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Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 465
CHACRA APM e cols.
Classificação das
dislipidemias
INTRODUÇÃO
Há cerca de 40 anos, a comunidade científica reco-
nheceu a necessidade de se introduzir uma classificação
das dislipidemias, no intuito de ordenar os defeitos meta-
bólicos então conhecidos. Essa classificação permitiu que
se criasse uma linguagem científica universal, facilitando
o diagnóstico, o tratamento, bem como a evolução e o
prognóstico das dislipidemias. Nesse sentido, com base
nos métodos laboratoriais validados na época, a Organi-
zação Mundial da Saúde referendou a classificação feno-
típica de Fredrickson e colaboradores(1), em 1970, que
ainda hoje constitui um método prático de se identificar
eventual defeito lipídico metabólico.
Além da classificação fenotípica, as dislipidemias são
classificadas de acordo com as determinações bioquími-
cas e sua etiologia. A Tabela 1 apresenta os valores nor-
mais do perfil lipídico em indivíduos com mais de 20 anos
de idade.
CLASSIFICAÇÃO BIOQUÍMICA
A classificação bioquímica(2) considera a determina-
ção do colesterol total, dos triglicérides e do colesterol de
lipoproteína de alta densidade (HDL-colesterol) por meio
de métodos diretos de determinação. Não discrimina os
padrões das diferentes lipoproteínas. Compreende qua-
tro tipos principais bem definidos:
CLASSIFICAÇÃO DAS DISLIPIDEMIAS
ANA PAULA MARTE CHACRA, JAYME DIAMENT, NEUSA A. FORTI
Unidade Clínica de Dislipidemias – Instituto do Coração (InCor) – HC-FMUSP
Endereço para correspondência: Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 44 – Bloco II –
2º andar – sala 4 – Cerqueira César – CEP 05403-900 – São Paulo – SP
Os autores ressaltam a importância de uma classificação das dislipidemias acei-
ta pela comunidade científica, o que facilita o estabelecimento do diagnóstico e a
melhor terapêutica, bem como o prognóstico das mesmas. Além da propedêutica
dos distúrbios lipoprotéicos, são abordados aspectos genéticos das principais disli-
pidemias.
Palavras-chave: lipoproteínas séricas, dislipidemias, classificação, etiologia.
(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2005;6:465-72)
RSCESP (72594)-1569
a) Hipercolesterolemia isolada: elevação isolada do co-
lesterol total, que corresponde ao aumento do colesterol
de lipoproteína de baixa densidade (LDL-colesterol).
b) Hipertrigliceridemia isolada: elevação isolada dos tri-
glicérides, que reflete o aumento das partículas de lipo-
proteína de densidade muito baixa (VLDL) ou dos quilo-
mícrons ou de ambos.
c) Hiperlipidemia mista: valores aumentados de coleste-
rol total e triglicérides, em proporções variáveis.
d) HDL-colesterol baixo: isolado ou em associação com
aumento de LDL-colesterol ou de triglicérides.
CLASSIFICAÇÃO FENOTÍPICA
A classificação proposta por Fredrickson e colabora-
dores(1) (Tab. 2) foi baseada nos métodos de eletroforese
e ultracentrifugação, além da aparência do plasma obtido
de amostra no jejum, após 24 horas de repouso a 4oC
(geladeira comum). Essa classificação considera as ca-
tegorias das lipoproteínas(1, 3, 4) e admite os seguintes fe-
nótipos:
a) Tipo I: colesterol total normal ou pouco elevado e hi-
pertrigliceridemia às custas do excesso de quilomícrons.
A aparência do plasma de jejum, após 24 horas, apre-
senta camada cremosa acima de uma coluna líquida de
plasma transparente. Pela eletroforese, observa-se den-
sa faixa de quilomícrons, e as demais faixas podem não
ser visíveis.
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Classificação das
dislipidemias
b) Tipo IIa: aumento de colesterol total às custas da ele-
vação das betalipoproteínas. O plasma de jejum, após 24
horas, mostra-se límpido. O colesterol está elevado e os
triglicérides estão dentro dos valores normais. Na eletro-
forese há uma faixa de betalipoproteínas intensamente
coradas e na ultracentrifugação observa-se aumento dos
níveis plasmáticos de LDL-colesterol, com VLDL-coleste-
rol normal e HDL-colesterol variável.
c) Tipo IIb: elevação plasmática concomitante do coleste-
rol total e dos triglicérides às custas de aumento de pré-
beta e betalipoproteínas. O plasma de jejum é geralmen-
te turvo. A eletroforese mostra faixas de beta e pré-beta-
lipoproteínas, intensamente coradas e separadas, e a ul-
tracentrifugação exibe aumento da LDL e da VLDL.
d) Tipo III: relativamente incomum, caracteriza-se por uma
fração de VLDL com mobilidade eletroforética anormal;
esse fenótipo é conhecido como doença da beta larga. O
plasma de jejum, após 24 horas, é turvo, com leve cama-
da cremosa na parte superior, que corresponde aos qui-
lomícrons. A banda beta da eletroforese está alargada,
correspondendo à elevação das lipoproteínas de densi-
dade intermediária (IDL). As concentrações de colesterol
total e triglicérides estão elevadas e a relação colesterol
total/triglicérides é de aproximadamente 1.
e) Tipo IV: aumento dos triglicérides em decorrência do
acúmulo das pré-betalipoproteínas, correspondente à ele-
vação das VLDL. O colesterol total é normal ou pouco
aumentado, às custas do colesterol contido nas VLDL. O
plasma tem aspecto turvo.
f) Tipo V: colesterol total pouco aumentado e aumento
Tabela 1. Valores de referência para o diagnóstico das dislipidemias em adultos >
20 anos.
Lípides Valores Nível
Colesterol total < 200 Ótimo
200-239 Limítrofe
≥ 240 Alto
LDL-colesterol < 100 Ótimo
100-129 Desejável
130-159 Limítrofe
160-189 Alto
≥ 190 Muito alto
HDL-colesterol < 40 Baixo
> 60 Alto
Triglicérides < 150 Ótimo
150-200 Limítrofe
201-499 Alto
≥ 500 Muito alto
LDL-colesterol = colesterol de lipoproteína de baixa densidade; HDL-colesterol =
colesterol de lipoproteína de alta densidade.
importante dos triglicérides por elevação concomitante de
quilomícrons e pré-betalipoproteínas. O plasma de jejum
apresenta uma camada cremosa, superior, que corres-
ponde aos quilomícrons, e outra turva, inferior, que cor-
responde aos triglicérides endógenos.
A classificação fenotípica não define a etiologia das
dislipidemias, não diferencia as primárias das secundári-
as, mas tem sido útil na caracterização dessas anormali-
dades.
A eletroforese de lipoproteínas é usada eventualmen-
te a fim de diferenciar quando a elevação de triglicérides
é procedente de fontes alimentares (triglicérides contidos
nos quilomícrons) ou de partículas ricas em triglicérides
de origem endógena (VLDL produzida pelo fígado, como,
por exemplo, em indivíduos com alta ingestão de carboi-
dratos)(5, 6).
Entretanto, estabelecer o fenótipo das lipoproteínas
plasmáticas não substitui o diagnóstico da etiologia da
dislipidemia.
Por serem métodos mais caros, tanto a eletroforese
como a ultra-centrifugação não são feitas de rotina; a ele-
troforese, como mencionado, tem utilidade na presença
de hipertrigliceridemias graves e é também indicada na
suspeita diagnóstica da dislipidemia tipo III(6).
CLASSIFICAÇÃO
ETIOLÓGICA
Diante de concentrações anormais de lípides no plas-
ma, é necessária a identificação das causas da dislipide-
mia. De acordo com sua etiologia, as dislipidemias são
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Classificação das
dislipidemias
classificadas como primári-
as ou secundárias.
Dislipidemias primárias
As dislipidemias primá-
rias caracterizam-se por au-
mento ou diminuição dos lí-
pides plasmáticos, resultan-
tes de alterações genéticas
que interferem com os me-
canismos de síntese ou re-
Tabela 2. Classificação fenotípica das hiperlipidemias (Fredrickson).
Lipoproteínas Lípides Aparência
(principal alteração) (valores mais comuns) do plasma
Fenótipo QM VLDL IDL LDL CT (mg/dl) TG (mg/dl) ou soro
Tipo I ↑↑↑ 160-400 1.500-5.000 Sobrenadante
cremoso
Tipo IIa ↑ a ↑↑↑ > 240 < 200Transparente
Tipo IIb ↑ a ↑↑ ↑ a ↑↑↑ 240-500 200-500 Turvo
Tipo III ↑↑ a ↑↑↑ 300-600 300-600 Turvo
Tipo IV ↑ a ↑↑↑ < 240 300-1.000 Turvo
Tipo V ↑ a ↑↑↑ ↑ a ↑↑↑ 160-400 1.500-5.000 Camada superior
cremosa
Camada inferior
turva
QM = quilomícron; VLDL = lipoproteína de densidade muito baixa; IDL = lipoproteína de densidade intermediária;
CT = colesterol total; TG = triglicérides.
moção das lipoproteínas circulantes. Algumas dessas
dislipidemias manifestam-se em função da influência
ambiental, incluindo dieta inadequada e/ou sedentaris-
mo. As dislipidemias primárias englobam as hiperlipide-
mias e as hipolipidemias. Serão abordadas, a seguir, as
principais hiperlipidemias genéticas.
Hipercolesterolemia familiar
A hipercolesterolemia familiar é uma doença genéti-
ca, com transmissão autossômica dominante, o que con-
fere dois genótipos: os homozigóticos, que praticamente
não expressam receptores para remoção do LDL-coles-
terol, com níveis muito elevados de colesterol plasmático,
e os heterozigóticos, com expressão parcial dos recepto-
res e níveis de colesterol não tão elevados como na for-
ma heterozigótica. A heterozigótica é mais freqüente e
acomete cerca de 1:500 pessoas da população; a forma
homozigótica, muito rara, tem prevalência de
1:1.000.000(7). A concentração plasmática de LDL-coles-
terol, nos heterozigóticos, oscila entre 250 mg/dl e 450
mg/dl. Nos homozigóticos, esses valores são mais pro-
nunciados, podendo-se observar níveis entre 550 mg/dl
e 950 mg/dl. Xantomas tuberosos na face dorsal das mãos,
nos joelhos, nos cotovelos e no tendão de Aquiles, além
de xantelasma e arco córneo lipídico, são sinais do exa-
me físico considerados patognomônicos dessa doença.
O fenótipo da hipercolesterolemia familiar é IIa. A impor-
tância do diagnóstico precoce e da instituição do trata-
mento adequado decorre do conhecimento da história
natural da doença. Em sua forma heterozigótica, calcula-
se que homens com 50 anos de idade ou mais apresen-
tem risco elevado de doença coronariana (de 50%), en-
quanto em mulheres o risco estimado é de 30% antes
dos 60 anos de idade. Na forma homozigótica, mais gra-
ve, observa-se doença arterial coronariana e até óbito já
na primeira infância(7).
Defeito familiar da apo B
O defeito familiar da apo B é uma alteração genética
que se caracteriza por uma única mutação da apo B-100,
defeito que impede que essa apolipoproteína seja reco-
nhecida pelo receptor; assim, não se estabelece a liga-
ção entre a apo B100 e o receptor da LDL, o que resulta
em elevação dos níveis de colesterol total e de LDL-co-
lesterol. A freqüência dessa doença é de 1:500 e 1:750
em indivíduos brancos com hipercolesterolemia. Em po-
pulações não selecionadas e de etnia diversa, a preva-
lência é de 0,08%. O quadro clínico dos pacientes homo-
zigóticos e heterozigóticos com defeito familiar da apo B
é muito semelhante ao de hipercolesterolemia familiar,
com níveis elevados de LDL-colesterol, xantomas e do-
ença coronariana precoce. Apesar da semelhança, os
níveis de colesterol são menos elevados e as manifesta-
ções clínicas são menos intensas no defeito familiar da
apo B, quando comparados à hipercolesterolemia famili-
ar. Esse fenótipo menos grave deve-se ao fato de que a
ligação da apo B com o receptor da LDL é defeituosa,
mas não ausente. Clinicamente, o defeito familiar da apo B
é indistinguível da hipercolesterolemia familiar e o tratamen-
to é semelhante ao da hipercolesterolemia familiar(8).
Hiperlipidemia familiar combinada
A hiperlipidemia familiar combinada é uma das hiper-
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Classificação das
dislipidemias
lipidemias mais comuns,
com prevalência aproxima-
da de 2%, além de ser cau-
sa freqüente de doença co-
ronariana precoce (20%
dos pacientes jovens com
infarto do miocárdio apre-
sentam hiperlipidemia fami-
liar combinada). Foi reco-
nhecida em 1973 por Gol-
dstein e colaboradores(9) em
estudo de famílias com do-
ença coronariana precoce. A hiperlipidemia familiar com-
binada caracteriza-se por níveis elevados de triglicérides
ou colesterol ou ambos, com padrão aparente de heran-
ça autossômica dominante. Como peculiaridade, obser-
va-se fenótipo variável no grupamento familiar, ora tipo
IIa ora IIb ou IV(10).
Hipertrigliceridemia familiar
Sua herança é autossômica dominante, com penetra-
ção variável. É decorrente do acúmulo, no plasma, de
lipoproteínas ricas em triglicérides (VLDL e IDL), que re-
sulta tanto do aumento da produção hepática como da
diminuição da depuração plasmática. O mecanismo res-
ponsável pela doença ainda não é conhecido. O aumento
da produção hepática dos triglicérides estaria relaciona-
do à resistência à insulina, e é semelhante ao observado
após o consumo aumentado de hidratos de carbono e de
álcool. O fenótipo correspondente é o tipo IV(10).
Disbetalipoproteinemia
A hiperlipoproteinemia tipo III, também conhecida
como disbetalipoproteinemia, é caracterizada por aumento
das concentrações plasmáticas de colesterol total e trigli-
cérides, causado pelo acúmulo, no plasma, dos rema-
nescentes das lipoproteínas ricas em triglicérides. O acú-
mulo de remanescentes, na circulação, decorre da dimi-
nuição da afinidade entre a apo E, presente nas lipopro-
teínas remanescentes, e o receptor hepático B/E. Esses
pacientes apresentam o genótipo E2/E2 e a transmissão
desse alelo é autossômica recessiva(11, 12). O genótipo E2/
E2 ocorre com freqüência relativamente alta na popula-
ção (cerca de 1:100). No entanto, o fenótipo da hiperlipo-
proteinemia tipo III é relativamente raro, desenvolvendo-
se apenas entre 1:10 e 1:100 dos portadores do genótipo
homozigoto. A dislipidemia, para se manifestar, necessita
da presença de um fator secundário, como, por exemplo,
alguma alteração metabólica que aumente a produção
das VLDL, tal como obesidade, diabetes melito, hipoti-
reoidismo e consumo elevado de álcool(13). O quadro clí-
nico característico é a presença de xantomas palmares e
plantares, bem como o desenvolvimento precoce de do-
ença coronariana.
Síndrome da hiperquilomicronemia
É conseqüente a mutações nos genes que codificam
a lipase lipoprotéica, enzima que tem a função de hidroli-
sar os triglicérides das lipoproteínas ricas em triglicéri-
des, principalmente os quilomícrons. Essas mutações são
transmitidas de forma recessiva. A freqüência dos homo-
zigóticos ou heterozigóticos compostos para essas mu-
tações é de 1:1.000.000(14).
A deficiência parcial da lipase lipoprotéica (heterozi-
gotos) provoca hipertrigliceridemia, que se acentua na
presença de fatores ambientais como obesidade ou se-
dentarismo. Sua prevalência é de 1:500 indivíduos, na
população em geral, ou de 1:40, como observado em al-
gumas áreas do Canadá. São descritas mais de 60 muta-
ções que cursam com a deficiência da lipase lipoprotéica.
De forma mais rara, como causas potenciais da síndro-
me da hiperquilomicronemia, descrevem-se a deficiência
da apo C-II ou a existência de um inibidor circulante da
lipase lipoprotéica. Vale lembrar que a apo CII é uma co-
enzima que estimula a atividade da lipase lipoprotéica. A
deficiência da lipase lipoprotéica é reconhecida na infân-
cia ou adolescência na sua forma homozigótica, na qual
se observa grave hipertrigliceridemia, com níveis plas-
máticos acima de 1.000 mg/dl, no jejum, alcançando even-
tualmente valores acima de 10.000 mg/dl, principalmente
após refeições gordurosas, pelo excesso de quilomícrons
na circulação. O colesterol plasmático pode estar normal
ou pouco elevado e o HDL-colesterol, reduzido. Existe
acúmulo de quilomícrons tanto no jejum como no período
pós-prandial. A síndrome da hiperquilomicronemia cor-
responde, na classificação fenotípica, aos tipos I e V.
Acompanhando a acentuada hipertrigliceridemia, pode-
se observar dor abdominal recorrente,acompanhada
ou não de pancreatite aguda, xantomas eruptivos, li-
pemia retiniana, além de hepato e esplenomegalia. Os
xantomas eruptivos são lesões papulosas pequenas e
amareladas, que se localizam geralmente no dorso e
na face extensora de braços e pernas, os quais resul-
tam da fagocitose dos quilomícrons pelos macrófagos
localizados na pele. A regressão dos xantomas erupti-
vos ocorre após a diminuição das concentrações plas-
máticas de triglicérides.(14)
Dislipidemias secundárias
As dislipidemias secundárias resultam, por sua vez,
em alterações das concentrações plasmáticas das li-
poproteínas, secundárias a uma causa específica, seja
às custas de efeito colateral de medicamentos seja às
custas de outras doenças ou de hábitos de vida inade-
quados. A detecção de uma causa secundária de disli-
pidemia é de grande importância diagnóstica, pelas
suas implicações terapêuticas. As etiologias das disli-
pidemias secundárias podem ser agrupadas em disli-
pidemias secundárias a doenças, dislipidemias secun-
dárias a medicamentos, e dislipidemias secundárias a
hábitos de vida inadequados.
Dislipidemias secundárias a doenças
As dislipidemias secundárias a doenças estão apre-
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Classificação das
dislipidemias
sentadas na Tabela 3.
a) Diabetes melito do tipo
II: as anormalidades lipídi-
cas em portadores de dia-
betes melito do tipo II re-
sultam da obesidade ab-
dominal e da resistência à
insulina. São caracteriza-
das por hipertrigliceride-
mia, baixos níveis de HDL-
colesterol e presença de
LDL pequenas e densas.
Os fenótipos são variáveis, dependendo da alteração
lipídica predominante (IIb, IV e V). Dois defeitos acar-
retam aumento de VLDL: 1) superprodução; e 2) lipóli-
se diminuída das partículas de VLDL. O primeiro me-
canismo é secundário à elevação dos ácidos graxos
livres e da glicemia, o que estimula a síntese de VLDL.
O segundo resulta da deficiência relativa de insulina,
uma vez que a insulina estimula a ação da lipase lipo-
protéica(15).
b) Hipotireoidismo: a dislipidemia do hipotireoidismo é
caracterizada pelo aumento das concentrações plas-
máticas do LDL-colesterol, conseqüente ao decrésci-
mo do número de receptores hepáticos para a remo-
ção dessas partículas. Nos indivíduos com hipotireoi-
dismo e obesos, observa-se hipertrigliceridemia em
decorrência da hiperprodução de VLDL, pelos seguin-
tes mecanismos: 1) aumento da produção hepática das
partículas de VLDL; 2) lipólise diminuída dos triglicéri-
des séricos; e c) alguns indivíduos com o genótipo E-
2/E-2 têm remoção lenta dos remanescentes de VLDL,
podendo expressar o fenótipo tipo III(16). As alterações
nos lípides plasmáticos ocorrem tanto no hipotireoidis-
mo manifesto clinicamente como na forma subclínica.
Em estudo com 1.210 pacientes com colesterol total aci-
ma de 200 mg/dl, a prevalência de hipotireoidismo mani-
festo clinicamente foi de 1,3% e de hipotireoidismo sub-
clínico, de 11,2%. Assim, a avaliação funcional da tireói-
de deve ser feita quando detectada a dislipidemia(17).
c) Síndrome nefrótica: tanto a hipercolesterolemia como
a hipertrigliceridemia são observadas na síndrome
nefrótica. Em estudo com 100 pacientes com síndro-
me nefrótica e hipercolesterolemia, foram observados
níveis plasmáticos de colesterol total > 200 mg/dl em
87%, dos quais o colesterol total era > 300 mg/dl em
53% e o colesterol total, > 400 mg/dl em 25%. Estudos
“in vitro” demonstraram que a pressão oncótica baixa
do plasma, própria da síndrome nefrótica, estimula di-
retamente a transcrição do gene da apo B, aumentan-
do a síntese das lipoproteínas que contêm apo B. A
redução do catabolismo tem papel importante na fisio-
patologia da dislipidemia observada na síndrome ne-
frótica. Muitos pacientes apresentam hiperlipidemia
mista, embora ocorra predomínio de hipertrigliceride-
mia. A regressão da síndrome nefrótica, espontânea
ou após tratamento medicamentoso, reverte a dislipi-
demia(18).
d) Insuficiência renal crônica: a hipertrigliceridemia, em
pacientes com insuficiência renal crônica, ocorre em
30% a 50% dos casos(19). As anormalidades no meta-
bolismo lipídico ocorrem também nos portadores de
insuficiência renal crônica em diálise e após transplan-
te renal. O achado mais comum na insuficiência renal
crônica, dialítica ou não-dialítica, é a hipertrigliceride-
mia, com o colesterol total próximo aos valores nor-
mais, talvez pelo estado de desnutrição em alguns pa-
cientes. A elevação dos níveis plasmáticos de triglicé-
Tabela 3. Dislipidemias secundárias a doenças.
Lipoproteínas (principal alteração)
Causa CT TG HDL-colesterol
1. Diabetes —— ↑ ↓
2. Hipotireoidismo ↑↑ ↑ ↑ ou ↓
3. Doenças renais
- Síndrome nefrótica ↑ ↑ —
- Insuficiência renal crônica ↑ ↑ —
4. Hepatopatias colestáticas
crônicas ↑ a ↑↑↑↑↑ Normal ↑↑ - > ↓
ou leve ↑
5. Obesidade ↑ ↑↑ ↓
6. Anorexia nervosa ↑ —— ——
7. Bulimia ↑ ↑ -—-
CT = colesterol total; TG = triglicérides; HDL-colesterol = colesterol de lipoproteína de alta densidade.
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Classificação das
dislipidemias
rides é conseqüente à re-
dução da atividade da li-
pase lipoprotéica e da li-
pase hepática, que podem
contribuir para o decrésci-
mo da remoção das lipo-
proteínas ricas em triglicé-
rides(20).
e) Hepatopatias colestáti-
cas crônicas: cirrose biliar,
colangite esclerosante e
outras hepatopatias que
cursam com colestase podem ser acompanhadas de
hipercolesterolemia significativa. Entretanto, em um re-
lato de 284 pacientes, a faixa de valores do colesterol
total foi bem ampla, variando entre 120 mg/dl e 1.775
mg/dl. Não houve correlação entre o colesterol total e
os níveis de bilirrubina. O perfil lipídico demonstrou não
só elevação do LDL-colesterol mas também elevação
significativa do HDL-colesterol nos estágios iniciais da
doença; os níveis de triglicérides mantiveram-se nor-
mais ou pouco elevados(21).
f) Obesidade: as alterações lipídicas incluem elevação
dos triglicérides plasmáticos, redução do HDL-coleste-
rol e, principalmente na obesidade abdominal, presen-
ça de LDL-colesterol pequena e densa(22).
g) Síndrome de Cushing: o hipercortisolismo está as-
sociado a níveis elevados de LDL-colesterol e triglicé-
rides(23).
Dislipidemias secundárias a medicamentos
Alguns anti-hipertensivos podem causar efeitos ad-
versos nos níveis séricos lipídicos. Outras drogas, como
os corticosteróides, aumentam tanto os níveis de co-
lesterol como os de triglicérides. A isotretinoína utiliza-
da para a acne grave com freqüência causa dislipide-
mia mista, geralmente associada à redução do HDL-
colesterol. Os medicamentos que afetam desfavoravel-
mente os lípides séricos têm seu efeito mais acentua-
do nos pacientes com distúrbios lipídicos prévios. Os
inibidores de protease também se associam a dislipi-
demias (aumento dos triglicérides e diminuição do HDL-
colesterol). A Tabela 4 ilustra os principais grupos de
medicamentos que causam dislipidemias, bem como o
tipo de alteração lipídica encontrada(24).
Dislipidemias secundárias a hábitos de vida
inadequados
a) Tabagismo: o fumo causa reduções em graus variá-
veis do HDL-colesterol e pode induzir resistência à in-
sulina. No estudo “Bezafibrate Infarction Prevention
Study Group”, o HDL-colesterol médio foi de 39,6 mg/
dl em não-fumantes e de 35 mg/dl em fumantes(25).
b) Etilismo: a ingestão alcoólica excessiva é freqüente-
mente acompanhada do aumento dos triglicérides e
do HDL-colesterol(23).
Tabela 4. Dislipidemias secundárias a medicamentos.
Lipoproteínas (principal alteração)
Medicamento CT TG HDL-colesterol
Diuréticos —— ↑ ↓
Betabloqueadores —— ↑ ↓
Anticoncepcionais ↑ ↑ —
Corticosteróides ↑ ↑ —
Anabolizantes ↑ —— ↓
Estrógenos** → ↑ → ↓
Progestágenos ** → ↑ → ↓
Isotretinoína ↑ ↑ ↑
Ciclosporinas ↑ ↑↑ ↑
Inibidores de protease ↑ ↑↑↑ ↓
** Efeitos dependem do tipo de estrógeno e progestágeno e da via de administração.
CT = colesterol total; TG = triglicérides; HDL-colesterol = colesterol de lipoproteína de alta densidade.
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Classificação das
dislipidemias
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CLASSIFICATION OF DYSLIPIDAEMIA
ANA PAULA MARTE CHACRA, JAYME DIAMENT, NEUSA A. FORTI
The authors emphasize the importance of an internationally accepted language
for classification of different types of dyslipidemia. They also discuss about diagno-
sis, best therapy as well as prognosis of dyslipidemia.
Key words: lipoproteins, dyslipidaemia, classification, etiology.
(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2005;6:465-72)
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Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 473
ARAÚJO RG e cols.
Dislipidemia, inflamação
e aterosclerose
INTRODUÇÃO
A aterosclerose, doença progressiva caracterizada
pelo acúmulo de lípides e componente fibroso em gran-
des artérias, é a causa primária de doença arterial co-
ronariana e acidente vascular cerebral, sendo respon-
sável por aproximadamente 50% das mortes em paí-
ses ocidentais(1). Por esse motivo, há grande interesse
na elucidação da etiopatogenia da aterosclerose.
Atualmente, a aterosclerose é compreendida como
uma doença inflamatória e não meramente como um
acúmulo passivo de lípides na parede arterial. O pro-
cesso inflamatório crônico envolvendo o endotélio ar-
terial e que culmina com as complicações da ateros-
clerose pode ser causado por uma resposta inflamató-
ria ou por fatores como o estresse oxidativo desenca-
deados por partículas de lipoproteína de baixa densi-
DISLIPIDEMIA, INFLAMAÇÃO E ATEROSCLEROSE
RENATA GOMES DE ARAÚJO, ANTONIO CASELLA FILHO,
TATIANA DE FÁTIMA GONÇALVES GALVÃO, ANTONIO CARLOS PALANDRI CHAGAS
Unidade Clínica de Aterosclerose – Instituto do Coração (InCor) – HC-FMUSP
Endereço para correspondência: Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 44 –
Cerqueira César – CEP 05403-900 – São Paulo – SP
Atualmente, entende-se o processo aterosclerótico não apenas como decorrên-
cia do acúmulo de lípides nas paredes dos vasos, mas também como conseqüência
da disfunção endotelial e da ativação do sistema inflamatório. A descoberta de que
o endotélio sintetiza importantes vasodilatadores, tais como o fator relaxante deriva-
do do endotélio e a prostaciclina, despertou enorme interesse na função endotelial e
em seu papel sobre o controle vascular, tanto em situações fisiológicas como em
processos patológicos, como as síndromes coronarianas agudas. Atualmente, sabe-
se que o endotélio influencia não somente o tônus vascular, mas também o remode-
lamento vascular, por meio da produção de substâncias promotoras e inibidoras de
seu crescimento, e os processos de hemostasia e trombose, por meio de efeitos
antiplaquetários, anticoagulantes e fibrinolíticos. Além de sofrer influência e de estar
suscetível à ação de substâncias inflamatórias, sabe-se que a perda de continuida-
de da placa e a resultante trombose coronariana são a base fisiopatológica da mai-
oria dos casos de síndromes coronarianas agudas.
Palavras-chave: aterosclerose, dislipidemia, inflamação, doença arterial coronaria-
na.
(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo;2005;6:473-81)
RSCESP (72594)-1570
dade (LDL) oxidada, infecção crônica e formação de
radicais livres, entre outros.O envolvimento da infla-
mação na aterosclerose também torna o processo in-
flamatório um alvo potencial para o tratamento e a pre-
venção da doença arterial coronariana(2).
ATEROSCLEROSE E LESÃO ENDOTELIAL
A disfunção endotelial é implicada na fisiopatologia
das doenças cardiovasculares, incluindo: hipertensão,
doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca crô-
nica, doença arterial periférica, diabetes, e insuficiên-
cia renal crônica. A disfunção endotelial foi identificada
inicialmente como vasodilatação diminuída a estímu-
los específicos, tais como acetilcolina ou bradicinina.
Nos últimos anos, porém, comprovou-se que o termo
disfunção endotelial incluiria não somente a vasodila-
474 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
ARAÚJO RG e cols.
Dislipidemia, inflamação
e aterosclerose
tação reduzida, mas um
estado também pró-infla-
matório e pró-trombótico(2).
O endotélio, maior ór-
gão do corpo, é posiciona-
do estrategicamente entre
a parede dos vasos san-
guíneos. Detecta estímu-
los mecânicos, tais como
o “shear stress”, e estímu-
los hormonais, tais como
substâncias vasoativas. As
substâncias vasodilatadoras produzidas pelo endoté-
lio são o óxido nítrico (NO), a prostaciclina, os fatores
hiperpolarizantes derivados do endotélio e o peptídeo
natriurético tipo-C(3). A endotelina-1 (ET-1), a angioten-
sina II, o tromboxano A2 e as espécies reativas de oxi-
gênio são as substâncias que, agindo sobre o endoté-
lio, promovem a vasoconstrição. Os moduladores infla-
matórios incluem o NO, a molécula de adesão interce-
lular-1 (ICAM-1), a molécula de adesão vascular-1
(VCAM-1), a E-selectina e o NFκ-B(3). A modulação da
homeostase é realizada pela liberação e pela ação, no
endotélio, de fatores tais como ativador plasminogê-
nio, fator de inibição tecidual e fator de von Willebrand,
assim como pela liberação de NO, prostaciclina, trom-
boxano A2, inibidor do ativador do plasminogênio e fi-
brinogênio. O endotélio contribui também na mitogê-
nese, na angiogênese e no controle da permeabilida-
de vascular(3).
Assim, as células endoteliais desempenham diver-
sas funções fisiológicas na manutenção da integrida-
de da parede vascular, constituindo barreira permeá-
vel através da qual ocorre difusão e trocas ou trans-
porte ativo de diversas substâncias, além de atuar como
superfície não-trombogênica e não-aderente para pla-
quetas e leucócitos, e no controle da vasomotricidade.
Esse mecanismo está comprometido em pacientes ate-
roscleróticos, muito provavelmente pelos efeitos dele-
térios diretos dos níveis plasmáticos elevados de LDL-
colesterol sobre o endotélio vascular; assim, nos paci-
entes portadores de doença arterial coronariana, há
predomínio das respostas vasoconstritoras influenci-
ando a patogênese da isquemia(4). Até alguns anos
atrás, o desnudamento do endotélio era considerado o
responsável por ocasionar a adesão plaquetária, a de-
granulação e a liberação de mediadores fibrinogêni-
cos, tais como o fator de crescimento derivado de pla-
quetas (PDGF)(5). Atualmente, sabe-se que a forma-
ção do ateroma pode ocorrer sem descamação endo-
telial, mas sim na presença de disfunção do endoté-
lio(6, 7).
O processo aterosclerótico inicia-se com a agres-
são do endotélio por fatores diversos, como estresse
mecânico e por oxidação do LDL-colesterol. O endoté-
lio encontra-se lesado, mas sem alteração morfológi-
ca. Essa disfunção endotelial propicia o aumento da
permeabilidade ao LDL-colesterol, ocorrendo, assim,
maior oxidação e aumento da concentração de LDL-
colesterol oxidado e retido nos proteoglicanos (a oxi-
dação decorre do aumento de espécies reativas de
oxigênio). A oxidação estimula a adesão de moléculas
de adesão leucocitária na superfície endotelial, sendo
essas moléculas responsáveis pela atração de monó-
citos e linfócitos para a parede arterial(8).
Além da alteração de permeabilidade, que provoca
aprisionamento da LDL no espaço subendotelial, sabe-
se que, nas lesões ateroscleróticas iniciais, células en-
doteliais ou leucócitos que infiltram o endotélio podem
ativar mediadores inflamatórios, como, por exemplo, o
PDGF, o fator de crescimento de fibroblastos (FGF) e
os fatores de crescimento similares à insulina (IGF)(9).
Assim, a incessante discussão sobre a iniciação da
lesão aterosclerótica suscita o potencial papel das ci-
tocinas inflamatórias nesse processo. Essas proteínas
mediadoras também podem ter importante papel na re-
gulação da expressão de fatores de crescimento por
células endoteliais e leucócitos. Cita-se, como exem-
plo, uma dessas citocinas, a interleucina-1 (IL-1), que
pode estimular o aumento da produção de PDGF por
células musculares lisas vasculares humanas e a mai-
or expressão de FGF por células musculares lisas hu-
manas(10). Como as células endoteliais são suscetíveis
à regulação tanto positiva como negativa, alguns me-
diadores podem inibir funções pró-aterogênicas das
células musculares lisas. O fator de crescimento e trans-
formação beta (TGF-β), por exemplo, pode limitar a
proliferação da célula muscular lisa, enquanto promo-
ve aumento da produção de matriz extracelular. O in-
terferon gama (IFN-γ), uma citocina derivada de linfó-
citos T ativados, pode reduzir a proliferação de células
musculares lisas. Então, o acúmulo de células muscu-
lares lisas no local da placa aterosclerótica em forma-
ção depende do balanço entre estímulos promotores e
inibidores do crescimento(11).
O endotélio, como foi citado anteriormente, possui
ação controladora da mitogênese e da angiogênese.
Nos últimos anos, tem-se estudado a ação do endoté-
lio no estímulo à formação do “vasa vasorum”; diver-
sos estudos sugerem que a neovascularização contri-
bui para o crescimento de lesões ateroscleróticas, sen-
do um fator-chave na instabilização da placa, condu-
zindo à ruptura. Estudos relevantes focalizaram o pa-
pel do fator endotelial de crescimento vascular (VEGF)
na formação do “vasa vasorum”. Essa neovasculariza-
ção é derivada do “vasa vasorum” da adventícia e pode
também ser denominada microangiopatia intimal. A res-
posta angiogênica inicial pelo “vasa vasorum” da ad-
ventícia é estimulada pela hipoxia e pela isquemia que
ocorre no processo de remodelamento e espessamen-
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 475
ARAÚJO RG e cols.
Dislipidemia, inflamação
e aterosclerose
to das camadas íntima e
média, o que dificulta a di-
fusão de substâncias.
Essa hipoxia induz a for-
mação do “vasa vasorum”
ao estimular a Hif-1 e a
VEGF. O processo infla-
matório presente na placa
também induz a neovas-
cularização, pelo fato de
os macrófagos serem fon-
tes ricas de VEGF e outros
reguladores da angiogênese(12).
A importância desses microvasos na formação da
placa encontra sustentação no fato de esses microva-
sos expressarem as moléculas da adesão (ICAM-1,
VCAM-1, E-selectina, CD40), o que facilitaria a migra-
ção transendotelial de células inflamatórias(13). O CD40
é um receptor de superfície celular que pertence à fa-
mília dos receptores do fator de necrose tumoral (TNF)
e que, apesar de ter sido inicialmente identificada e
funcionalmente caracterizada em células linfocitárias
tipo B, é encontrada em outras células, entre as quais
se encontram as endoteliais, desenvolvendo importan-
te papel na regulação de respostas imunes e inflama-
tórias(14).
A associação entre a neovascularização e a ateros-
clerose foi confirmada em análise histopatológica em
amostras de placas ateroscleróticas de humanos e nas
artérias coronárias de primatas, demonstrando a cor-
relação entre a extensão da aterosclerose e a neovas-
cularização. Foi observado que, em primatas ateros-
cleróticos, o sangue que fluía pelo “vasa vasorum” era
mais hipercolesterolêmico quando comparado com o
sangue de outras regiões,e que a suspensão da dieta
hipercolesterolêmica foi associada à regressão da pla-
ca e à diminuição do “vasa vasorum”, assim como à
diminuição do volume de sangue que corria por essa
neovascularização.(15)
OXIDAÇÃO DA LDL
A disfunção endotelial, como abordado anteriormen-
te, foi comprovada como o evento inicial em modelos
de hipercolesterolemia, em estudos experimentais. A
lesão ao endotélio resulta em aumento de permeabili-
dade endotelial a lipoproteínas e outros constituintes
plasmáticos.
Essa disfunção endotelial causaria inicialmente au-
mento de permeabilidade ao LDL-colesterol no espa-
ço subendotelial e surgimento de moléculas de ade-
são leucocitária na superfície endotelial. Essas molé-
culas são responsáveis pela atração de monócitos e
linfócitos para a parede arterial. O recrutamento de leu-
cócitos mononucleares para a íntima é um evento pre-
coce demonstrado no início da formação do ateroma.
Essas moléculas de adesão são divididas em diversos
grupos, mas a molécula de adesão da célula vascular-
1 (VCAM-1) é de particular interesse nos estágios ini-
ciais da aterosclerose(16).
As alterações que se seguem no LDL-colesterol apri-
sionado foram propostas em vários estudos no início
da década de 1980, e baseiam a “hipótese oxidativa”
da aterogênese, segundo a qual a LDL oxidada é im-
portante, e possivelmente obrigatória, na patogênese
da lesão aterosclerótica(17). O transporte do LDL-coles-
terol da corrente sanguínea para o espaço subendote-
lial é um processo passivo e ocorre de maneira direta-
mente proporcional a sua concentração no sangue(18).
O processo de oxidação da lipoproteína inicia-se por
meio de produtos oxidativos das células da parede ar-
terial, como endotélio, células musculares lisas e ma-
crófagos. Nessa primeira fase da oxidação, apenas a
fração lipídica da lipoproteína é alterada, mantendo-se
íntegra a apolipoproteína B, fração protéica da molé-
cula(19, 20). Após esse processo inicial de oxidação, a
partícula de LDL torna-se levemente oxidada. Berliner
e colaboradores(21) demonstraram que a LDL levemen-
te oxidada induz maior adesão de monócitos, mas não
de neutrófilos, às células endoteliais. Isso ocorre pelo
aumento da expressão das moléculas de adesão e de
proteínas quimiotáticas, como a proteína quimiotática
de monócitos-1 (MCP-1). Há ainda estímulo para se-
creção de fatores estimuladores, como o fator estimu-
lador de colônia monocitária (MCS-F), que estimulam
a migração e a diferenciação de monócitos em macró-
fagos. A oxidação aumentada promove maior atividade
dos macrófagos. Recentemente, considerável esclare-
cimento a respeito da base molecular do acúmulo lipí-
dico pelos macrófagos vem sendo obtido. Várias molé-
culas da superfície celular, que se ligam seletivamente
a formas modificadas de lipoproteínas (seja por pero-
xidação seja por lipólise ou proteólise), foram identifi-
cadas. Elas incluem os receptores “scavenger” de ma-
crófagos(22), o CD-36(23) e o CD68(24).
Nessa segunda fase da oxidação, a fração protéica
da lipoproteína também torna-se alterada. A LDL é dita
então oxidada. Essa molécula passa a ser reconheci-
da por receptores “scavenger” e CD-36(22-24) na superfí-
cie dos macrófagos, que englobam as moléculas de
lipoproteína e se tornam ricos em conteúdo lipídico.
Essas células, chamadas células espumosas, são ca-
racterísticas da estria gordurosa, que é a lesão mais
precoce reconhecida no início da aterosclerose.
Evidências recentes indicam que a lesão endotelial
decorre da atividade aumentada da LOx-1, que é o prin-
cipal receptor da LDL oxidada, por promover a forma-
ção de radicais superóxido, diminuir a concentração de
óxido nítrico e ativar o fator de transcrição nuclear NFκ-
B(25).
476 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
ARAÚJO RG e cols.
Dislipidemia, inflamação
e aterosclerose
ATEROSCLEROSE E IN-
FLAMAÇÃO
O conceito clássico de
aterosclerose como so-
mente parte de uma de-
sordem do metabolismo e
da deposição lipídica ob-
teve, no passado, grande
aceitação. Entretanto, a
história natural da aterogê-
nese estende-se além da dislipidemia. Além disso, a
ligação da desordem lipídica ao envolvimento vascular
durante a aterogênese e as subsequentes manifesta-
ções clínicas por si só já indicam fisiopatologia bem
mais complexa que mera deposição lipídica(26).
Recentemente, emergiu o conceito de aterosclero-
se como uma doença inflamatória, multifatorial, que en-
volve processos inflamatórios do início até um evento
final, como, por exemplo, a ruptura de placa ateroscle-
rótica, e de que o endotélio influencia não somente o
tônus vascular pela produção de substâncias promoto-
ras e inibidoras de seu crescimento mas também o ba-
lanço entre fatores pró-trombóticos e trombogênicos
na interface lúmen-parede do vaso, principalmente com
a importante função de regular o processo inflamatório
na parede do vaso(26).
O processo inflamatório está presente desde o iní-
cio da formação da placa aterosclerótica, com o pro-
cesso de oxidação do LDL-colesterol ativando macró-
fagos e adesão leucocitária. As lesões ateroscleróti-
cas caracterizadas como placas surgem, na maioria
dos casos, a partir da segunda década de vida, após
vários anos de evolução da doença. São formadas por
um núcleo acelular de lípides e substâncias necróti-
cas, circundado pelas chamadas células espumosas
(células que englobam grandes quantidades de lipíde-
os, correspondendo a macrófagos), e, mais externa-
mente, por uma capa fibrosa composta de fibras mus-
culares lisas e tecido conjuntivo fibroso. Além do infil-
trado inflamatório linfo-histiocitário, pode haver ainda
vasos neoformados e deposição de cálcio no centro
lipídico-necrótico, em quantidade variável de placa para
placa e de indivíduo para indivíduo. Nos últimos anos
foi demonstrado que na fase inicial do processo atero-
gênico ocorre a expressão de várias moléculas de ade-
são na superfície de células endoteliais, que essas mo-
léculas modulam a interação do endotélio vascular com
os leucócitos, e que esse recrutamento de leucócitos
mononucleares para a camada íntima dos vasos é um
evento celular precoce que ocorre no ateroma em for-
mação(27).
Assim, após a ativação leucocitária, moléculas en-
doteliais, tais como as moléculas de adesão intercelu-
lar (ICAM-1 e ICAM-2) e a molécula de adesão da cé-
lula vascular (VCAM-1), começam a participar do pro-
cesso de ativação inflamatória, podendo inclusive ser
utilizadas como marcadoras do processo inflamatório.
Essas moléculas permitem adesão estável dos leucó-
citos e sua subseqüente passagem pela camada de
células endoteliais(27). Em caso de estresse oxidativo, a
modificação de lipoproteínas na parede vascular pode
gerar citocinas que induzem a expressão de moléculas
de adesão, incluindo a VCAM-1. Os leucócitos circu-
lam no sangue como células de forma livre e não ade-
rentes, as quais, após receberem estímulos apropria-
dos, apresentam um fenômeno de rolamento na pare-
de vascular, aderindo-se firmemente à superfície en-
dotelial. As moléculas de adesão celular fazem parte
do recrutamento das células inflamatórias responsá-
veis pelo desenvolvimento do ateroma da parede vas-
cular(28).
Os leucócitos mononucleares, após entrarem no ate-
roma nascente por meio de adesão às células endote-
liais e penetração na camada íntima por diapedese
entre as junções intercelulares, iniciam a captação de
lípides modificados, principalmente o LDL-oxidado pe-
las espécies reativas de oxigênio (EROS) produzido
pelo estresse oxidativo, e se transformam em células
espumosas(26, 29). Entretanto, esse acúmulo de macró-
fagos dentro da camada íntima significa um primeiro
estágio, que predispõe à progressão do ateroma e à
evolução para uma placa mais fibrosa e eventualmen-
te mais complicada, que pode ocasionar conseqüênci-
as clínicas. As estriasgordurosas observadas nos es-
tágios iniciais da doença, e que traduzem o acúmulo
de células espumosas, pode ser reversível e não cau-
sar conseqüências clínicas(30). A oxidação de lipoprote-
ínas, como o LDL-colesterol, constitui, portanto, fator
de risco importante para inflamação no processo ate-
rosclerótico. Esse fato pode ser comprovado em vários
estudos clínicos, nos quais foram encontrados níveis
significantemente elevados dessas moléculas em ca-
sos de infarto agudo do miocárdio(31, 32).
Entre as alterações causadas pela presença de LDL-
oxidada está também a produção de interleucina-1 (IL-
1), que estimula a migração e a proliferação das célu-
las musculares lisas da camada média arterial. Estas,
ao migrarem para a íntima, passam a produzir não só
citocinas e fatores de crescimento como também a
matriz extracelular, que formará parte da capa fibrosa
da placa aterosclerótica madura(33).
A incessante discussão sobre a iniciação da lesão
aterosclerótica suscita o potencial papel das citocinas
inflamatórias nesse processo(29). Essas proteínas me-
diadoras também podem ter importante papel na regu-
lação da expressão de fatores de crescimento por cé-
lulas endoteliais e leucócitos.
Além do adelgaçamento e fraqueza da capa fibrosa
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 477
ARAÚJO RG e cols.
Dislipidemia, inflamação
e aterosclerose
da placa e do acúmulo de
macrófagos e células T,
uma diminuição relativa de
células musculares lisas
pode caracterizar a ruptu-
ra da placa. A morte de
células musculares lisas,
provavelmente por apopto-
se, pode contribuir para a
escassez de células mus-
culares lisas nessas regi-
ões da placa e promover
seu enfraquecimento, pois foi evidenciado que na pla-
ca ateromatosa existem células musculares lisas com
DNA fragmentado, o que é característico da morte celular
programada(34, 35). Estudos “in vitro” têm estabelecido que ci-
tocinas inflamatórias podem “disparar” o programa de morte
celular por apoptose em células musculares lisas vasculares
humanas(36).
ANGIOTENSINA E ATEROSCLEROSE
Existem evidências crescentes indicando que a an-
giotensina e a endotelina-1 promovem e aceleram o
processo aterosclerótico por meio de mecanismos in-
flamatórios, envolvendo interações complexas entre cé-
lulas inflamatórias, tais como neutrófilos, linfócitos,
monócitos/macrófagos e célula lisa vascular. Essa in-
teração resulta em resposta inflamatória nas células
vasculares com a expressão aumentada de moléculas
da adesão, de citocinas, de metaloproteinases e de
fatores do crescimento(37). O fator de transcrição nucle-
ar NFκ-B é considerado o principal modulador de infla-
mação, mediando a maioria das respostas inflamatóri-
as vasculares(37). O NFκ-B é ativado por estímulos nu-
merosos, tais como citocinas, ativadores da proteína
quinase e, sobretudo, espécies reativas de oxigênio.
Após a ativação do NFκ-B, ocorre a transcrição dos
genes envolvidos na patogênese da lesão inflamató-
ria. Esses genes, certamente, codificam a formação de
citocinas, tais como interleucina-6 e fator de necrose
tumoral alfa (TNFα), quimiocinas, tais como a proteína
quimiotática 1 do monócito (MCP-1), as moléculas de
adesão intercelular-1 (ICAM-1 e ICAM-2) e a molécula
de adesão da célula vascular (VCAM-1), que também
participarão do processo de ativação inflamatória(38).
Em modelo experimental do processo de ateroscle-
rose em artéria femoral de coelho, Hernandez-Presa e
colaboradores(39) observaram atividade aumentada do
NFκ-B coincidente a infiltração dos macrófagos e ex-
pressão aumentada do gene MCP-1 no neoíntima. Ex-
pressão aumentada de genes inflamatórios vasculares,
tais como VCAM-1, também foi observada na aorta de
ratos que receberam angiotensina II(40). A angiotensina
II aumentou a expressão do RNA mensageiro do VCAM-
1, sendo o NFκ-B o mecanismo de transcrição. Simi-
larmente, Pueyo e colaboradores(41) demonstraram que,
em células endoteliais de rato, a expressão VCAM-1
foi diretamente estimulada pela angiotensina II e pela
ativação do NFκ-B, e que o fator da transcrição foi ati-
vado pelo aumento do estresse oxidativo intracelular.
A ativação da expressão das moléculas de adesão
pela angiotensina II e o NFκ-B é de particular impor-
tância, pois essas moléculas, principalmente VCAM-1,
desempenham papel importante nos estágios iniciais
da aterosclerose. A VCAM-1 liga-se ao antígeno tar-
dio-4 (VLA-4), expresso seletivamente por vários tipos
de leucócitos recrutados durante a formação das estri-
as gordurosas, as quais são as lesões precursoras do
ateroma.(42)
A angiotensina II também interfere no processo ate-
rosclerótico, por induzir o estresse oxidativo por meio
da produção de espécie reativa de oxigênio, pela ativa-
ção NADH/NADPH(43). Por sua vez, as espécies reati-
vas de oxigênio agem como mensageiros de transdu-
ção do sinal para diversos fatores importantes de trans-
crição, tais como NFκ-B e ativador da proteína-1, su-
blinhando o papel do NFκ-B como mediador da angio-
tensina II induzindo lesão inflamatória.
Todos esses fatores demonstram que o NFκ-B é o
mediador principal da regulação da expressão da an-
giotensina, que ele estimula a expressão das molécu-
las de adesão e citocinas inflamatórias, e que o estres-
se oxidativo está envolvido diretamente na ativação da
angiotensina II e do NFκ-B.
IMPLICAÇÕES CLÍNICAS
A disfunção endotelial em artérias coronárias, as-
sociada a eventos cardiovasculares, quando avaliada
de forma não-invasiva em artérias periféricas pode pre-
dizer eventos coronarianos em indivíduos com ou sem
doença arterial coronariana.
A disfunção endotelial foi associada a risco elevado
de aterosclerose em crianças e adultos jovens livres
de sintomas, bem como em indivíduos com anteceden-
tes familiares de diabetes melito do tipo II, e a lesão
endotelial correlacionou-se a resistência à insulina(3).
Além da análise da função endotelial como preditor de
aterosclerose, pesquisas recentes evidenciam que mar-
cadores envolvidos na disfunção endotelial e marca-
dores de inflamação podem ser preditores de eventos
cardiovasculares(28). As moléculas VCAM-1 soluto e in-
terleucina-1 predisseram a morte cardiovascular nos
pacientes com doença arterial coronariana independen-
temente de outros fatores de risco(28).
Além da importância dos marcadores inflamatórios
como preditores de aterosclerose, o envolvimento da
inflamação na doença aterosclerótica tornou-se alvo
terapêutico. Os bloqueadores dos receptores da angi-
478 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
ARAÚJO RG e cols.
Dislipidemia, inflamação
e aterosclerose
Figura 2. NFκ-B é o mediador prin-
cipal da regulação da expressão da
angiotensina, e esta, por sua vez, es-
timula a expressão das moléculas de
adesão e citocinas inflamatórias.
(Modificado de Collins e colaborado-
res(50).)
Figura 1. Papel da lipoproteína de bai-
xa densidade (LDL) na aterogênese.
otensina e os inibidores da
enzima conversora da an-
giotensina demonstraram
restaurar a função endote-
lial, e os mecanismos pro-
váveis para essa melhora
da função podem ser ex-
plicados pela redução da
oxidação e da inflamação
que ocorre na doença ate-
rosclerótica(44). As estati-
nas provaram ter efeitos
benéficos na disfunção endotelial por diminuírem a
oxidação lipídica e também por seus efeitos pleiotrópi-
cos antiinflamatórios(45), e também por inibir a regula-
ção excessiva da LOX-1 e por aumentar a expressão
da eNOS nas células endoteliais.
Um aspecto fascinante que está emergindo na pes-
quisa da função endotelial é a utilização de células pro-
genitoras endoteliais, as células da medula óssea pri-
mitivas que têm a habilidade de se diferenciar em célu-
las endoteliais e de ter papel fisiológico no reparo das
lesões endoteliais(46). Os níveis circulantesde células
progenitoras endoteliais correlacionam-se inversamente
com o grau de disfunção endotelial em humanos em
vários graus de risco cardiovascular(47). É interessante
constatar que a expressão dos eNOS nas células da
medula óssea desempenha papel essencial no recru-
tamento de células progenitoras endoteliais(48). Estudos
recentes comprovaram que a terapia com estatinas
aumenta o número de circulantes de células progeni-
toras endoteliais(49).
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 479
ARAÚJO RG e cols.
Dislipidemia, inflamação
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HYPERCHOLESTEROLAEMIA, INFLAMMATION AND
ATHEROSCLEROSIS
RENATA GOMES DE ARAÚJO, ANTONIO CASELLA FILHO,
TATIANA DE FÁTIMA GONÇALVES GALVÃO, ANTONIO CARLOS PALANDRI CHAGAS
Currently, the atherosclerotic process is understood not only as a result of the
accumulation of lipids in the walls of the vases, but also as a consequence of the
endothelial dysfunction and the activation of the inflammatory system. The finding
that the endothelium synthetizes important vasodilators, such as the endothelium-
derived relaxing factor and the prostacyclin, had promoted enormous interest addres-
sed to the endothelium function and its role on the vascular control, both in physiolo-
gical situations and pathological processes (e.g., acute coronary syndromes). Cur-
rently, it’s known that the endothelium not only influences the vascular tonus, but
also the vascular remodeling, through the production of promotional and inhibitor
growth substances, and the processes of modulation of hemostasis and thrombo-
ses, through the inhibition of platelet aggregation, anticoagulant and fribinolytic effects.
Besides suffering influence and being susceptible to inflammatory substance action,
it’s known that the loss of continuity of the plaque and the resulting coronary throm-
boses are the pathophysiologic basis of the majority of the cases of acute coronary
syndromes.
Key words: atherosclerosis, hypercholesterolaemia, inflammation, coronary heart
disease.
(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo;2005;6:473-81)
RSCESP (72594)-1570
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482 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
MINAME MH e col.
Síndrome metabólica
INTRODUÇÃO
A síndrome metabólica, também conhecida como sín-
drome de resistência à insulina, é caracterizada pela coexis-
tência variável de obesidade, hiperinsulinemia, dislipidemia
e hipertensão. Outros achados incluem estado pró-inflama-
tório, microalbuminúria e hipercoagulabilidade.
O conjunto de fatores de risco que identificam a sín-
drome metabólica foi reconhecido, pela primeira vez, em
1983. Em 1988, Reaven introduziu o termo síndrome X e
identificou a resistência à insulina, definida como a me-
nor captação da glicose pelos tecidos periféricos, como o
substrato fisiopatológico comum da síndrome. Outros si-
nônimos têm sido utilizados para denominar essa cons-
telação de fatores de risco (dislipidemia, resistência à in-
sulina, hipertensão e obesidade), tais como síndrome plu-
rimetabólica, síndrome da resistência à insulina e quarte-
to mortal, entre outros. Em 1998, a Organização Mundial
da Saúde estabeleceu o termo unificado síndrome meta-
bólica, pois estudos não identificaram a presença de re-
sistência à insulina como único fator causal de todos os
componentes da síndrome.
A patogênese da síndrome é multifatorial, sendo a obe-
sidade, a vida sedentária, a dieta e a interação com fato-
SÍNDROME METABÓLICA
MARCIO HIROSHI MINAME, ANA PAULA MARTE CHACRA
Unidade Clínica de Dislipidemias – Instituto do Coração (InCor) – HC-FMUSP
Endereço para correspondência: Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 44 – Bloco II –
2º andar – sala 4 – Cerqueira César – CEP 05403-900 – São Paulo – SP
Os autores descrevem os novos critérios diagnósticos para síndrome metabólica
propostos pela “International Diabetes Federation”, além de comentarem sobre o
papel da resistência à insulina como fator importante na fisiopatologia da dislipidemia
e no aumento do risco cardiovascular nos pacientes portadores dessa síndrome.
Finalmente, os autores comentam sobre as estratégias atuais no manejo da síndrome
metabólica, além das novas drogas promissoras no auxílio a seu tratamento, tais
como o rimonabant e os inibidores de “peroxisome proliferator activator receptor”
(PPAR) alfa e gama.
Palavras-chave: síndrome metabólica, fisiopatologia, tratamento.
(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2005;6:482-9)
RSCESP (72594)-1571
res genéticos responsáveis pelo aparecimento da mes-
ma. Mutações e polimorfismos nos genes associados com
resistência à insulina, anormalidades nos adipócitos, hi-
pertensão e alterações lipídicas ocupam papel central na
etiopatogenia da síndrome.
O diagnóstico da síndrome metabólica parece identifi-
car pacientes com um risco cardiovascular adicional em
relação aos fatores de risco clássicos. Em 2001, o “Third
Report of the National Cholesterol Education Program
Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of
High Blood Cholesterol in Adults” (NCEP-ATPIII)(1) pro-
pôs os critérios diagnósticos para a síndrome metabóli-
ca, baseado em cinco parâmetros: circunferência abdo-
minal, triglicérides, colesterol de lipoproteína de alta den-
sidade (HDL-colesterol), pressão arterial e glicemia de
jejum (Tab. 1). A presença de três dos cinco critérios per-
mite o diagnóstico de síndrome metabólica. Recentemen-
te, a “International Diabetes Federation” propôs algumas
mudanças nos critérios diagnósticos pelo ATP III. Houve
redução dos valores de corte para cintura abdominal, de
acordo com a etnia do paciente (Tab. 2)(2), além da dimi-
nuição dos níveis de glicemia de jejum para > 100 mg/dl.
O critério proposto pela “International Diabetes Fede-
ration” aumenta a prevalência do diagnóstico de síndro-
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 483
MINAME MH e col.
Síndrome metabólica
me metabólica. De fato, em
estudo realizado na Grécia
e conduzido por Athyros e
colaboradores(3), com uma
amostra de 9.669 indivídu-
os, 24,5% tinham síndrome
metabólica pelo critério da
NCEP-ATPIII, enquanto
pelo critério da “Internatio-
nal Diabetes Federation” a
prevalência foi de 43,4% (+77%; p < 0,0001). Dessa for-
ma, talvez o critério da “International Diabetes Federati-
on” diagnostique muitos pacientes como portadores de
síndrome metabólica, mas que apresentam baixo risco
cardiovascular.
FISIOPATOLOGIA DA DISLIPIDEMIA DA
SÍNDROME METABÓLICA
A dislipidemia, principal alteração encontrada na sín-
drome metabólica, é caracterizada por: a) aumento dos
ácidos graxos livres circulantes; b) elevação dos triglicéri-
des; c) redução dos valores de HDL-colesterol; e d)au-
mento das concentrações de apo B.
A obesidade abdominal, fruto da interação de fatores
genéticos e ambientais, é responsável por adipócitos hi-
pertrofiados. O tecido adiposo, reconhecido como um ór-
gão endócrino, secreta adipocitocinas, que, na obesida-
de abdominal, estão em concentração aumentada e rela-
cionadas à resistência à insulina. A alteração primária é,
provavelmente, a incapacidade desse tecido adiposo hi-
pertrofiado em incorporar os ácidos graxos livres aos tri-
glicérides (esterificação inadequada). Outra alteração é
uma falha dos adipócitos em reter os ácidos graxos livres
em seu interior, aumentando seu fluxo para a circulação.
Esse mecanismo é facilitado pela resistência à insulina.
Essas alterações aumentam a quantidade de ácidos gra-
xos livres para o fígado. Na resistência à insulina, o fíga-
do estimula a síntese hepática de triglicérides, pois pro-
move a reesterificação desses ácidos graxos, formando
triglicérides, os quais são liberados na circulação na for-
ma de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL).
No plasma, ocorre a transferência de lípides entre as
lipoproteínas. A “cholesteryl ester transfer protein” (CETP)
Tabela 1. Critérios do “Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection,
Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults” (NCEP-ATPIII) para síndrome metabólica.
Identificação clínica da síndrome metabólica
Fatores de risco Valores de corte
Obesidade abdominal
- Homens Circunferência abdominal > 120 cm
- Mulheres Circunferência abdominal > 88 cm
Triglicérides 150 mg/dl
HDL-colesterol
- Homens < 40 mg/dl
- Mulheres < 50 mg/dl
Pressão arterial 130/85 mmHg
Glicemia de jejum 110 mmHg
Tabela 2. Critérios da “International Diabetes Federation” para síndrome metabólica.
Grupo étnico Circunferência abdominal (cm)
Europeu Homem > 94 Mulher > 80
Sul-asiático Homem > 90 Mulher > 80
Chinês Homem > 90 Mulher > 80
Japonês Homem > 85 Mulher > 90
América do Sul e Central Utilizar recomendação para sul-asiático
África subsaariana Utilizar recomendação para europeu
Populações do Leste Mediterrâneo e
Meio Leste Utilizar recomendação para europeu
484 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
MINAME MH e col.
Síndrome metabólica
é um dos determinantes da
composição das lipoproteí-
nas, pois tem a capacidade
de mediar a transferência
de éster de colesterol e tri-
glicérides entre as diversas
lipoproteínas. Nos indivídu-
os obesos, a atividade da
CETP está aumentada. A
mesma, portanto, irá pro-
mover a transferência do
éster de colesterol das lipo-
proteínas ricas em éster de colesterol, como a HDL e a
lipoproteína de baixa densidade (LDL), em troca dos tri-
glicérides das lipoproteínas ricas em triglicérides, como
as VLDL e os quilomícrons. As partículas de HDL ricas
em triglicérides, após ação da CETP, sofrem hidrólise pela
lipase hepática, tornando-se menores e com depuração
plasmática mais rápida. Conseqüentemente, observa-se
redução dos níveis de HDL-colesterol e da apolipoprote-
ína A-I. As partículas de LDL ricas em triglicérides também
sofrem lipólise pela lipase hepática, tornando-se pequenas e
densas. Existem evidências de que as partículas de LDL
pequenas e densas são mais aterogênicas, provavelmente
por penetrarem mais facilmente na íntima da artéria, por so-
frerem mais oxidação e por outros motivos(4).
EVIDÊNCIAS EPIDEMIOLÓGICAS DO RISCO
CARDIOVASCULAR E DE DIABETES MELITO
DO TIPO II NA SÍNDROME METABÓLICA
A síndrome metabólica está associada a aumento do
risco de diabetes melito do tipo II e de doença cardiovas-
cular(5-7). O ensaio clínico “Paris Prospective Study”(8) ob-
servou os fatores de risco cardiovascular em 7 mil indiví-
duos do sexo masculino. Após 11 anos de seguimento,
os níveis elevados de insulina de jejum representaram
fator de risco independente para doença cardiovascular.
O risco maior foi observado acima do quarto quintil dos
níveis de insulina (concentrações > 19 µU/ml).
O agrupamento de fatores de risco associados à re-
sistência à insulina pode causar danos nas artérias muito
antes do desenvolvimento do diabetes melito do tipo II. O
“Helsinki Policemen Study”(9) avaliou a relação entre re-
sistência à insulina e desenvolvimento de doença arterial
coronariana. Foram feitas mensurações plasmáticas da
glicemia e da insulina de jejum em 970 indivíduos saudá-
veis, e após 22 anos de seguimento o grupo com insulina
acima dos valores dentro dos determinados tercis apre-
sentou freqüência maior de eventos cardiovasculares.
O ensaio clínico San Antonio demonstrou, após 7 anos
de seguimento, que a maioria dos pacientes que evoluiu
para diabetes melito do tipo II apresentava, além da re-
sistência à insulina, desordens metabólicas múltiplas,
como baixos níveis de HDL-colesterol, níveis elevados
de triglicérides e hipertensão arterial sistêmica. Esse es-
tado pré-diabético não foi observado no grupo que não
desenvolveu diabetes, no qual houve predomínio da sen-
sibilidade à insulina, além da presença de poucos fatores
de risco associados.
A resistência à insulina pode se correlacionar com a
presença de aterosclerose incipiente. O “The Insulin Re-
sistance Atherosclerosis Study” (IRAS)(10) teve como pro-
pósito observar a relação entre resistência à insulina e
aterosclerose da artéria carótida interna. Houve correla-
ção do espessamento do complexo íntima-média da ar-
téria carótida com a presença de resistência à insulina,
mesmo quando ajustada para os fatores de risco tradici-
onais.
AVALIAÇÃO LABORATORIAL DA RESISTÊNCIA À
INSULINA NA SÍNDROME METABÓLICA
Existem vários métodos diretos e indiretos que avali-
am a presença de resistência à insulina, e os principais
deles serão descritos a seguir.(11-13)
O método considerado “padrão ouro” para se avaliar a
resistência à insulina é o “clamp” euglicêmico-hiperinsuli-
nêmico concebido por DeFronzo e colaboradores, em
1978. É um método indireto, que consiste na infusão de
insulina contínua no paciente a uma taxa constante, para
que sejam alcançados valores de insulina um pouco aci-
ma do basal. A glicemia plasmática é monitorizada e a
glicose é infundida continuamente, para que se mante-
nha a glicemia próxima ao normal no jejum. Quanto mai-
or for a quantidade de glicose infundida no paciente, para
que se mantenha euglicêmico, mais insulino-sensível o
mesmo é. O inverso dessa resposta demonstra a presen-
ça de resistência periférica à insulina. Pela sua alta com-
plexidade técnica, o teste é restrito a protocolos de estu-
do.
A fim de se evitar procedimentos muito complexos, foi
desenvolvido o método HOMA (“Homeostasis Assess-
ment Model”), um modelo matemático proposto por Mat-
thews e colaboradores, que avalia a sensibilidade à insu-
lina e a função da célula beta com valores obtidos simul-
taneamente a partir das concentrações plasmáticas de
glicose e insulina de jejum. Como a secreção de insulina
é pulsátil, são obtidas três amostras de glicose e de insu-
lina de jejum, com intervalos de cinco minutos, sendo uti-
lizados os valores médios dessas duas variáveis. O HOMA
pode ser dividido em dois índices:
a) HOMA IR: glicemia de jejum (mmol) X insulina (µU/
ml) : 22,5 (esse índice traduz a sensibilidade à insulina);
b) HOMA β: 20 X insulina (µU/ml) : glicemia (mmol) - 3,5
(esse índice traduz a secreção da célula beta).
Estudos epidemiológicos têm utilizado o HOMA para
a mensuração do grau de resistência à insulina, princi-
palmente a longo prazo, pela simplicidade do método e
pela excelente correlação com o “clamp” euglicêmico.
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 485
MINAME MH e col.
Síndrome metabólica
Figura 1. Fisiopatologia da síndrome metabólica.
Outro método é a do-
sagem de insulina plas-
mática de jejum. Os níveis
de insulina plasmática nojejum muitas vezes não
identificam a presença de
resistência à insulina.
Uma determinada por-
centagem de pacientes
com resistência à insuli-
na e diabetes melito do
tipo II pode apresentar
valores normais de insulinemia de jejum. A eficácia
dessa medida é comprometida mediante alguns fa-
tores: a) no jejum, a glicose é mais utilizada por teci-
dos que não dependem da ação da insulina; b) a in-
sulina em jejum não reflete a ação da insulina em
tecidos insulino-dependentes; c) valores reduzidos de
insulina plasmática de jejum, em diabéticos, podem
refletir falência pancreática e não ausência de resis-
tência à insulina; d) pode haver reação cruzada com
a pró-insulina, que se encontra elevada na resistên-
cia à insulina; e e) existe uma variabilidade intra-la-
boratorial acentuada na mensuração da insulina, que
leva às diferenças encontradas nos resultados. As-
sim, o uso rotineiro fica comprometido pelo exposto.
TRATAMENTO DA SÍNDROME METABÓLICA
Modificação do estilo de vida
O primeiro passo para a redução do risco cardiovas-
cular, na síndrome metabólica, consiste na adoção de
um estilo de vida mais saudável, visando sempre a três
objetivos principais: perda de peso, atividade física regu-
lar e plano alimentar mais saudável. A perda de 5% a
10% do peso, em indivíduos com sobrepeso ou obesida-
de, representa ganho significativo no aumento da sensi-
bilidade à insulina, na redução plasmática da mesma e
na melhora das manifestações clínicas decorrentes da
resistência à insulina. A atividade física aumenta o gasto
energético, que proporciona perda de peso e contribui
para a manutenção do peso adequado. A atividade física
aumenta a sensibilidade à insulina, observada em indiví-
duos que praticam exercício aeróbico quatro vezes por
semana, durante 30 a 40 minutos. No ensaio clínico “The
Diabetes Prevention Program Group”(14), um grupo de
pacientes com intolerância à glicose submetido às mu-
danças do estilo de vida apresentou significativa redução
de risco de evoluir para diabetes melito do tipo II, em rela-
ção ao grupo tratado com metformina e ao grupo place-
bo.
Alguns estudos demonstram que determinadas die-
tas podem acentuar as manifestações clínicas da síndro-
me metabólica, como as dietas ricas em carboidratos, na
ausência de perda de peso. Alguns princípios, portanto,
devem ser considerados em relação à orientação dietéti-
ca, como evitar dietas com baixo teor de gordura e eleva-
do teor de carboidratos, a menos que a mesma resulte
em perda ponderal, pois quanto mais insulino-resistente
for o indivíduo maior a quantidade de insulina secretada
para a manutenção dos valores normais da glicemia. Na
ausência de perda de peso, dietas ricas em carboidratos
podem aumentar o grau de resistência à insulina. Uma
alternativa consiste em substituir parte do conteúdo de
carboidratos por gorduras insaturadas, com ingestão
moderada de carboidratos, preferencialmente os carboi-
dratos complexos. Outra recomendação é a ingestão de
fibras solúveis.
Existem evidências de que o tratamento individualiza-
do, estimulando o paciente a atingir seus objetivos, pode
ser mais eficiente que apenas orientações gerais. No es-
tudo “Finnish Diabetes Prevention”, 552 indivíduos de
meia-idade com sobrepeso e intolerância à glicose, dos
quais 76% apresentavam síndrome metabólica, foram ran-
486 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
MINAME MH e col.
Síndrome metabólica
domizados para grupo con-
trole (receberam orienta-
ções gerais sobre atividade
física e perda de peso) ou
para grupo intervenção
(atendimento individualiza-
do com aconselhamento e
seguimento visando à per-
da de peso, à redução da
ingesta de gordura, ao au-
mento da ingestão de fibras,
e ao aumento da atividade
física). Após um ano, o grupo intervenção perdeu mais
peso que o controle (4,2 kg comparativamente a 0,8 kg; p
< 0,001), e durante todo o período do estudo (seguimen-
to médio de 3,2 anos) o grupo intervenção apresentou
redução de 58% no risco de desenvolver diabetes com-
parativamente com o grupo controle (p < 0,001)(15).
Tratamento medicamentoso
Embora as modificações do estilo de vida reduzam o ris-
co de diabetes melito do tipo II e de eventos cardiovascula-
res, pode haver necessidade de intervenções farmacológi-
cas. O tratamento medicamentoso da síndrome metabólica
pode ser instituído para controle dos seguintes fatores de
risco: hipertensão arterial sistêmica, dislipidemia, diabetes
melito, resistência à insulina, e obesidade.
A pressão arterial deve ser tratada com a meta de uma
redução para valores inferiores a 135 mmHg x 80 mmHg,
em indivíduos de alto risco para eventos cardiovasculares.
Os diabéticos beneficiam-se de valores de pressão arterial
inferiores a 130 mmHg x 80 mmHg e aqueles com proteinú-
ria acima de 1 g/24 horas devem atingir cifras inferiores a 120
mmHg x 75 mmHg(16).
As estatinas são os hipolipemiantes de primeira linha(1),
tendo demonstrado benefícios na evolução clínica de paci-
entes diabéticos(17). Alguns estudos realizados com portado-
res de diabetes melito do tipo II demonstraram que a rosu-
vastatina é mais efetiva que a atorvastatina em reduzir o LDL-
colesterol, melhorando a relação apoB/apoA1 e com melhor
potencial para atingir as metas de LDL-colesterol(18, 19). O es-
tudo MERCURY I(20) avaliou o impacto da troca de atorvasta-
tina 10 mg, sinvastatina 20 mg ou pravastatina 40 mg por
rosuvastatina 10 mg em 3.140 pacientes hipercolesterolêmi-
cos, dos quais 1.342 apresentavam síndrome metabólica.
Uma análise de subgrupo comparou os efeitos das estatinas
no perfil lipídico daqueles com síndrome metabólica contra
os que não apresentavam síndrome metabólica. No grupo
rosuvastatina na dose de 10 mg, 77% dos pacientes com
síndrome metabólica atingiram as metas de LDL-colesterol
preconizadas pela NCEP-ATP III, sendo significativamente
maior que os grupos atorvastatina 10 mg (62%), sinvastatina
20 mg (51%) ou pravastatina 40 mg (34%). O estudo CO-
METS, que comparou rosuvastatina (10-20 mg/dia) com ator-
vastatina (10-20 mg/dia) em pacientes com síndrome meta-
bólica, também demonstrou maior taxa de metas de LDL-
colesterol atingidas a favor do grupo rosuvastatina(21).
Entre as drogas para tratamento do diabetes melito do
tipo II em pacientes com síndrome metabólica, vem ganhan-
do importância o papel das tiazolidineodionas, também de-
nominadas de sensibilizadores de insulina. Essas drogas
reduzem a resistência periférica (dos tecidos adiposo e mus-
cular) à ação da insulina. Atualmente existem dois compos-
tos disponíveis: roziglitazona e pioglitazona. O mecanismo
de ação dessa classe de medicamentos se dá por meio da
ligação e da ativação de receptores intranucleares denomi-
dados PPAR (“peroxisome proliferator-activator receptor”). Há
quatro tipos descritos de PPAR, e as tiazolidineodionas esti-
mulam os PPAR gama, que estão localizados principalmen-
te nos tecidos adiposo e muscular e nas células endoteliais
dos vasos. A ação dos PPAR gama consiste em modular a
interação entre os tecidos adiposo e muscular. Quando se
administram os ativadores dos PPAR gama, ou ligantes dos
PPAR gama, em indivíduos com resistência à insulina, ob-
serva-se redução dos níveis plasmáticos de ácidos graxos
livres. O mecanismo exato desse efeito é desconhecido, mas
pode estar relacionado com o aumento da oxidação dos áci-
dos graxos livres dentro dos adipócitos, e/ou a redistribuição
dos depósitos de gordura central dos tecidos adiposo e mus-
cular para o tecido adiposo subcutâneo. A redução dos ní-
veis de ácidos graxos circulantes resulta na maior captação
de glicose pela célula muscular, com melhor ação da insuli-
na. Esses ativadores dos PPAR gama também diminuem os
fatores produzidos e secretados pelo tecido adiposo (TNF-
alfa e resistina, entre outros), que promovem a resistência à
insulina e a inflamaçãovascular, aumentando a secreção de
fatores que inibem esses processos. A eficácia das tiazolidi-
neodionas em reduzir os níveis de glicose plasmática é, em
média, de 50 mg/dl e o da glico-hemoglobina, de 0,8 a 1,5
ponto porcentual. Elevam os valores de HDL-colesterol em
10% a 15% e de LDL-colesterol, em 15%. A pioglitazona
reduz os níveis de triglicérides em 28% e a rosiglitazona não
altera esses níveis. O efeito colateral comum é o ganho pon-
deral de 1 kg a 2 kg, mais exacerbado quando essas drogas
são associadas a sulfoniluréias e insulina. Em 5% dos casos
observa-se edema com retenção hídrica e queda de hema-
tócrito. Há aumento crescente de relatos de pacientes em
uso de tiazolidinedionas que apresentaram insuficiência car-
díaca congestiva, relacionada à expansão volêmica, por re-
tenção fluida. Até o momento não há casos de hepatotoxici-
dade com o uso de rosiglitazona e pioglitazona, ao contrário
do ocorrido com a trogitazona, que foi retirada do mercado.
As tiazoledinedionas podem se tornar um fármaco atrativo
no manejo da síndrome metabólica, visando à sensibilidade
à insulina e à prevenção da aterosclerose. Foram descritos
efeitos favoráveis da troglitazona e da pioglitazona sobre a
progressão da espessura íntima-média carotídea (IMT) de
carótida em portadores de diabetes melito do tipo 2(22, 23). O
tratamento da rosiglitazona em pacientes coronarianos,
mas não diabéticos, resultou em redução de parâmetros
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 487
MINAME MH e col.
Síndrome metabólica
inflamatórios e de ativação
celular endotelial(24). Atual-
mente encontra-se em es-
tudo o fármaco tesaglitazar.
Trata-se de um agonista de
PPAR alfa e gama, cujo pro-
pósito é melhorar a resis-
tência à insulina e também
as anormalidades no perfil
tanto lipídico como glicêmi-
co. Estudo randomizado re-
alizado por Fagerberg e co-
laboradores(25) em 390 indivíduos não-diabéticos com hi-
pertrigliceridemia e obesidade abdominal, comparando a
eficácia e a segurança do tesaglitazar (0,1, 0,25, 0,5 e
1,0 mg/dia) contra placebo, demonstrou melhora do perfil
lipídico e da sensibilidade à insulina no grupo tesaglita-
zar, representada respectivamente por queda dos trigli-
cérides de 37% (p < 0,0001), queda do colesterol não-
HDL de 15% (p < 0,0001) e aumento do HDL-colesterol
de 16% (p < 0,0001), e por redução da concentração de
insulina de jejum (-35%; p < 0,0001) e de glicose plasmá-
tica de jejum (p < 0,0001). Infecções respiratórias e sin-
tomas gastrointestinais foram os efeitos adversos mais
comuns e ocorreram de forma similar em todos os gru-
pos. Dessa forma, trata-se de uma droga promissora
como auxiliar no manejo de pacientes com síndrome
metabólica.
A metformina oferece um benefício em potencial para
o tratamento da síndrome metabólica. Esse medicamen-
to tem sido amplamente utilizado no tratamento do dia-
betes melito do tipo II e da síndrome dos ovários policís-
ticos. A metformina pertence ao grupo das biguanidas e
seu principal mecanismo de ação é a diminuição da pro-
dução de glicose hepática. É indicada em pacientes com
diabetes melito do tipo II que não responderam à dieta e
que são geralmente obesos, pois costumam perder peso
com essa medicação. Apesar de as mudanças de estilo
de vida terem sido mais eficazes que o tratamento medi-
camentoso, os resultados do “Diabetes Prevention Pro-
gram”(26) demonstraram que a progressão dos indivíduos
com intolerância à glicose para o desenvolvimento do di-
abetes melito do tipo II foi significativamente menor no
grupo metformina em relação ao placebo, confirmando a
ação benéfica dessa terapêutica na prevenção do diabe-
tes melito do tipo II. Esse medicamento reduz os níveis
de insulina plasmática e melhora o metabolismo da glico-
se e dos lipídeos nos indivíduos com resistência à insuli-
na. A metformina reduz os níveis de triglicérides (em 10%
a 15%) e do inibidor-1 do ativador do plasminogênio (PAI-
1). Essas drogas não causam hipoglicemia em pacientes
não-diabéticos, mesmo em doses elevadas. Não são
metabolizadas pelo fígado e sua excreção é renal. A aci-
dose lática é uma complicação muito rara e está relacio-
nada com alterações na excreção renal da metformina
ou a algumas condições de acidose acentuada. O uso da
metformina está contra-indicado em pacientes com po-
tencial para desenvolver acidose lática: em portadores
de insuficiência cardíaca, respiratória renal, hepática, na
gravidez e alcoolismo. Os efeitos colaterais mais comuns
(gosto metálico na boca, desconforto abdominal e diar-
réia) são relacionados à dose do medicamento. No estu-
do UKPDS, a metformina foi eficaz em prevenir as com-
plicações cardiovasculares em pacientes com diabetes
melito do tipo II e obesos, para os quais deve ser o medi-
camento de primeira linha. Atualmente existem evidênci-
as de melhora da função endotelial com o uso da metfor-
mina em pacientes com síndrome metabólica(27).
A obesidade presente na síndrome metabólica tam-
bém deve ser tratada de forma ativa. Recomenda-se o
uso de medicamentos nos indivíduos portadores de sín-
drome metabólica com obesidade (índice de massa cor-
pórea > 30 kg/m2) ou com excesso de peso (índice de
massa corpórea entre 25 kg/m2 e 30 kg/m2) desde que
acompanhado de co-morbidades e que não tenham per-
dido 1% do peso inicial por mês, após um a três meses
de tratamento não-medicamentoso(16). Atualmente exis-
tem cinco medicamentos para o tratamento da obesida-
de no Brasil (anfepramona, femproporex, mazindol, sibu-
tramina e orlistat), porém as duas medicações de esco-
lha no tratamento da obesidade na síndrome metabólica
são o orlistat e a sibutramina(16). Mais recentemente vem
apresentando resultados promissores uma nova droga
antagonista de receptor canabióide tipo 1: o rimonabant.
Alguns estudos com esse fármaco vêm demonstrando
resultados promissores no tratamento da obesidade e de
fatores de risco metabólicos relacionados, além do trata-
mento da dependência ao tabagismo(28). Estudo realizado
por Van Gaal e colaboradores(29) envolvendo 1.507 pacien-
tes com índice de massa corpórea > 30 kg/m2 ou índice de
massa corpórea > 27 kg/m2 com dislipidemia tratada ou não,
hipertensão ou ambos foram randomizados para placebo,
rimonabant 5 mg ou rimonabant 20 mg, seguidos por um
ano. A perda de peso em um ano foi significativamente
maior no grupo rimonabant 5 mg (média de -3,4 kg; p =
0,002 vs. placebo) e no grupo rimonabant 20 mg (-6,6 kg;
p < 0,001 vs. placebo), comparativamente com o grupo
placebo. O grupo rimonabant 20 mg produziu significati-
vamente maior redução da circunferência abdominal,
aumento do nível de HDL-colesterol e de triglicérides, além
de maior redução da resistência à insulina e da prevalên-
cia da síndrome metabólica. Os efeitos de 5 mg de rimo-
nabant foram clinicamente menos significativos. Dessa
forma, o rimonabant pode se tornar, futuramente, umas
das drogas de grande potencial no tratamento da obesi-
dade na síndrome metabólica.
488 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
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METABOLIC SYNDROME
MARCIO HIROSHI MINAME, ANA PAULA MARTE CHACRA
The authors describe the newest criteria for diagnosis of metabolic syndrome
proposed by the International Diabetes Federation. Furthermore, they comment about
the importance of insulin resistance as an important risk factor for cardiovascular
disease and its importance on the physiopathology of dyslipidemia. Finally, the au-
thors comment about current strategies on the management of metabolic syndrome
as well as newer medications, like rimonabant and PPAR alpha and gama inhibitors.
Key words: metabolic syndrome, physiopathology, treatment.
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MAGALHÃES CC
e cols.
Hipertrigliceridemia:
implicações clínicas e
terapêuticas
INTRODUÇÃO
Nos últimos anos, estudos experimentais, epidemio-
lógicos, genéticos e intervencionistas têm validado que o
fator central do processo aterosclerótico é a dislipidemia,
e que grandes avanços têm sido obtidos nos últimos anos,
contribuindo para que os clínicos melhorem sua capaci-
dade para identificar e efetivamente tratar as alterações
lipídicas, que incluem níveis elevados de colesterol total,
de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-
colesterol), de triglicérides e de lipoproteína (a), e de ní-
veis baixos de colesterol de lipoproteína de alta densida-
de (HDL-colesterol).
A elevação plasmática dos níveis de triglicérides (hi-
HIPERTRIGLICERIDEMIA: IMPLICAÇÕES CLÍNICAS E
TERAPÊUTICAS
CARLOS COSTA MAGALHÃES, ANTONIO CARLOS PALANDRI CHAGAS,
PROTÁSIO LEMOS DA LUZ
Unidade Clínica de Aterosclerose – Instituto do Coração (InCor) – HC-FMUSP
Endereço para correspondência: Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 44 – Cerqueira
César – CEP 05403-900 – São Paulo – SP
A hipertrigliceridemia tem sido associada a risco de doença arterial coronária,
mas sua associação não é tão forte como a da lipoproteína de baixa densidade
(LDL), e a relação dos triglicérides com a aterosclerose tem sido fonte de certa
confusão para os clínicos. Tal confusão decorre em parte dos dados pouco expres-
sivos obtidos dos estudos epidemiológicos, quando são extrapolados para o cenário
clínico. Níveis elevados de triglicérides (> 180 mg/dl) associados a níveis baixos de
colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-colesterol) (< 40 mg/dl) são predi-
tores de risco coronário elevado, principalmentese a relação colesterol total/HDL-
colesterol for superior a 5. Os fibratos contribuem para importante redução dos ní-
veis de triglicérides, atuando discretamente sobre os níveis de LDL-colesterol, ten-
do papel destacado no aumento dos níveis de HDL-colesterol. Segundo os resulta-
dos de alguns estudos, existem evidências da importância da redução dos níveis
séricos das concentrações da lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL), como
demonstrado no estudo angiográfico BECAIT, em que os níveis de LDL-colesterol
não foram afetados e os benefícios clínicos e angiográficos parecem estar relacio-
nados à redução dos níveis de triglicérides (VLDL) e de fibrinogênio, com elevação
dos níveis de HDL-colesterol.
Palavras-chave: triglicérides aumentado, risco coronário, HDL-colesterol baixo.
(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2005;6:490-5)
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pertrigliceridemia) é mais freqüentemente observada na
presença de obesidade e nos indivíduos que fazem uso
de dieta rica em calorias, açúcares e gordura saturada,
principalmente em diabéticos, sendo um dos componen-
tes da síndrome metabólica quando está associado à di-
minuição do HDL-colesterol e de níveis normais de LDL-
colesterol, mas com predomínio da LDL pequena e den-
sa (fenótipo B) mais aterogênica, além de aumento geral
das lipoproteínas contendo apolipoproteína B (apoB).
A hipertrigliceridemia também está associada com ris-
co de doença arterial coronária, não apresentando, no
entanto, relação tão forte como a do LDL-colesterol, tor-
nando a associação triglicérides e aterosclerose fonte de
certa confusão, que decorre em parte de dados epidemi-
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MAGALHÃES CC
e cols.
Hipertrigliceridemia:
implicações clínicas e
terapêuticas
ológicos extrapolados para
a prática clínica.
Em análises univariadas
de vários estudos prospec-
tivos, quando os níveis de
triglicérides são superiores
a 400 mg/dl existe risco au-
mentado de coronariopa-
tia(1), principalmente em pa-
cientes do sexo feminino e
em jovens. Contudo, quan-
do são realizados ajustes
estatísticos para avaliar o efeito de outros fatores de ris-
co, principalmente com HDL-colesterol, o poder dos trigli-
cérides enfraquece ou desaparece.(1-3)
Esse achado acontece por causa das diferenças no
metabolismo da HDL e da lipoproteína de muito baixa
densidade (VLDL), que normalmente carrega o triglicéri-
de plasmático, sendo essas lipoproteínas metabolizadas
rapidamente, com meia-vida em menos de uma hora.
Entretanto, a HDL é metabolizada muito mais lenta-
mente, tendo sua meia-vida por vários dias. As lipoprote-
ínas VLDL e HDL são, no entanto, estreitamente ligadas
metabolicamente, e as concentrações da HDL são usual-
mente baixas, quando a concentração dos triglicérides
(VLDL) está elevada. A HDL, portanto, torna-se um indi-
cador reverso ao que ocorre no metabolismo das VLDL
(triglicérides). Do ponto de vista prático, os níveis de HDL-
colesterol podem ser usados como indicador de distúrbio
nos triglicérides, assim como a hemoglobina glicosilada
é usada para indicar quando os níveis glicêmicos estão
sob controle, num período de dias ou semanas.
Outra razão para a confusão sobre o papel dos trigli-
cérides na doença coronária é que somente parte do tri-
glicéride plasmático está relacionada à aterosclerose.
Todas as lipoproteínas contêm triglicérides, e as lipopro-
teínas ricas em triglicérides, em sua maioria, são quilo-
mícrons sintetizados pela mucosa da parede do intestino
delgado, e as VLDL são sintetizadas no fígado. A LDL e a
HDL também contêm pequenas quantidades de triglicéri-
des.
A hipertrigliceridemia severa pode decorrer dos quilo-
mícrons elevados e das VLDL de grande peso molecular,
podendo levar à pancreatite, não sendo considerada ate-
rogênica por ser de grande tamanho e não penetrando,
portanto, na parede arterial(4).
Entretanto, as VLDL de menor peso molecular, bem
como as IDL (lipoproteínas de densidade intermediária)
e as LDL, são aterogênicas, e a hipertrigliceridemia de-
corrente das altas concentrações plasmáticas dessas li-
poproteínas, por conseguinte com maior facilidade para
penetração na parede arteriolar, identifica os indivíduos
sob risco aumentado de doença coronária.
A hipertrigliceridemia familiar (tipo IV da hiperlipopro-
teinemia) é identifcada pela presença de níveis séricos
significativamente elevados, que resultam de defeitos
genéticos enzimáticos e de apolipoproteínas, com con-
centração plasmática de jejum variando de 200 mg/dl a
500 mg/dl (2,3 mmol/l a 5,7 mmol/l) e pós-prandial po-
dendo exceder a 1.000 mg/dl (11,3 mmol/l). Os níveis de
LDL-colesterol e de HDL-colesterol estão freqüentemen-
te reduzidos, com níveis de colesterol total normais ou
elevados, dependendo dos níveis de VLDL-colesterol. É
encontrada em parentes de primeiro grau, e sua preva-
lência pode variar de 1:100 a 1:50, com variabilidade fe-
notípica relacionada a sexo, idade, dieta rica em calorias
e carboidratos, e uso de álcool e de hormônio, principal-
mente de estrogênio(5-7).
IMPLICAÇÕES CLÍNICAS
A implementação de estratégias preventivas requer
uma abordagem prática e esquemática. Na década de
1990, o “American College of Cardiology” desenvolveu
uma classificação para a intervenção sobre os fatores de
risco modificáveis, que resultaria na redução de risco car-
diovascular, a qual foi dividida em quatro categorias(8):
– Classe 1 – intervenção sobre fatores que comprovada-
mente reduzem o risco, como tabagismo, LDL-coles-
terol, dieta rica em gordura saturada e colesterol, e
hipertensão;
– Classe 2 – intervenção sobre fatores que provavelmen-
te reduzem a incidência de eventos cardiovasculares,
como diabetes melito, sedentarismo, HDL-colesterol,
triglicérides, obesidade e menopausa;
– Classe 3 – fatores que são aparentemente associados
com risco coronariano aumentado, que, se modifica-
do, pode reduzir a incidência de eventos, como fato-
res psicossociais, lipoproteína (a), homocisteína, es-
tresse oxidativo, e consumo de álcool;
– Classe 4 – fatores associados com risco coronariano
não-modificáveis ou, se modificáveis, não parecem
reduzir o risco (idade, sexo, baixa condição socioeco-
nômica e história familiar de doença cardiovascular).
Na classe 2, em que os triglicérides são um dos fato-
res de maior relevância, dados obtidos de pesquisa bási-
ca e de grandes estudos observacionais indicam forte
relação causal e sugerem que intervenções provavelmente
irão reduzir a incidência de eventos, mas esses dados
são limitados quanto aos benefícios, ao risco e ao custo
dessa intervenção. Apesar dessa limitação, a interven-
ção sobre os fatores de risco dessa classe são úteis na
avaliação do risco cardiovascular global, e tem o potenci-
al para redução do risco coronariano primário e secundá-
rio. A hipertrigliceridemia encontra-se freqüentemente
associada a diabetes, obesidade, sedentarismo e consu-
mo de álcool, e sua prevalência está diretamente ligada a
níveis baixos de HDL-colesterol, que resulta de transtor-
no metabólico diferente do encontrado quando os níveis
de LDL-colesterol estão elevados.
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MAGALHÃES CC
e cols.
Hipertrigliceridemia:
implicações clínicas e
terapêuticas
O HDL-colesterol tem
sido considerado importan-
te preditor de risco coroná-
rio independente, em que
para cada 1 mg/dl de redu-
ção no HDL-colesterol ocor-
re 3% a 4% de aumento da
doença arterial coronária(9, 10).
Evidências têm demonstra-
do que as relações coles-
terol total/HDL-colesterol e
LDL-colesterol/HDL-coles-
terol são melhores preditores de risco coronário que o
LDL-colesterol isolado. Dados obtidos do estudo “Physi-
cians Health Study” sugerem que a redução de uma uni-
dade dessa relação, que pode serfacilmente conseguida
com uma vastatina, reduz o risco de infarto do miocárdio
em 53%(11).
A imprecisão dos valores de triglicérides, decorrente
da variabilidade individual, e as interações complexas
entre triglicérides e outros parâmetros lipídicos podem
obscurecer o impacto dos triglicérides no desenvolvimento
da doença arterial coronária. Contudo, níveis de triglicéri-
des de jejum representam útil marcador de risco, princi-
palmente se forem considerados os níveis de HDL-coles-
terol(12). Dados de estudos baseados em estratégias in-
tervencionistas em portadores de HDL-colesterol baixo
ou hipertrigliceridemia com níveis de LDL-colesterol nor-
mal são bastante limitados.
IMPLICAÇÕES TERAPÊUTICAS
Dentre alguns dos estudos epidemiológicos, o “Pros-
pective Cardiovascular Muenster” (PROCAM) demonstrou
que a relação entre dislipidemia e eventos coronários
poderia ter ligação com a relação colesterol total/HDL-
colesterol elevados, associada a hipertrigliceridemia(13).
Esses dados corroboraram os do “Helsinski Heart Stu-
dy”, que demonstrou que 70% dos eventos coronários
nesse estudo de prevenção primária com gemfibrozil ocor-
reram em um subgrupo semelhante à coorte global, que
corresponde a 10% dos indivíduos randomizados(14).
O PROCAM publicou, em 1998, o seguimento de 8
anos(15), que analisava parâmetros lipídicos e caracterís-
ticas clínicas em 17.437 homens e 8.065 mulheres com
média de idade variando entre 40,4 anos e 36 anos, res-
pectivamente. Os fatores de risco considerados foram ta-
bagismo, diabetes, história familiar de infarto do miocár-
dio e hipertensão arterial sistólica como preditores inde-
pendentes de risco coronário, associados aos parâme-
tros lipídicos clássicos. A relação LDL-colesterol/HDL-co-
lesterol acima de 5, usada como marcador de risco au-
mentado nas avaliações anteriores, foi associada a 19,2%
de probabilidade de um paciente desenvolver evento ate-
rosclerótico significativo num período de oito anos.
Em um subgrupo de participantes que apresentavam
hipertrigliceridemia associada a relação LDL-colesterol/
HDL-colesterol superior a 5, a taxa de eventos coronári-
os foi de aproximadamente 26,9%, elevando em seis ve-
zes o risco coronário nesse pequeno subgrupo de indiví-
duos.
O PROCAM também considerou a correlação entre
mortalidade por doença coronária e hipertrigliceridemia
como fator de risco independente para eventos coronári-
os, não considerando os níveis de HDL-colesterol e de
LDL-colesterol. Por causa de problemas inerentes asso-
ciados aos estudos epidemiológicos, os mecanismos sub-
jacentes ou a causalidade do risco aumentado decorren-
te desse parâmetro lipídico não puderam ser delineados.
Um possível mecanismo dessa associação inclui a liga-
ção entre hipertrigliceridemia e incidência aumentada de
aterosclerose em decorrência da propensão para hiper-
coagulabilidade e da persistência na circulação de subpo-
pulações aterogênicas de partículas ricas em triglicéri-
des(16).
O “Copenhagen Male Study” é outro estudo epidemi-
ológico, prospectivo, iniciado na década de 1970, em que
2.906 homens foram seguidos por 8 anos(17). Os pacien-
tes foram categorizados em fatores de risco para ateros-
clerose lipídicos e não-lipídicos, de acordo com o tercil do
nível de triglicérides em jejum. Níveis elevados de triglicé-
rides foram associados a níveis elevados de colesterol
total, de LDL-colesterol, de pressão arterial tanto sistóli-
ca como diastólica, e de índice de massa corpórea, com
grande prevalência de hipertensão arterial e diabetes.
Níveis baixos de HDL-colesterol e sedentarismo também
estavam associados a elevação dos triglicérides. Durante
o período de seguimento, 229 indivíduos tiveram evento
isquêmico, dos quais 66 foram fatais. A mortalidade glo-
bal também foi documentada e 426 homens morreram
durante esse estudo. Foi encontrada associação entre
níveis de triglicérides e presença de doença arterial coro-
nária, tendo como base os tercis de HDL-colesterol, rela-
ção que permaneceu nos controles adicionais para fato-
res conflitantes, como efeitos das medicações anti-hiper-
tensivas, sedentarismo, uso de álcool, e classe socioeco-
nômica.
A taxa de incidência cumulativa de eventos isquêmi-
cos foi de 4,6% para tercil inferior dos níveis de triglicéri-
des, 7,7% no médio, e 11,5% no superior (p < 0,01). Após
controle de outros fatores de risco para doença isquêmi-
ca, incluindo HDL-colesterol, os pesquisadores encontra-
ram risco relativo para doença isquêmica de 1,5 (p = 0,05)
e de 2,2 (p < 0,001) para tercil médio e superior, respec-
tivamente. O “Copenhagen Male Study” indicou que um
gradiente de risco para aterosclerose pode ser demons-
trado pelos níveis elevados de triglicérides, independen-
temente de outros fatores de risco.
Em estudo de intervenção, o “Helsinki Heart Study”
demonstrou que o gemfibrozil (fibrato), agente usado para
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 493
MAGALHÃES CC
e cols.
Hipertrigliceridemia:
implicações clínicas e
terapêuticas
redução dos níveis de trigli-
cérides e elevação dos ní-
veis de HDL-colesterol,
contribuiu para redução de
risco entre os indivíduos
com níveis elevados de
colesterol total e de LDL-
colesterol(18). Ao final da dé-
cada de 1990, o estudo “Ve-
terans Affairs High-Density
Lipoprotein Cholesterol In-
tervention Trial” (VA-HIT)
demonstrou que uma redução de 22% de eventos cardi-
ovasculares foi observada com o uso de gemfibrozil na
população de indivíduos com níveis de HDL-colesterol
abaixo de 40 mg/dl (1,0 mmol/l)(19). Essa redução de risco
ocorreu na ausência de significativa mudança dos níveis
de LDL-colesterol, dado que reforça o potencial dos agen-
tes que atuam sobre os níveis de HDL-colesterol e de
triglicérides.
No estudo angiográfico “Bezafibrate Coronary Athe-
rosclerosis Intervention Trial” (BECAIT), duplo-cego, pla-
cebo controlado, com duração de cinco anos, 92 pacien-
tes foram randomizados, dos quais 42 pacientes utiliza-
ram bezafibrato e 39, placebo. Pacientes jovens, sexo
masculino, menos de 45 anos de idade, sobreviventes de
um primeiro episódio de infarto do miocárdio, escolhidos
pelo fato de os investigadores terem identificado determi-
nado número de alterações hemostáticas e metabólicas,
que incluíam níveis elevados de fibrinogênio, resistência
insulínica e tríade lipídica (hipertrigliceridemia, HDL-co-
lesterol baixo e LDL-colesterol de pequena densidade)
foram alguns dos critérios de inclusão de pacientes. Esse
estudo foi desenhado para avaliar a provável progressão
da alteração angiográfica aterosclerótica nos pacientes
sob regime medicamentoso e nos que permaneceram
em dieta. A análise angiográfica demonstrou redução de
0,13 mm na média do diâmetro mínimo do lúmen da le-
são no grupo de pacientes sob uso de gemfibrozil, quan-
do comparado com placebo (p = 0,049). Níveis de fibrino-
gênio e de apoB foram significativamente reduzidos no
grupo gemfibrozil, e apo AI aumentou em três vezes quan-
do comparada com placebo. O BECAIT foi um estudo
pequeno, que enfatiza a importância da seleção dos pa-
cientes em relação à terapêutica empregada. Embora o
mecanismo preciso do benefício do bezafibrato não pos-
sa ser deduzido nesse estudo, os resultados podem ser
secundários pela combinação da redução dos níveis de
triglicérides, fibrinogênio e outros mecanismos envolvi-
dos na composição dos níveis das lipoproteínas e apoli-
poproteínas(20, 21).
Já o estudo “Lopid Coronary Angiography Trial” (LO-
CAT) analisou o efeito do gemfibrozil numa coorte de ho-
mens submetidos a cirurgia de revascularização miocár-
dica(22). No total, 395 pacientes foram randomizados para
receber gemfibrozil de ação prolongada ou dieta, com
seguimento controlado por avaliação angiográfica 32
meses após alocação para medicamento ou placebo. O
gemfibrozil reduziu os níveis de triglicéridesem 36%, as-
sociado à elevação dos níveis de HDL-colesterol de 21%,
quando comparado com o início do tratamento. O benefí-
cio encontrado foi o de redução estatisticamente signifi-
cativa do diâmetro mínimo da lesão estenótica do vaso
no grupo sob uso de gemfibrozil, quando comparado com
placebo (p = 0,002). Novas lesões também foram anali-
sadas, e 14% dos pacientes alocados para dieta desen-
volveram novas lesões, comparados com 2% no grupo
sob uso de gemfibrozil (p < 0,001). Esse estudo enfatizou
a importância clínica da determinação do fenótipo lipídi-
co como um guia para decisão farmacológica.
Embora todos os agentes hipolipemiantes tenham al-
gum efeito nos níveis de colesterol total, LDL-colesterol,
HDL-colesterol e VLDL-colesterol, os derivados do ácido
fíbrico têm papel importante nos pacientes com níveis
isolados de HDL-colesterol baixo ou elevados de triglicé-
rides. A evolução angiográfica no estudo LOCAT, que foi
desenhado para também avaliar o impacto da terapêuti-
ca nos níveis de HDL-colesterol baixo, foi quantitativa-
mente semelhante a outros estudos angiográficos com
vastatinas em pacientes portadores de aterosclerose e
dislipidemia caracterizada predominantemente pela ele-
vação de colesterol total ou de LDL-colesterol.
Recentemente foi publicado o estudo “The Ciproamlat
Study”(23), que utilizou o ciprofibrato nos 437 pacientes de
4 países latino-americanos (Brasil, Chile, Colômbia e
México), que apresentavam níveis de triglicérides de je-
jum entre 150 mg/dl e 350 mg/dl (1,6 mmol/l a 3,9 mmol/
l), HDL-colesterol abaixo de 40 mg/dl (≤ 1,05 mmol/l) para
mulheres e de 35 mg/dl (≤ 0,9 mmol/l) para homens, e
LDL-colesterol abaixo de 160 mg/dl (< 4,2 mmol/l). Após
quatro meses os níveis de triglicérides diminuíram 44%
(p < 0,001), os de HDL-colesterol aumentaram 10% (p <
0,001), e os níveis de colesterol não-HDL diminuíram 19%
(o colesterol não-HDL foi calculado subtraindo-se o HDL
do colesterol total). Respostas mais evidentes do HDL-
colesterol foram observadas em pacientes com índice de
massa corpórea < 25 kg/m2, quando comparados com o
resto da população (8,2% vs. 19,7%; p < 0,001). Contras-
tando, casos com peso corpóreo excessivo obtiveram
maiores diminuições dos níveis do colesterol não-HDL
(-20,8% vs. 10,8%; p < 0,001). Com o uso do ciprofibrato
e de dieta isocalórica, aproximadamente metade dos ca-
sos alcançou as metas de triglicérides de 150 mg/dl (1,68
mmol/l) e cerca de 51% dos pacientes atingiram as me-
tas do HDL-colesterol de 40 mg/dl.
CONCLUSÃO
Todos os pacientes com HDL-colesterol baixo ou hi-
pertrigliceridemia devem receber recomendações para
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MAGALHÃES CC
e cols.
Hipertrigliceridemia:
implicações clínicas e
terapêuticas
modificação de seu estilo
de vida, que incluem dieta
com baixa quantidade de
gordura saturada e aumen-
to da atividade física.
Na prevenção secundá-
ria, pacientes com níveis
elevados de LDL-colesterol,
que tenham níveis baixos
HYPERTRIGLYCERIDAEMIA: CLINICAL AND
THERAPEUTICAL IMPLICATIONS
CARLOS COSTA MAGALHÃES, ANTONIO CARLOS PALANDRI CHAGAS,
PROTÁSIO LEMOS DA LUZ
Hypertriglyceridaemia is also associated with risk of coronary heart disease, but the
association is not as strong as it is for low density lipoprotein (LDL), and the relati-
onship of triglycerides to atherosclerosis has been a source of confusion to clinici-
ans. The confusion is due in part to the oversimplified extrapolation of epidemiologi-
cal data into the clinical setting. High plasma triglyceride levels (> 180 mg/dl) asso-
ciated to low HDL-cholesterol levels (< 40 mg/dl) predicts high risk of coronary heart
disease, especially if the total cholesterol/HDL-cholesterol ratio is greater than 5.
Fibrates significantly contribute to the reduction of triglycerides with modest effect in
LDL-cholesterol, and important elevation of HDL-cholesterol levels. There is also
some trial evidences of the importance of lowering serum concentrations of VLDL,
as observed in the BECAIT angiographic trial, according to which LDL-cholesterol
was unaffected, and angiographic and clinical benefits seemed to be related to re-
ductions in triglycerides (VLDL) and fibrinogen and elevations of HDL.
Key words: hypretriglyceridaemia, coronary heart disease, low HDL-cholesterol.
(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2005;6:490-5)
RSCESP (72594)-1572
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tados adequadamente, devendo ser considerada a pos-
sibilidade de terapêutica combinada (fibrato e vastatina).
Na prevenção primária, medidas não-farmacológicas
devem ser enfatizadas para os indivíduos que tenham
níveis normais de LDL-colesterol, mas com níveis baixos
de HDL-colesterol e/ou hipertrigliceridemia, porque da-
dos de estudos com o uso de medicação nesses casos
são ainda insuficientes.
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 495
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CAT) Study Group. Circulation. 1997;96:2137-43.
23. Terapia com ciprofibrato em pacientes com hipertri-
gliceridemia e HDL-colesterol baixo: grande redu-
ção do colesterol não-HDL em indivíduos com ex-
cesso de peso (The CIPROAMLAT Study). Cardio-
vasc Diabetol. 2004;3:8.
496 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
MARTINEZ TLR e cols.
Tratamento não-
farmacológico das
dislipidemias: o que os
estudos ensinaram?
A intervenção não-farmacológica das dislipidemias não
pode ser abordada em caráter monotemático; tanto as
recomendações preconizadas (multiprofissionais) para o
estilo de vida como as respectivas respostas sobrepujam
os dados bioquímicos do perfil lipídico. Antes de prescre-
vermos as modificações de estilo de vida, há de se aten-
tar para uma anamnese detalhada dos hábitos e dos com-
portamentos de cada paciente.
Estilo de vida é uma expressão que encerra enorme
gama de comportamentos e atitudes de um indivíduo ou
de uma sociedade. Fatores culturais, sociais, psicológi-
cos, genéticos, ambientais, educacionais, históricos, ge-
ográficos, políticos, midiáticos, mercadológicos e outros
combinam-se e têm o poder de impulsionar ou induzir o
comportamento do ser humano, levando-o a fazer esco-
TRATAMENTO NÃO-FARMACOLÓGICO DAS
DISLIPIDEMIAS: O QUE OS ESTUDOS ENSINARAM?
TANIA LEME DA ROCHA MARTINEZ, HELENA MARIA DO NASCIMENTO,
CARLOS ALBERTO ALMEIDA DE MORAES
Instituto do Coração (InCor) – HC-FMUSP
Endereço para correspondência: Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 44 – 2º andar –
Bloco 2 – Sala 4 – Cerqueira César – CEP 05403-900 – São Paulo – SP
Neste artigo os autores versam sobre o tratamento não-farmacológico das disli-
pidemias, em que as mudanças de estilo de vida são apreciadas, tanto aquelas
relacionadas à dieta e as advindas dos exercícios físicos como as relacionadas ao
abandono do hábito de fumar e às medidas antiestresse. Relatam o que os estudos
internacionais demonstraram e, em nosso meio, os trabalhos de Moraes, que avali-
aram parâmetros clínicos e laboratoriais em 279 pacientes submetidos a interven-
ção aguda no estilo de vida (média, 14,27 dias), as modificações produzidas por
esse tratamento e a presença e a reversão da síndrome metabólica. Os parâmetros
bioquímicos utilizados foram: colesterol total, frações HDL-colesterol e LDL-coleste-
rol, triglicérides, glicose e ácido úrico plasmáticos. Houve melhora significante dos
padrões bioquímicos de entrada, com destaque para os pacientes com síndrome
metabólica, entre os quais aproximadamente 36% deixaram de apresentar essa
condição. A intervenção aguda de estilo de vida reduziu ou reverteu os fatores de
risco para doença arterial coronariana.
Palavras-chave: colesterol, dislipidemia, estilo de vida, tratamento.
(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2005;6:496-505)
RSCESP (72594)-1573
lhas e opções muitas vezes automáticas e irrefletidas, sob
certo aspecto, subtraindo a este ser o atributo que o tor-
na tão destacado na história da vida: o livre arbítrio. Na
evolução da vida o ser humano foi suprido de especializa-
da capacidade, sobreposta à de qualquer outra espécie,
qual seja a de interagir com o meio, seus semelhantes e
outras espécies, formar juízo próprio a respeito de si e
dessas relações, podendo decidir sobre quais as condu-
tas que lhe convêm e segui-las ou não, se assim lhe aprou-
ver.
Todavia, no último século, com o advento de fatores e
tendências como economia de escala, economia de mer-
cado, sociedade de consumo e urbanização social, entre
outros, o ser humano tem adotado um estilo de vida que
coloca em risco sua saúde e a própria vida, criando con-
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 497
MARTINEZ TLR e cols.
Tratamento não-
farmacológico das
dislipidemias: o que os
estudos ensinaram?
dições ambientais para que
genes, antes inexpressí-
veis, passem a ter a expres-
são inadequada à vida.
Dessa forma, percebe-
se, muitas vezes, as pesso-
as tomando atitudes, fazen-
do escolhas sobre as quais
não conseguem refletir. En-
tão passam a ser uma so-
ciedade que ingere álcool
em excesso, que se torna
adicta de hábitos como o tabagismo, que adquire produ-
tos sem consciência de seus prejuízos, e até mesmo dos
benefícios que possam trazer, e que ingere alimentos de
má qualidade e em quantidades exageradas.
Assim, essa sociedade tem se tornado hipertensa,
obesa, diabética, dismetabólica e aterosclerótica.
Diante dessa constatação, torna-se fundamental que,
além do desenvolvimento tecnológico para suporte e tra-
tamento dos problemas da saúde humana, as comunida-
des científicas e acadêmicas disponham-se a estudar o
tema e a propor condutas e políticas, ajudando a plasmar
nas sociedades humanas estilos de ser adequados à vida.
Diversas observações realizadas desde a década de
1970 demonstram claramente a relação entre hábitos de
vida, como os alimentares, e a incidência de doenças
degenerativas e mortalidade por doenças cardiovascula-
res. Como publicado em 1979 por Levy(1) a partir de da-
dos colhidos em vinte países, a correlação entre mortali-
dade por doença arterial coronariana e ingestão de calo-
rias provenientes de diversos tipos de alimentos mostrou-
se fortemente positiva quando tais calorias eram extraí-
das preferentemente de alimentos como manteiga (0,546),
ovos (0,592), carne bovina e de aves (0,501), e açúcar
(0,676), e negativa quando proveniente de grãos, frutas,
verduras e legumes (-0,633). Ou seja, na medida em que
se aumentou a porcentagem de calorias extraídas de ali-
mentos vegetais, diminuiu o índice de mortalidade por
doença coronariana, tendo por base dados colhidos em
vinte países.
Resultados de diversos estudos realizados, como “Se-
ven Countries”, “Eighteen Countries”, “Twenty Countries”,
“Fourty Countries” e “Ni-Hon-San Studies”, demonstra-
ram que as populações com altas ingestões de gordura
total, gordura saturada, colesterol e açúcar na dieta tive-
ram crescentes índices de mortalidade por doença cardi-
ovascular,assim como alta prevalência de obesidade, hi-
percolesterolemia e diabetes melito. O inverso também
se mostrou verdadeiro.
No Brasil, entendendo o problema que hábitos de vida
inadequados produzem em termos de morbidade e mor-
talidade, e acompanhando a orientação do 3o NCEP–AT-
PIII(2), a Sociedade Brasileira de Cardiologia, por meio do
Departamento de Aterosclerose, conforme publicado no
Consenso Brasileiro Sobre Dislipidemias e Diretriz de
Prevenção da Aterosclerose(3), reconhece o importante
papel da modificação do estilo de vida como medida fun-
damental na prevenção e no tratamento das dislipidemi-
as, da aterosclerose e das doenças arteriais obstrutivas,
recomendando empenho para que se consiga o estabe-
lecimento de hábitos de vida mais adequados à saúde.
São reconhecidos como fatores de risco para ateros-
clerose arterial e doença arterial obstrutiva: 1) dislipide-
mia; 2) diabetes melito; 3) tabagismo; 4) hipertensão ar-
terial sistêmica; 5) idade > 45 anos para homens e > 55
anos para mulheres; e 6) antecedente de aterosclerose
em parente de primeiro grau, < 55 anos para homens e <
65 anos para mulheres. Tal definição é homologada pelas
Diretrizes Brasileiras Sobre Dislipidemias e Diretriz de
Prevenção da Aterosclerose do Departamento de Ate-
rosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia, em
sua terceira edição(3). São também reconhecidos como
marcadores de risco condições como: alterações dos fa-
tores da coagulação, aumento do fibrinogênio plasmáti-
co, aumento do nível plasmático de proteína C-reativa
ultra-sensível, sedentarismo e obesidade.
Dentre os seis fatores de risco patentes, quatro deles
estão relacionados com a forma de viver (estilo de vida)
da sociedade. Podem ser deflagrados, mantidos ou mes-
mo agravados pelas atitudes tomadas pelo ser humano e
seu “modus vivendi”. Assim, hábitos como o de fumar e o
de ingerir sal excessivamente, alimentos industrializados
ou excesso de carboidratos e/ou gorduras podem acen-
tuar tendências individuais de instalação e progressão da
aterosclerose arterial, a qual é reconhecida, desde há
muito tempo, como fator primordial no desenvolvimento
da maior parte das doenças arteriais obstrutivas e, con-
seqüentemente, a maior responsável pela mortalidade das
sociedades ocidentais(4-6).
Dados disponíveis de longa data vêm demonstrando,
claramente, o papel dos hábitos de vida na gênese de
doença aterosclerótica e sua potencial evitabilidade: (1)
indivíduos mesmo intensamente tabagistas ao abolirem
esse hábito têm reduzido à metade seu risco de enfren-
tar eventos coronarianos, quando comparados àqueles
que não o fizeram(7-9); (2) para cada aumento de 10 mg/dl
no colesterol total no sangue ocorre aumento de 9% na
mortalidade cardiovascular e de 5% na mortalidade ge-
ral(4, 5) ou, ainda, a mortalidade por doença arterial coro-
nariana foi quase quatro vezes maior nos indivíduos em
que o colesterol total foi de 264 mg/dl, quando compara-
dos àqueles que mantinham o nível em até 182 mg/dl(10);
(3) a diminuição de 6 mmHg na pressão arterial foi acom-
panhada de redução do risco de acidente vascular ence-
fálico e eventos coronarianos em 42% e 24%, respectiva-
mente, estando ambas as condições fortemente ligadas
à aterosclerose arterial(11-14); e, finalmente, (4) mais recen-
temente tem ficado claro o papel do diabetes na produ-
ção e na progressão da aterosclerose, bem como da per-
498 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
MARTINEZ TLR e cols.
Tratamento não-
farmacológico das
dislipidemias: o que os
estudos ensinaram?
turbação no metabolismo
da glicose denominada re-
sistência à insulina ou into-
lerância à glicose(5, 15), de-
monstrando, claramente, o
papel dos hábitos de vida
na gênese de doença ate-
rosclerótica e sua potencial
evitabilidade.
A obesidade, especial-
mente em sua forma abdo-
minal ou visceral, mantém
estreita relação com três dos quatro fatores menciona-
dos acima, a saber: dislipidemia, hipertensão arterial e
diabetes(8). Apesar de não ser reconhecida como fator de
risco (agente causal) e sim como marcador de risco (as-
sociado com maior risco, mas sem causalidade estabele-
cida), a obesidade, por sua relação com os fatores que
têm causalidade bem estabelecida, desempenha impor-
tante papel na gênese, manutenção e progressão da ate-
rosclerose e suas conseqüências(16).
O aumento de peso tem sido considerado um proble-
ma de saúde pública em todo o mundo, não isentando
países ricos nem aqueles considerados “em desenvolvi-
mento”, como o Brasil. Nos Estados Unidos, na década
de 1960, a prevalência de obesidade era de 24%, ao passo
que na década de 1990 essa prevalência saltou para 35%.
No Brasil, dados do Ministério da Saúde apontam preva-
lência de 32% para sobrepeso e de 8% para obesida-
de(17-19).
Segundo observações e recomendações do Instituto
Nacional do Coração, Pulmão e Sangue dos Estados
Unidos, apresentam risco aumentado para doenças car-
diovasculares todas as pessoas que têm índice de mas-
sa corporal > 25 kg/m2 (peso, em quilogramas, dividido
pelo quadrado da altura, em metros)(5). A taxa de mortali-
dade tem aumento exponencial à medida que o índice de
massa corporal ultrapassa 30(19), ponto que delimita as
condições do sobrepeso e obesidade. Destaca-se como
qualificador da concentração de peso e/ou gordura a sim-
ples medida da circunferência abdominal. Essa medida
indica risco aumentado para hipertensão arterial, diabe-
tes melito, dislipidemia e doença cardiovascular em ho-
mens quando > 94 cm e em mulheres, quando > 80 cm.
Mais recentemente tem sido reconhecida a conjun-
ção de múltiplas condições que conferem maior risco de
aterosclerose e doenças arteriais obstrutivas, cuja deno-
minação mais aceita é a de síndrome metabólica, tendo
no passado recente várias denominações, de acordo com
os autores que a descreveram: síndrome plurimetabólica
(Crepaldi), síndrome X (Reaven), síndrome de resistên-
cia à insulina (De Fronzo e Haffner), e quarteto mortal
(Kaplan). Um indivíduo é reconhecido como portador de
síndrome metabólica quando apresenta, além da circun-
ferência abdominal aumentada, mais dois dos fatores re-
lacionados, a saber: 1) triglicérides > 150 mg/dl; 2) coles-
terol de lipoproteína de alta densidade (HDL-colesterol) <
40 mg/dl para o sexo masculino) e HDL-colesterol < 50
mg/dl para o sexo feminino; 3) hipertensão; e 4) glicemia
de jejum > 100 mg/dl, segundo critérios da “International
Diabetes Federation”(19).
A literatura tem apresentado tentativas bem-sucedi-
das de modificação do estilo de vida alterando positiva-
mente a história natural de doenças, bem como evitando
o surgimento de outras. Publicações recentes demons-
tram claramente os benefícios das intervenções no estilo
de vida em diversas populações e em ambientes os mais
variados.
Knowler e colaboradores(20) publicaram, em 2002, os
resultados de ensaio clínico no qual 3.234 indivíduos com
alteração nas glicemias de jejum e pós-prandial, mas não
diabéticos, portando sobrepeso ou obesidade, foram ran-
domizados para as seguintes intervenções: uso de pla-
cebo e intervenção leve no estilo de vida; uso de metfor-
mina e as mesmas alterações no estilo de vida; e um
terceiro grupo em que foi estabelecido apenas intenso
programa de intervenção no estilo de vida. Os resultados
alcançados, após dois anos e dez meses, em média, de-
monstraram incidência de diabetes estabelecida de 11%,
7,8% e 4,8%, respectivamente, para os grupos placebo,
uso de metformina, e intervenção no estilo de vida. Para
prevenir um caso de diabetes melito tiveram que ser tra-
tados intensivamente quanto aos hábitos de vida 6,9 pes-
soas, e usando metformina, 13,9 pessoas. A incidência
de diabetes foi 58% menor no grupo de intensa modifica-
ção e 31% menor no grupo usando metformina, quando
comparados ao grupo placebo. Finalmente, a incidênciade diabetes foi 39% menor no grupo de intervenção no
estilo de vida que no grupo do metformina.
Os dados relatados são consoantes com outros ante-
riormente apresentados em ensaios semelhantes, reali-
zados na China(21) e na Finlândia(22). Stampfer e colabora-
dores(23) relataram resultados do acompanhamento de
aproximadamente 84 mil mulheres, a partir de 1980 até
1992, nas quais houve clara relação entre modificações
de estilo de vida e diminuição ou aumento de doença
coronariana, dependendo do teor das modificações. A sus-
pensão do tabagismo explicou diminuição de 13%, a
melhora da qualidade da dieta provocou diminuição de
16%, enquanto o aumento do índice de massa corporal
para além de 25 kg/m2, que ocorrera em 38% das partici-
pantes, incrementou em 8% a incidência da doença.
Verificou-se, também, que 82% dos eventos coronari-
anos ocorridos no período relatado, que somaram 1.128
casos, estiveram relacionados à não-aderência ao pro-
grama de estilo de vida preconizado, que consistia de
utilização de dieta rica em fibras de cereais, ácidos gra-
xos ômega-3, folato, prevalência de ácidos graxos poliin-
saturados sobre os saturados, prática regular de exercí-
cio por no mínimo trinta a sessenta minutos por dia, e
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 499
MARTINEZ TLR e cols.
Tratamento não-
farmacológico das
dislipidemias: o que os
estudos ensinaram?
abstenção de tabagismo.
Estudo de intervenção
em estilo de vida realizado
na Finlândia por Tuomilehto
e colaboradores(22), envol-
vendo 522 indivíduos por-
tadores de obesidade e dis-
túrbio do metabolismo da
glicose (intolerância à glico-
se), foi eficiente em evitar a
instalação de diabetes me-
lito no grupo randomizado
para intervenção: ao final de quatro anos de acompanha-
mento a incidência de diabetes era de 11% nesse grupo
e de 23% no grupo controle. Houve diminuição de 58%
no risco de desenvolvimento de diabetes melito e inci-
dência 63% menor da doença.
Em artigo de revisão, Kromhout e colaboradores(24)
analisaram estudos transculturais, como “The Seven
Countries Study”(25), WHO-MONICA(26) e outros de obser-
vação prospectiva (coorte) e de intervenção, como o “Fra-
mingham Heart Study”. Citam mais três importantes es-
tudos prospectivos de coorte: MRFIT (“Multiple Risk Fac-
tor Intervention Trial”), CHA (“Chicago Heart Association
Detection Project in Industry”)(27) e “Nurses Health Stu-
dy”(23). Em todos eles há evidências claras de relação po-
sitiva entre estilo de vida adequado e menor incidência
de doença aterosclerótica coronariana. Todavia, desta-
cam a importância de serem realizados estudos mais bem
controlados e com objetivos de avaliação bem definidos.
Em ensaio clínico controlado(28), realizado em Oslo com
1.232 homens com idade entre 40 e 49 anos, 80% deles
tabagistas, hipercolesterolêmicos e com pressão arterial
sistólica < 150 mmHg, randomizados para grupo controle
e de aconselhamento dietético e antitabágico apenas, fi-
cou clara a diferença de 47% para menor da soma de
todos os infartos, fatais e não-fatais, e morte súbita.
Outra revisão envolvendo cinco estudos de interven-
ção e prevenções primária e secundária demonstrou que
a diminuição média de 13% nos níveis de colesterol plas-
mático foi acompanhada da redução de 30% nos eventos
coronarianos maiores e de 11% na mortalidade por to-
das as causas(30).
Num seguimento de 46 meses, o “Lyon Diet Heart Stu-
dy”(30) captou diminuição de mortalidade por infarto do
miocárdio e por todas as causas em 65% e 56%, respec-
tivamente. Nessa intervenção foi utilizada dieta tipicamente
mediterrânea enriquecida com ácido graxo alfa-linolêni-
co(31).
Dois outros estudos avaliando os resultados produzi-
dos pela adesão a dietas típicas locais foram publicados
e demonstraram claramente benefícios obtidos como pre-
venções primária e secundária para doenças vascula-
res.(32)
Singh e colaboradores(33) publicaram os resultados de
estudo de prevenção secundária na Índia, que acompa-
nhou 1.000 participantes randomizados para dieta nor-
mal naquela região da Ásia, isto é, basicamente vegetari-
ana e comparável à fase I da dieta preconizada pelo “Na-
tional Cholesterol Education Program”, e grupo de inter-
venção, o qual ingeriu mais verduras, legumes, frutas,
castanhas e grãos integrais, em pouco mais que o dobro,
sendo o aporte do ácido graxo alfa-linolênico o dobro no
grupo de intervenção, quando comparado ao grupo con-
trole. O total de eventos cardíacos, no período de dois
anos, foi menor no grupo de intervenção que no grupo
controle que recebeu a dieta indo-mediterrânea (39 vs.
78 eventos); a morte súbita também apresentou a mes-
ma tendência (6 vs. 16), bem como infarto do miocárdio
(21 vs. 43).
A dieta típica do Mediterrâneo foi colocada à prova na
Grécia em estudo prospectivo(34), abrangendo 22.043 in-
divíduos adultos, tendo havido acompanhamento por 44
meses em média. Alto grau de aderência à dieta preconi-
zada mostrou índice de relação inversa com mortalidade
por doença cardiovascular, à razão de 0,67, e inclusive
mortalidade por câncer, à razão de 0,76.
O estudo “Dietary Approaches to Stop Hypertension”
(DASH)(35) mostrou ser possível obter diminuições signifi-
cativas da pressão arterial com intervenção dietética,
equivalentes àquelas obtidas em ensaios clínicos que
utilizam drogas e presumivelmente nas conseqüências
nefastas da hipertensão arterial.
A suspensão do tabagismo em 36% de pacientes car-
diopatas, por doença arterial coronariana(32), leva à redu-
ção de 30% na mortalidade cardiovascular.
Recentemente, Espósito e colaboradores(36) publica-
ram os resultados de estudo randomizado em que o gru-
po de intervenção foi instruído a manter dieta típica do
Mediterrâneo, enquanto o grupo controle permaneceu em
dieta que chamaram de prudente, durante aproximada-
mente dois anos. O grupo de intervenção teve ao final do
estudo menor incidência de síndrome metabólica e me-
lhora considerável de índices que apontam risco cardio-
vascular, comparado ao grupo controle.
Finalmente, Ornish e colaboradores(37) demonstraram
que, após cinco anos de acompanhamento, um grupo
submetido a programa intensivo de modificação no estilo
de vida apresentou melhora do diâmetro de estenose
arterial coronariana prévia em 7,9%, enquanto no grupo
controle houve acentuação da estenose em 27,7%. O
índice de risco para eventos coronarianos no grupo con-
trole, em face do grupo experimental, foi de 2,47%. Nes-
te, a intervenção consistiu de dieta estritamente vegetari-
ana, com 10% da energia proveniente de gorduras, exer-
cícios aeróbicos regulares e freqüentes, treinamento para
manejo do estresse, suspensão do tabagismo e suporte
social.
Embora haja farta documentação científica compro-
vando que a adoção de estilo de vida cuidadoso para
500 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
MARTINEZ TLR e cols.
Tratamento não-
farmacológico das
dislipidemias: o que os
estudos ensinaram?
com a saúde, individual e
social, produz efeitos muito
positivos, diminuindo a mor-
bidade e a mortalidade por
doenças cardiovasculares,
e até mesmo geral, a ques-
tão de se implantar novos e
bons hábitos permanece
como um grande desafio. A
adoção de padrões dietéti-
cos sugeridos ou aconse-
lhados nem sempre é con-
seguida(31). A prática de movimento regular ou mesmo de
exercícios orientados, ainda que desejado pela socieda-
de, é muito dificultada pelos confortos da modernidade; o
alto consumo de alimentos industrializados é cada vez
mais estimulado; e o tabagismo, se bem que condenado
em nossos dias, continua tendo larga utilização, especi-
almente entre jovens. Não obstante, como sociedade de
consumo, haja uma busca pelo padrão magro, a imagem
de beleza e vitalidade, produz-se cada vez mais obesida-
de, tendo as prevalênciasdessa condição, e de sobrepe-
so, quase dobrado na maioria dos países industrializa-
dos e também naqueles “em desenvolvimento”, nos últi-
mos vinte anos. Todavia, modificações ainda que peque-
nas no comportamento podem proporcionar grandes be-
nefícios, como ocorre em obesos nos quais a perda de
5% do peso corporal mostra melhora do risco vascular e
desordens coexistentes(39).
Em nosso país, tendo em vista a grande necessidade
de abordagens que orientem e apóiem indivíduos e a
sociedade na adoção de estilos de vida que modifiquem
as tendências atuais de deterioração da saúde, especial-
mente no sistema cardiovascular, os trabalhos de Mora-
es(40, 41) demonstraram como a ação aguda na modifica-
ção de estilo de vida pôde influenciar metabólica e clini-
camente os indivíduos submetidos a ela. Com essa fina-
lidade, o autor selecionou 279 indivíduos que foram colo-
cados em programa de hábitos dirigidos e controlados, a
saber:
– dieta ovo-lacto-vegetariana, com leite desnatado e oferta
de gema de ovo dentro das normas nutricionais de
menos de 200 mg/dia de colesterol, exercícios físicos
diários, predominando os aeróbicos, e gasto calórico
médio de 400 Kcal/dia a 800 Kcal/dia;
– horário de dormir e repousar bem estabelecidos, tendo
as 21h30 como limite para a vigília e estimulando-se a
prática de sesta vespertina; horário de despertar bem
estabelecido e precoce, estimulando o despertar para
as 6h00 ou, no máximo, 7h30; horários de refeições
estabelecidos e cumpridos, sendo o desjejum servido
às 8h00, o almoço às 12h00, o lanche às 15h30 e o
jantar às 18h00; aplicação de terapias corporais, como
hidro e fisioterapia;
– estímulo à convivência social por meio de encontros,
grupos de discussão, colóquios informativos e ativida-
des lúdicas; estímulo ao exercício da espiritualidade
com a realização de meditação semanal, na profissão
de fé de cada um, com orientação para busca indivi-
dual do resgate da dimensão espiritual.
Os pacientes que se submeteram a esse programa
foram acompanhados por equipe multidisciplinar compos-
ta por médicos, nutricionista, fisioterapeuta, educadores
físicos e especialistas em aconselhamento.
A “imersão” nesse estilo de vida ocorreu no período
mínimo de dez dias, sendo indicado como ideal o período
de três semanas.
Após os períodos de intervenção, os pacientes rece-
beram recomendação formal de como adicionar compor-
tamentos que substituam aqueles identificados como in-
desejáveis.
Durante o tratamento, em que a experiência vivencia-
da foi avaliada como positiva, restauradora e recupera-
dora, os indivíduos receberam informações que comple-
mentaram um ciclo pedagógico e o aprendizado pelo bi-
nômio experiência vivencial e sedimentação conceitual.
Foram avaliados parâmetros clínicos e laboratoriais.
Os 279 pacientes permaneceram em tratamento por
tempo igual ou maior que 10 dias (média de 14,27 dias).
Foram realizadas dosagens bioquímicas (colesterol total
e suas frações HDL-colesterol e LDL-colesterol, triglicéri-
des e ácido úrico) e coletados dados antropométricos.
Foram identificados os indivíduos classificados como por-
tadores da síndrome metabólica e observada a evolução
dessa condição ao longo do período.
Os parâmetros bioquímicos colesterol total, HDL-co-
lesterol, triglicérides, glicemia e ácido úrico foram deter-
minados por métodos enzimáticos. A fração LDL-coleste-
rol foi determinada pela fórmula de Friedewald. O sangue
foi colhido em jejum, na manhã do primeiro dia da inter-
venção e no último dia de observação. Os resultados ob-
tidos dos parâmetros bioquímicos e da evolução da sín-
drome metabólica, na entrada (1) e na saída (2), tratados
estatisticamente, estão apresentados nas Tabelas 1 a 7.
Todos os parâmetros estudados tiveram significância
estatística quanto ao estudo evolutivo (p < 0,001), ou seja,
do momento inicial para o final. De acordo com os dados
estatísticos demonstrados, os índices bioquímicos estu-
dados apresentaram alterações favoráveis. A glicemia
plasmática teve decréscimo significativo (Tab. 1). Os índi-
ces que expressam o metabolismo dos lipídeos, a saber
o colesterol total, o LDL-colesterol e os triglicérides, apre-
sentaram evolução favorável e estatisticamente significan-
te (Tabs. 2, 3 e 4). O HDL-colesterol apresentou incre-
mento significativo (Tab. 5). Observou-se, ainda, nos indi-
víduos que permaneceram em tratamento num período
maior que dez dias, a presença de síndrome metabólica
(Tab. 7). Havia 84 pacientes nessa condição inicialmente,
e após o período de tratamento constatou-se a manuten-
ção do dismetabolismo em apenas 54 (64% do número
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 501
MARTINEZ TLR e cols.
Tratamento não-
farmacológico das
dislipidemias: o que os
estudos ensinaram?
total de portadores), haven-
do melhora da alteração em
30 indivíduos (36% do nú-
mero total de portadores).
Os autores concluem,
nesses estudos, que os pa-
cientes submetidos a inter-
Tabela 1. Resultados da glicose plasmática.
Desvio
Variável Média padrão Mínimo Máximo
GLIC_1 90,53 23,09 61,00 258,00
GLIC_2 85,37 18,25 55,00 194,00
* Variável analisada com transformação log.
Houve decréscimo de forma significativa ao longo das avaliações (p < 0,001)
Tabela 2. Resultados do colesterol plasmático.
Desvio
Variável Média padrão Mínimo Máximo
COL_1 227,34 43,88 120,00 369,00
COL_2 206,08 38,82 107,00 321,00
* Variável analisada com transformação log.
Foi observado, por meio das médias, decréscimo de 9,35% dos níveis de colesterol.
Tabela 3. Resultados da fração LDL-colesterol plasmática.
Desvio
Variável Média padrão Mínimo Máximo
LDL1 144,12200 43,94265 21,80000 274,40000
LDL2 126,46133 38,81837 32,40000 229,40000
Foi observado decréscimo significativo do LDL-colesterol (p < 0,001).
Tabela 4. Resultados dos triglicerídeos plasmáticos.
Desvio
Variável Média padrão Mínimo Máximo
TRIG_1 168,83 79,33 67,00 739,00
TRIG_2 139,53 87,96 60,00 1.326,00
* Variável analisada com transformação log.
Foi observado, por meio das médias, decréscimo de 17,35% dos níveis de triglice-
rídeos.
venção aguda no estilo e vida, independentemente do
escore de Framingham(3), de acordo com o método pro-
posto, apresentaram melhora dos parâmetros metabóli-
cos estudados. Os níveis de colesterol total ficaram próxi-
mos ao nível ótimo, os de LDL-colesterol situaram-se na
categoria desejável, e dos triglicérides dentro do padrão
ótimo. Houve evolução clínico-metabólica desejável,
502 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
MARTINEZ TLR e cols.
Tratamento não-
farmacológico das
dislipidemias: o que os
estudos ensinaram?
Tabela 5. Resultados da fração HDL-colesterol.
Desvio
Variável Média padrão Mínimo Máximo
COL_HDL1 50,41 7,88 29,00 84,00
COL_HDL2 52,46 8,32 5,00 82,00
* Variável analisada com transformação log.
Foi observado decréscimo significativo do HDL-colesterol (p < 0,001).
Tabela 6. Resultados do ácido úrico.
Desvio
Variável Média padrão Mínimo Máximo
AC_UR1 5,52 1,35 2,60 9,50
AC_UR2 5,07 1,28 2,30 8,30
* Variável analisada com transformação log.
Foi observado decréscimo de 8,15% dos níveis de ácido úrico.
Tabela 7. Evolução da síndrome metabólica.
Antes Depois Total
Não portadores (%) 195 (69,9%) 30 (10,7%) 225 (80,6%)
Portadores (%) 84 (30,1%) 54 (19,3)
TOTAL 279 (N)
Por meio do teste não-paramétrico de McNemar, observou-se que essa alteração
do momento antes para o momento depois é significante (p < 0,001).
promovendo indivíduos da condição de portadores à
de não-portadores da síndrome metabólica, modifica-
ções estas que certamente diminuem o risco de fenô-
menos ateroscleróticos e de doença arterial ateroscle-
rótica. Tais modificações apontam para o modelo apre-
sentado como uma alternativa válida, eficientee moti-
vadora para médio e longo prazos, em promover me-
lhor qualidade de saúde e melhor estilo de vida.
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 503
MARTINEZ TLR e cols.
Tratamento não-
farmacológico das
dislipidemias: o que os
estudos ensinaram?
NON PHARMACOLOGICAL DYSLIPIDEMIAS TREATMENT:
WHAT DID WE LEARN FROM CLINICAL STUDIES?
TANIA LEME DA ROCHA MARTINEZ, HELENA MARIA DO NASCIMENTO,
CARLOS ALBERTO ALMEIDA DE MORAES
This article shows an overview on the non pharmacological dyslipidemias treat-
ment and what we have learnt from international and Brazilian clinical studies. This
intervention changed the life style of 279 patients submitted to diet, exercises, no
smoking and anti stress measures in about 14 days: the biochemical profiles de-
monstrated improvement in all of them and a decrease of 36% on the prevalence of
metabolic syndrome (acute: fourteen days intervention). All these data point to the
importance of life style modifications as a tool for reducing cardiovascular risks.
Key words: cholesterol, dyslipidemia, life style, treatment.
(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2005;6:496-505)
RSCESP (72594)-1573
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MARTINEZ TLR e cols.
Tratamento não-
farmacológico das
dislipidemias: o que os
estudos ensinaram?
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506 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
FORTI N e col.
Fármacos
hipolipemiantes
FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES
O tratamento farmacológico das dislipidemias, em
particular da hipercolesterolemia, reveste-se de gran-
de relevância, não só pela possibilidade de regressão
e/ou estabilização de placas ateroscleróticas, como
também pela possibilidade da diminuição da morbida-
de e da mortalidade dependentes de comprometimen-
to aterosclerótico. O advento de novos fármacos tem,
nesse sentido, propiciado controle prolongado e relati-
vamente seguro de indivíduos dislipidêmicos, especi-
almente os hipercolesterolêmicos.
Este artigo aborda aspectos terapêuticos dos fár-
macos, atualmente indicados na prática clínica, com
ação predominante na hipercolesterolemia e na hiper-
trigliceridemia e em desenvolvimento, chamando a aten-
ção para aqueles capazes de elevar os níveis da lipo-
proteína de alta densidade (HDL-colesterol).
FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES
NEUSA FORTI, JAYME DIAMENT
Disciplina de Cardiologia – Instituto do Coração (InCor) – HC-FMUSP
Endereço para correspondência: Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 44 –
Cerqueira César – CEP 05403-900 – São Paulo – SP
A importância do tratamento das dislipidemias na prevenção da doença ateros-
clerótica é sobejamente reconhecida. Neste artigo são abordados aspectos farma-
cológicos e terapêuticos de medicamentos, em uso habitual, com ação predominan-
te na hipercolesterolemia e na hipertrigliceridemia. Ao final, são apresentados os
medicamentos em desenvolvimento, incluindo aqueles capazes de elevar a fração
HDL-colesterol.
Para a escolha do hipolipemiante, devem ser considerados: o diagnóstico preci-
so da dislipidemia (primária e secundária), possível interação com outros fármacos,
idade, fases pré e pós-menopausal, co-morbidades, presença de alteração hepática
ou renal, etilismo, e disponibilidade em farmácias institucionais. Quanto à associa-
ção de hipolipemiantes com diferentes mecanismos de ação, além de adequar as
doses, exige-se maior atenção aos efeitos adversos (clínicos e/ou laboratoriais).
Palavras-chave: hipolipemiantes, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, HDL-
colesterol, dislipidemia.
(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2005;6:506-16)
RSCESP (72594)-1574
FÁRMACOS COM AÇÃO PREDOMINANTE
NA HIPERCOLESTEROLEMIA
Incluem medicamentos que agem na síntese intra-
celular do colesterol (vastatinas), inibidores específi-
cos de sua absorção (ezetimiba) e bloqueadores do
ciclo êntero-hepático (resinas seqüestradoras de áci-
dos biliares).
Fármacos que agem na síntese celular do
colesterol – vastatinas
São substâncias capazes de diminuir a síntese in-
tracelular do colesterol, por competir com a hidroxi-
metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA) pela HMG-CoA
redutase (HMG-CoA R), inibindo parcialmente a ação
desta última. Essa inibição parcial assegura a forma-
ção do colesterol necessário para o equilíbrio da mem-
brana celular, síntese de hormônios esteróides e de
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 507
FORTI N e col.
Fármacos
hipolipemiantes
vitamina D. Inicialmente fo-
ram isoladas a partir de
cultura de fungos (a me-
vastatina, do Penicillium ci-
trinum; a lovastatina, do
Aspergillus terreus; a pra-
vastatina, da Nocardia au-
trophica). A sinvastatina
desenvolveu-se a partir de
modificações estruturais
da lovastatina. Surgiram
posteriormente a fluvasta-
tina, a atorvastatina, a cerivastatina (retirada do mer-
cado), a rosuvastatina e a pitavastatina. Apresentadas
como lactonas, a lovastatina e a sinvastatina inibem a
HMG-CoA R somente após hidrólise no fígado e, por
isso, são consideradas pró-drogas; as demais, consi-
deradas fármacos ativos, apresentam-se na forma hi-
droxiácida e não necessitam daquela transformação.
A absorção é intestinal, a metabolização se proces-
sa no fígado e a excreção é por via intestinal (a maior
parte) e por via renal. Diferem em relação ao porcentu-
al de absorção, ao efeito da alimentação sobre o apro-
veitamento sistêmico, à ligação com as proteínas plas-
máticas, à extração hepática e à meia-vida plasmática
(Tab. 1).(1, 2)
Todas as vastatinas são metabolizadas, em maior
ou menor grau, no citocromo P 450 (CYP P 450), por
meio de diferentes sistemas enzimáticos: 1) a atorvas-
tatina, a lovastatina e a sinvastatina sofrem ação do
3A4; 2) a fluvastatina, do 2C9, do 2D6 e do 3A; 3) a
rosuvastatina usa o 2C9 e o 2C19. A pravastatina utili-
za pouco o P 450, sendo metabolizada preferencial-
mente por sulfatação (Tab. 1). O emprego concomitan-
te de outros medicamentos que dependem dos mes-
mos sistemas enzimáticos, ou que são capazes de ini-
bir a ação destes, pode ocasionar elevação dos níveis
séricos das vastatinas, aumentando o risco de efeitos
indesejáveis. Por outro lado, medicamentos que aumen-
tam a atividade enzimática levam à diminuição dos ní-
veis circulantes das vastatinas, diminuindo a eficácia
destas últimas (Tab. 2).(3, 4)
Diminuição da ação também ocorre pela interação
com: 1) resinas seqüestradoras de ácidos biliares, que
acarretam menor absorção das vastatinas quando ad-
ministradas de modo concomitante; 2) cimetidina e ou-
tros inibidores H2, também pela diminuição da absor-
ção; 3) bloqueadores beta-adrenérgicos, pelo retardo
do fluxo hepático e aumento da excreção hepática.
Aumento do tempo de protrombina e possibilidade
de sangramento podem ser facilitados pela interação
da sinvastatina e da lovastatina com varfarina, talvez
em decorrência da para-hidroxilação desta no fígado.
Essas vastatinas também podem ocasionar elevação
da digoxinemia, por provável alteração na proteína de
transporte.
Além de inibir parcialmente a HMG-CoA R, diminu-
indo a síntese intracelular do colesterol, as vastatinas
Tabela 1. Vastatinas: aspectos farmacocinéticos.
Lovas- Sinvas- Pravas- Fluvas- Atorvas- Rosuvas-
Propriedade tatina tatina tatina tatina tatina tatina
Pró-fármaco Sim Sim Não Não Não Não
Efeito do alimento + 50% Despre- - 30% - 15% - 13% Não
zível
Fração absorvida (%) 30 60 a 85 35 98 30 Moderadamente
rápida
T max (horas) 2 a 4 1,3 a 0,9 a 0,5 a 2 a 5
2,4 1,6 1,5 3
Biodisponibilidade (F%) < 5 < 5 18 10 a 35 12 n.d.
Meia-vida (horas) 2,9 2 a 3 1,3 a0,5 a 15 a 20
2,8 2,3 30
Ligação à proteína (%) > 95 95 55 a 98 98 n.d.
60
Hidro/lipofílica Lipo Lipo Hidro Hidro Lipo Hidro
Metabólito sistêmico Ativo Ativo Inativo Inativo Ativo Inativo
Metabolização CYP CYP Sulfa- CYP CYP CYP 2C9,
3A4 3A4 tação 2C9 2A4 CYP 2C19
Eliminação hepática (%) 70 < 87 71 95 98 n.d.
Excreção (forma ativa)
- Renal (%) 10 13 20 6 Despre- 10
zível
- Fecal (%) 83 58 71 90 Predo- 90
minante
n.d. = não disponível.
508 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
FORTI N e col.
Fármacos
hipolipemiantes
aumentam o número de
receptores (receptores B-
E) das lipoproteínas de
baixa densidade (LDL),
principalmente no fígado,
provocando, assim, maior
depuração dessas partícu-
las e conseqüente declínio
de seus níveis plasmáti-
cos. Adicionalmente, inter-
Tabela 2. Medicamentos que interagem com os sistemas enzimáticos do citocromo P 450.
Sistema enzimático Metabolização Indução Inibição
CYP 3A4 Antagonistas do cálcio Fenilbutazona Cimetidina
Losartan Rifampicina Quinidina
Quinidina, amiodarona Barbituratos Eritromicina
Digitoxina Fenitoína Triacetoolean-
domicina
Lovastatina, sinvastatina, Carbomazepina Cetoconazol
atorvastatina, cerivastatina
Ciclosporina, rapamicina Itraconazol
Midozalam, triazolam, Miconazol
diazepam
Etinilestradiol Propaxifeno
Eritro, claritro,
roxitromicina
Tanoxifen, R warfarin
Terfanadina, astemizol,
loratadina
Cisapride
Indinavir, retonavir,
saquinavir
Carbomazepine
Omeprazol, lanzoprazol
CYP 2C9 Diclofenaco Rifampicina Sulfafenazol
Fenitoína
Piroxican, tenoxican
Tolbutamida
S warfarin
Fluvastatina
ferem na secreção das lipoproteínas de muito baixa
densidade (VLDL), de densidade intermediária (IDL) e
de apo B, interferências que também contribuem para
a redução de LDL circulantes. A menor produção de
VLDL e a maior captura pelas células hepáticas de re-
manescentes de VLDL (receptores B-E) são respon-
sáveis pela diminuição da trigliceridemia. As vastati-
nas induzem elevações discretas de HDL, provavelmen-
te por diminuir a atividade da proteína de transferência
do colesterol-éster (CETP) e por aumentar a síntese
de apolipoproteína AI. Não estimulam a remoção dos
quilomícrons e praticamente não agem sobre os níveis
plasmáticos de Lp (a).(5)
Paralelamente à ação no perfil lipídico, as vastati-
nas possuem outros efeitos, conhecidos como pleio-
trópicos: 1) aumento da atividade da óxido nítrico (NO)
sintase, NO e inibição da endotelina, melhorando a fun-
ção endotelial; 2) antioxidante de LDL e de HDL; 3)
diminuição dos valores da proteína C-reativa, provo-
cando efeito antiinflamatório; 4) inibição da migração e
proliferação das células musculares lisas e da forma-
ção das células espumosas; 5) diminuição do fator te-
cidual e da agregação plaquetária; 6) estabilização da
placa aterosclerótica; 7) menor formação de osteoclas-
tos e estimulação da formação de osteoblastos (efeito
antiosteoporótico); e 8) modulação da função imune (em
alguns animais). Esses efeitos são variáveis e não são
comuns a todas as vastatinas, necessitando de com-
provação mais ampla.(6)
Na prática, em doses habituais, as vastatinas redu-
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 509
FORTI N e col.
Fármacos
hipolipemiantes
zem os valores do colesterol total (de 15% a 60%), do
LDL-colesterol (20% a 60%) e dos triglicérides (10% a
20%) e aumentam os de HDL-colesterol (5% a 10%).
Essas variações diferem para cada fármaco e são dose-
dependentes, verificam-se a partir de 15 dias de uso,
estabilizam-se a partir dos 30 dias e mantêm-se com o
uso contínuo (Tab. 3). Se ocorrer interrupção do trata-
mento, as taxas lipídicas se modificam e tendem a re-
tornar às anteriores em cerca de 30 dias. Se necessá-
rio, ajuste de dose pode ser feito mensalmente, obser-
vando-se elevações de 6% a 8% na redução de LDL-
colesterol quando dobrada. São administradas à noite
e, nas doses habituais, de uma só vez. Na Tabela 4
estão as apresentações e as doses utilizadas na clíni-
ca.(1, 2)
As vastatinas são indicadas para o tratamento da
hipercolesterolemia comum, da hipercolesterolemia fa-
miliar (forma heterozigótica ou combinada familiar) da
hiperlipidemia mista, das dislipidemias secundárias (em
particular, do diabetes melito, da síndrome nefrótica e
do hipotireoidismo). Reduções discretas de colesterol
total e de LDL-colesterol são observadas na hiperco-
lesterolemia familiar homozigótica.
São eficazes em homens e mulheres, jovens e ido-
sos, crianças e adolescentes. Entretanto, não devem
ser indicadas para gestantes ou mulheres com pos-
sibilidade de engravidar ou em fase de aleitamento.
Doses inferiores às habituais são capazes de atingir
o objetivo em idosos. A administração de vastatina
em crianças e adolescentes é restrita aos casos de
hipercolesterolemia de origem genética. Também são
eficazes após procedimentos de revascularização,
renais submetidos ou não a transplante, pós-trans-
plante cardíaco e na fase aguda de infarto do mio-
cárdio.(7-9)
A tolerância às vastatinas é boa. Náuseas, flatu-
lência, obstipação intestinal, cefaléia, prurido e do-
res musculares podem surgir, e raramente aparecem
erupções cutâneas, púrpura trombocitopênica e ic-
terícia. Elevações transitórias das transaminases oxa-
lo-acética (TGO) e glutâmico-pirúvica (TGP) e da cre-
atinofosfoquinase (CPK) podem ocorrer; somente
quando essas elevações alcançam valores respecti-
vamente superiores a 3 ou 10 vezes os iniciais o
Tabela 3. Modificações das variáveis lipídicas induzidas pelo uso de vastatinas em
diferentes doses.
Modificações em
Dose diária variáveis lipídicas (%)
Vastatina (mg) ↓ LDL-c ↓ HDL-c ↓ TG
Lovastatina 20 24 7 120
40 34 9 16
80 40 10 19
Sinvastatina 10 28 5 4
20 35 5 11
40 40 12 19
Pravastatina 10 19 12 9
20 25 16 13
40 27 16 15
Fluvastatina 20 21 2 7
40 25 8 10
80 34 4 12
Atorvastatina 10 39 6 19
20 43 9 26
40 50 6 29
80 60 5 37
Rosuvastatina 10 51 14 10
20 57 10 23
40 63 10 28
80 65 13 23
LDL-c = colesterol ligado à lipoproteína de baixa densidade; HDL-c = colesterol
ligado à lipoproteína de alta densidade; TG = triglicérides.
510 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
FORTI N e col.
Fármacos
hipolipemiantes
medicamento deve ser
suspenso. As modifica-
ções das enzimas hepáti-
cas não dependem de al-
teração celular hepática
anterior, uso de bebidas
alcoólicas e colestase,
mas podem ser favoreci-
das nessas condições.(1, 2)
Recomenda-se sua de-
Tabela 4. Vastatinas: apresentação, posologia e horário preferencial de administração.
Horário
Dose recomendada_____ preferencial de
Vastatina Apresentação Habitual Máxima administração
Lovastatina Comprimidos 20 mg 20 mg-40 mg 80 mg Após o jantar
Sinvastatina Comprimidos 5 mg, 10 mg 40 mg* À noite
10 mg, 20 mg e 40 mg
Pravastatina Comprimidos 10 mg 20 mg 40 mg À noite
Fluvastatina Cápsulas 20 mg 20 mg 80 mg À noite
e 40 mg
Atorvastatina Comprimidos 10 mg, 10 mg 80 mg Não há
20 mg e 40 mg
Rosuvastatina Comprimidos 10 mg 10 mg 40 mg Não há
e 20 mg
* Doses bem mais elevadas (80 mg/dia e 160 mg/dia) já foram empregadas em casos de hipercolesterolemia
grave.
terminação a cada três meses no primeiro ano de
uso. Mialgia pode ocorrer na presença ou não de au-
mento de CPK e é atribuída a níveis circulantes ele-
vados das vastatinas e, menos freqüentemente, faci-
litada pelo exercício físico. A interação com outros
medicamentos (fibratos, ácido nicotínico, eritromici-
na e ciclosporina) aumenta o risco de mialgia, po-
dendo levar a rabdomiólise e conseqüente insufici-
ência renal aguda (em especial em indivíduos sub-
metidos a transplante de órgãos). A cerivastatina,
quando associada a genfibrozila, aumentou a morta-
lidade por rabdomiólise, acarretandosua retirada do
mercado.(10-13) Recentemente, foram descritos casos
de polineuropatia periférica associada ao uso pro-
longado de vastatina; especula-se que esse raríssi-
mo acometimento dependa da formação de metabó-
litos tóxicos para os nervos, de alteração de função
da membrana nervosa, e inibição da ubiquinona, al-
terando a utilização de energia pelos neurônios.(14, 15)
As vastatinas podem ser associadas a outros fár-
macos com mecanismo de ação diferente: resinas se-
qüestradoras de ácidos biliares (se administradas três
horas antes ou três horas depois das resinas), inibi-
dores seletivos da absorção de colesterol (ezetimi-
ba), fibratos e ácido nicotínico. A associação com fi-
bratos e/ou ácido nicotínico requer monitorização
mais freqüente das enzimas hepáticas e muscula-
res.
Benefícios do tratamento da hipercolesterolemia
com vastatinas vêm sendo evidenciados por estudos
controlados por angiografia, ressonância magnética,
ultra-sonografia e estudos clínicos prospectivos de
longa duração. Estes últimos avaliaram grandes po-
pulações e grupos especiais (idosos, crianças, mu-
lheres, hipertensos, renais, diabéticos, pacientes em
fase aguda do miocárdio e após transplante renal e
cardíaco).(16)
Meta-análise recentemente publicada, envolven-
do 90.056 participantes de 14 estudos clínicos ran-
domizados, demonstrou que a redução de 40 mg/dl
de LDL-colesterol obtida com as vastatinas diminui
em cerca de 21% o risco em cinco anos de eventos
coronários, revascularização miocárdica e acidente
vascular cerebral.(17)
Fármacos inibidores da absorção de
colesterol – ezetimiba
A ezetimiba é um fármaco que inibe, de modo se-
letivo, a absorção intestinal do colesterol da dieta e
dos sais biliares. Age na borda do enterócito, no du-
odeno e no jejuno, inibindo a ação da proteína do
esterol. Com isso, menos colesterol é ofertado para
a formação dos quilomícrons (Qm). Não interfere na
absorção de triglicérides e de vitaminas lipossolú-
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 511
FORTI N e col.
Fármacos
hipolipemiantes
veis.(1, 18, 19)
É administrada na
dose de 10 mg/dia, sem
horário preestabelecido,
e, após sua absorção
(duas a três horas), sofre,
no fígado, processo de
glicuronidação, transfor-
mando-se em glicuroní-
deo ativo, que se localiza
na borda do enterócito e
retorna à circulação ênte-
ro-hepática (20%). Tem meia-vida longa (22 horas) e
é eliminada nas fezes (77%) após extenso processo
de recirculação; não é metabolizada no sistema CYP
450 3A4. Não são necessários ajustes posológicos.
Antiácidos e resinas seqüestrantes diminuem sua
absorção. A ação se faz sentir logo após 14 dias: re-
dução de LDL-colesterol (18%) e de triglicérides (7%
a 8%) e elevação de HDL-colesterol (2% a 3%). Não
foram observadas diferenças significativas relaciona-
das à idade e ao sexo.(1)
É indicada para o tratamento das diferentes for-
mas de hipercolesterolemia, de preferência em as-
sociação com vastatina, acentuando a redução de
LDL-colesterol. Por exemplo, a associação de 10 mg/
dia de ezetimiba com sinvastatina 10 mg/dia, 20 mg/
dia e 40 mg/dia reduziu o LDL-colesterol, respectiva-
mente, em 27%, 30% e 38%. Reduções de LDL-co-
lesterol obtidas com 10 mg/dia de ezetimiba associ-
ada a menor dose de vastatina são de magnitude
semelhante à obtida com as doses máximas de vas-
tatina. Chama a atenção a redução de LDL-coleste-
rol obtida em pacientes (com idade superior a 12
anos) com hipercolesterolemia familiar homozigóti-
ca, comprovada por testes genéticos: em associa-
ção com atorvastatina 80 mg/dia, reduziu o LDL-co-
lesterol em 27,6%, ao passo que a atorvastatina, na
mesma dosagem, administrada isoladamente, redu-
ziu o LDL-colesterol em somente 7%.(20, 21)
A associação de ezetimiba com fibrato foi objeto
de recente publicação. Em pacientes com hiperlipi-
demia mista, a administração concomitante de ezeti-
miba (10 mg/dia) e fenofibrato (160 mg/dia) reduziu
o LDL-colesterol em 20,4%, o não-HDL-colesterol em
30,4% e os triglicérides em 44%, e aumentou o HDL-
colesterol em 19%. Essas modificações foram mais
acentuadas quando comparadas às obtidas com os
medicamentos isolados.(22)
A tolerância à ezetimiba é muito boa. A freqüên-
cia de distúrbios gastrointestinais (empachamento,
náuseas, diarréia) é inferior a 4% e a de mialgia é
inferior a 1%, podendo ocorrer elevações discretas
das enzimas hepáticas. Mesmo quando associadas
a vastatina ou fibrato, a tolerância à ezetimiba pouco
se altera; entretanto, os mesmos cuidados devem
ser observados em relação aos fármacos associ-
ados.(22, 23)
Fármacos bloqueadores do ciclo êntero-hepático
do colesterol – resinas seqüestradoras de ácidos
biliares
São resinas de troca iônica (trocam o íon cloro pela
carboxila dos ácidos biliares conjugados com glicina
ou taurina) não absorvíveis. Bloqueiam a reabsorção,
na porção proximal do íleo, de ácidos biliares, diminu-
indo sua oferta ao fígado e aumentando sua excreção
fecal. Aumentam a síntese hepática de colesterol e a
expressão dos receptores de LDL (receptores B-E);
elevam a atividade de 7 alfa hidroxilase (enzima que
regula a formação dos ácidos biliares a partir do coles-
terol) e a síntese hepática de VLDL. Como resultado,
há diminuição das taxas sanguíneas de LDL-colesterol
(15% a 30%) e discreta e eventual elevação de triglicé-
rides.(1, 24-26)
São indicadas para o tratamento da hipercoleste-
rolemia leve ou moderada, mas seu uso está mais res-
trito atualmente pelo surgimento dos inibidores seleti-
vos de absorção intestinal. Constituem ainda uma das
primeiras alternativas para o tratamento de crianças e
adolescentes.(27) Podem ser indicadas para mulheres
em idade fértil e também para idosos. Cuidados com a
suplementação vitamínica devem ser observados. São
contra-indicadas quando os níveis de triglicérides es-
tão elevados.(1)
No mercado brasileiro, é disponível apenas a coles-
tiramina; em outros países, existem o colestipol e o co-
lesevelam. A colestiramina, cuja estrutura é de um co-
polímero de estireno com divinil-benzeno combinado a
grupos de amônio quaternário em forma de cloreto in-
solúvel, é apresentada em envelopes de 4 g na forma
de grânulos. Inicia-se o tratamento com 4 g/dia e, se
necessário, aumenta-se progressivamente até o máxi-
mo de 16 g/dia(1). Recomenda-se a dissolução dos grâ-
nulos em suco de frutas, para melhorar o sabor, e a
ingestão junto às refeições. Há, no comércio, a forma
“light”, que contém fenilamina para melhorar a tolerân-
cia.
Os efeitos indesejáveis das resinas são: obstipação,
empachamento, náuseas, meteorismo, exacerbação da
absorção de vitaminas lipossolúveis (A, D e K) e ácido
fólico, digoxina, tiroxina e warfarina. Recomenda-se a
ingestão destas uma hora antes ou quatro horas de-
pois das resinas. Podem ocasionar acidose hiperclorê-
mica e o uso prolongado, hipoprotrombinemia. Eleva-
ção dos valores das transaminases hepáticas e da fos-
fatase alcalina também é relatada. A tolerância é pe-
quena, em qualquer idade, porém ainda menor em
pacientes idosos.(1)
As resinas podem ser eventualmente associadas a
512 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
FORTI N e col.
Fármacos
hipolipemiantes
vastatinas nos casos de
hipercolesterolemia, acen-
tuando as reduções de
LDL-colesterol, e a fibratos
ou ácido nicotínico na hi-
pertrigliceridemia conco-
mitante. Esses outros hi-
polipemiantes devem ser
administrados três horas
antes ou três horas depois
das resinas.
FÁRMACOS COM AÇÃO PREDOMINANTE
NA HIPERTRIGLICERIDEMIA
Este grupo de medicamentos tem indicação na hi-
pertrigliceridemia endógena, que corresponde ao in-
cremento de VLDL.
Fibratos
São derivados do ácido fíbrico: clofibrato, bezafibra-
to, fenofibrato, etofibrato, genfibrozila, cipofibrato.
Diminuem a lipóliseno tecido adiposo, reduzindo a
oferta de ácidos graxos ao fígado, levando a menor
síntese de triglicérides e conseqüentemente de VLDL.
Estimulam a atividade da lipase lipoprotéica. Aumen-
tam a excreção do colesterol hepático pelas vias bilia-
res e a afinidade dos receptores B-E pelas LDL. Em
decorrência da redução de triglicérides das VLDL, for-
mam-se LDL grandes e menos densas, facilmente cap-
tadas pelos receptores B-E, e reduzem a lipemia pós-
prandial. Recentemente, demonstrou-se que os fibra-
tos são capazes de ativar os fatores de transcrição
nuclear (PPARs alfa), reduzindo a produção da apoli-
poproteína CIII, aumentando a produção da lipase li-
poprotéica e das apolipoproteínas AI e AII. Diminuem
a regulação dos receptores hepáticos SRB1, diminuin-
do o “clearance” de HDL. Em estudos experimentais,
diminuíram a suscetibilidade de LDL à oxidação e inibi-
ram a HMG-CoA R.(28-31)
Dessas ações resultam diminuição da trigliceride-
mia (35% a 55%), aumento de HDL-colesterol (10% a
25%) e diminuição de LDL-colesterol (10% a 35%).
Eventualmente, ocorre aumento de LDL-colesterol
como resultado da competição de remanescentes de
VLDL com LDL pelos receptores B-E. Também podem
reduzir Lp (a), por mecanismos não esclarecidos.
Os fibratos possuem efeitos sobre fatores da coa-
gulação: redução da fibrinogenemia, da agregação pla-
quetária, do fator VII e de PAI-1. Podem melhorar a to-
lerância à glicose. Entretanto, esses efeitos variam de
medicamento para medicamento.(29)
Administrados de preferência após uma refeição, são
absorvidos no intestino, ligam-se em alto grau à albu-
mina, são metabolizados pelo CYP 450 3A4 e são ex-
cretados pelos rins. O pico máximo de ação, a meia-
vida, a apresentação e as doses habituais são variá-
veis para cada fibrato (Tab. 5).(29-31)
São indicados para a terapêutica da hipertrigliceri-
demia endógena isolada ou associada à hipercoleste-
rolemia (tipos IV, IIb e III).
Os fibratos são bem tolerados. São relatados efei-
tos indesejáveis (5% a 10%), mas reversíveis, com a
interrupção do tratamento: intolerância gástrica, diar-
réia, litíase biliar (mais comum com clofibrato), fraque-
za muscular, mialgia, diminuição da libido, erupção cu-
tânea, cefaléia e insônia. Podem elevar as taxas de
enzimas hepáticas, de CPK, de uréia e de creatinina e
diminuir o tempo de protrombina. Atenção especial deve
ser dada quando se administra fibrato a paciente com
litíase biliar, função renal diminuída e em tratamento
anticoagulante. Não devem ser usados em mulheres
grávidas ou amamentando. Interagem com fármacos
metabolizados pelo CYP 3A4, o que requer cuidados
especiais em casos de polimedicação.(29-31)
A associação de fibratos com outros hipolipemian-
tes pode ser feita, observando-se as seguintes precau-
ções: 1) a administração concomitante com colestira-
Tabela 5. Fibratos: pico máximo de ação, meia-vida, apresentação e doses habituais.
Pico máximo Meia-vida Apresentação Doses habituais
Fibrato (horas) (horas) (mg) (mg/dia)
Clofibrato 4 12 500 1.000-2.000
Bezafibrato 2 1,5 a 2 200 600
400 (retard) 400
Etofibrato 8 16 500 500
Genfibrozila 2 7,6 300 600-1.200
600
Fenofibrato 4 a 6 19,6 a 26,6 250 250
200 (micronizado)
Cipofibrato 1 a 2 80 100 100-200
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 513
FORTI N e col.
Fármacos
hipolipemiantes
mina diminui a absorção
do fibrato (se necessário,
o fibrato deve ser ingerido
três horas antes ou três
horas depois da colestira-
mina); 2) a associação
com vastatina favorece
mialgia e pode facilitar rab-
domiólise. Com monitori-
zação adequada das en-
zimas hepáticas e muscu-
lares e ajustes de dose,
essa associação pode ser empregada em casos de hi-
perlipidemia mista. Ressalte-se que a associação de
genfibrozila com vastatina representa maior risco de
alterações musculares e rabdomiólise e não deve ser
utilizada.(29-31)
Ácido nicotínico
O ácido nicotínico inibe a atividade de lipases hor-
mônio-sensíveis, diminuindo a quantidade de ácidos
graxos na circulação e a oferta ao fígado. Em conse-
qüência, há diminuição da síntese de VLDL no fígado,
com reflexos na formação de IDL e LDL nos capilares.
Estimula a síntese e diminui o catabolismo de apo AI.
Dessas ações resultam diminuição de 30% da triglice-
ridemia e de LDL-colesterol e aumento de HDL-coles-
terol (15%).(30, 31)
É recomendado principalmente para o tratamento
da dislipidemia mista, mas pode ser empregado na te-
rapêutica da hipertrigliceridemia endógena (como al-
ternativa aos fibratos). Também pode ser utilizado para
elevar a fração HDL-colesterol.
É administrado na dose de 2 mg/dia a 6 g/dia, divi-
didos em duas a três tomadas/dia, após as refeições.
É rapidamente absorvido, atingindo concentração má-
xima em menos de uma hora, e a eliminação é renal. O
tratamento é iniciado com dose baixa, aumentando-se
progressivamente.
A tolerância é baixa, particularmente para o produ-
to de liberação imediata. Os principais efeitos indese-
jáveis são: náuseas, dores epigástricas, rubor facial ou
generalizado (este pode ser minimizado pela adminis-
tração de aspirina 30 minutos antes), urticária, eleva-
ção das taxas de glicose, ácido úrico e enzimas hepá-
ticas, e potencialização de anti-hipertensivos. Há rela-
tos de Acanthosis nigricans. Aumenta o risco de mio-
patia quando associado a vastatina.(30, 31)
Recentemente, foram lançadas duas formas de áci-
do nicotínico: de liberação gradual (ER) e de liberação
prolongada, lenta (SR). A forma ER é administrada na
dose de 500 mg a 2 g (também iniciando com dose
baixa e aumentando progressivamente), a absorção é
mais lenta e menor, e os efeitos gastrintestinais e o
risco hepatotóxico são menores. A forma SR também
é administrada uma vez ao dia, está associada à redu-
ção dos rubores, mas o risco de hepatotoxicidade é
maior.(32, 33)
Ômega 3
Os ácidos graxos ômega 3 (eicosapentaenóico e
docosaexaenóico) são componentes de óleo de pei-
xes de águas frias e profundas. Inibem a síntese de
VLDL no fígado, aumentam seu catabolismo, e diminu-
em a agregação plaquetária.(30, 31, 34, 35)
Encontram indicação somente em casos de hiper-
trigliceridemia grave em associação a fibratos e nos
casos de intolerância a fibratos.
São totalmente absorvidos após seis horas da in-
gestão. A dose mínima recomendada é de 4 g/dia, e,
no mercado, estão disponíveis em cápsulas de 1 g.
FÁRMACOS COM AÇÃO SOBRE O
METABOLISMO LIPÍDICO EM DESENVOLVIMENTO
A busca por novos fármacos que agem em diferen-
tes pontos do metabolismo lipídico prossegue. Encon-
tram-se em desenvolvimento pesquisas de medicamen-
tos com ação sobre a hipercolesterolemia, sobre a hi-
pertrigliceridemia e para elevar a fração HDL-coleste-
rol, considerada antiaterogênica.
Fármacos com ação sobre a hipercolesterolemia
e/ou hipertrigliceridemia
As pesquisas estão sendo desenvolvidas baseadas na
inibição(1, 36):
1) da síntese de ácidos biliares, como, por exemplo, inibido-
res do 7 alfa-hidroxilase;
2) do colesterol-ester-hidroxilase, enzima envolvida no meta-
bolismo intestinal do colesterol;
3) da proteína de transplante de ácidos biliares (ASBT);
4) da acil-colesterol-acil-transferase (ACAT), enzima respon-
sável pela reesterificação do colesterol absorvido nos ente-
rócitos;
5) da proteína de transferência microssomal de triglicérides
(MTP), que diminui o transporte dos lípides exógenos, difi-
cultando a formação de quilomícrons e levando à menor for-
mação de VLDL;
6) da esqualeno-sintase , envolvida na síntese do colesterol;
7) da acil-CoA-diaciltransferase, participante da síntese de
triglicérides.
Fármacos com ação predominante em
HDL-colesterol
Fibratos, ácido nicotínico e vastatinas elevam a fra-
ção HDL-colesterol em cerca de 10%, 20%, e 5% a
10%, respectivamente(1, 37, 38). Em estudo recentemente
publicado, a associaçãode genfibrozila, ácido nicotíni-
co e colestiramina em pacientes somente com HDL-
colesterol = 34 mg/dl + 6 mg/dl elevou o HDL-coleste-
514 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
FORTI N e col.
Fármacos
hipolipemiantes
rol em 36%. Essa elevação
foi responsabilizada por di-
minuição de obstrução das
artérias coronárias e de
eventos cardiovascula-
res.(39)
Várias investigações
estão sendo desenvolvi-
das no sentido de identifi-
car um fármaco que, iso-
ladamente, tenha capaci-
dade de elevar mais acen-
tuadamente as taxas baixas de HDL-colesterol. Em fase
mais avançada de pesquisa, encontram-se os inibido-
res de CETP: JTT 705 (Roche, Japan Tobacco) e o tor-
cetrapib (Pfizer). Em paciente com hiperlipidemia mo-
derada, o JTT 705 aumentou o HDL-colesterol (37%) e
diminuiu o LDL-colesterol (7%). O torcetrapib, em indi-
víduos com HDL-colesterol inferior a 40 mg/dl, na dose
de 120 mg/dia, durante quatro semanas, aumentou os
valores dessa fração em 46% quando administrado iso-
ladamente e em 61% quando concomitante a 20 mg/
dia de atorvastatina; em uso isolado por oito semanas,
o aumento foi de 106%.(40)
Estão sendo objeto de investigação: 1) ativadores/
moduladores seletivos de LXR (fator de transcrição das
superfamílias de receptores nucleares); 2) inibidores
das lipases hepática e endotelial; 3) moduladores de
receptores hepáticos SRB1; e 4) miméticos de lisoes-
fingolípides.(38)
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Treatment of dyslipidemia in order to prevent atherosclerotic disease is widely
accepted. This review includes: 1) pharmacologic and therapeutic aspects of hypo-
cholesterolemic and hypotriglyceridemic drugs most commonly used in clinical prac-
tice; 2) considerations regarding hypolipidemic drugs association; 3) new therapeu-
tic approaches: new hypolipidemic drugs and drugs to increase HDL-cholesterol.
Before pharmacologic intervention, clinicians must correctly screen dyslipidemia
and consider the following conditions: drug interactions, aging, menopausal status,
comorbidity, renal or hepatic disease, alcohol abuse and availability of selected dru-
gs in the public health system.
Key words: hypolipidemic drugs, hypercholesterolemia, hypotriglyceridemia, HDL-
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FONSECA FAH e cols.
Abordagem das
dislipidemias na
prevenção primária
e secundária:
o que há de novo?
INTRODUÇÃO
A aterosclerose é a doença mais prevalente da so-
ciedade moderna e, com base nos estudos da cidade
de Framingham, estima-se que 50% dos homens e 30%
das mulheres apresentarão manifestações da sua for-
ma mais comum de apresentação, a doença arterial
coronariana, ao longo de suas vidas(1).
De acordo com a Organização Mundial da Saúde, as
doenças cardiovasculares são responsáveis por 5 a 12
milhões de mortes anuais em países desenvolvidos e por
10 a 40 milhões de mortes anuais em países em desen-
volvimento. Desse total, estima-se que a metade dessas
mortes decorra da doença arterial coronariana(2).
Apesar das fortes evidências de que a redução do
colesterol possa modificar a história natural desses
pacientes, alguns estudos demonstram claramente que
as diretrizes na prevenção primária ou secundária da
doença coronariana têm sido negligenciadas.
Nos Estados Unidos, o “National Health and Nutrition
Examination Survey” (NHANES III)(3) mostrou que 65%
dos pacientes elegíveis para o tratamento hipolipemiante
não recebiam qualquer forma de terapia. No continente
ABORDAGEM DAS DISLIPIDEMIAS NA PREVENÇÃO
PRIMÁRIA E SECUNDÁRIA: O QUE HÁ DE NOVO?
FRANCISCO A. H. FONSECA, CARLOS M. C. MONTEIRO, SERGIO A. B. BRANDÃO
Setor de Lípides, Aterosclerose e Biologia Vascular –
Universidade Federal de São Paulo
Endereço para correspondência: Rua Pedro de Toledo, 458 – CEP 04039-001 –
São Paulo – SP
O melhor conhecimento da história natural da aterosclerose revelou a importância
crucial dos lipídeos. Dessa forma, têm sido propostas intervenções mais agressivas
sobretudo para os pacientes em prevenção secundária ou sob alto ou muito alto
risco de eventos coronarianos. Hoje, com os fármacos disponíveis, essas metas têm
sido alcançadas com maior facilidade. Embora esses fármacos sejam muito seguros,
alguns cuidados, especialmente para doses elevadas ou quando associados, são
importantes.
Palavras-chave: dislipidemias, tratamento, hipolipemiantes.
(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2005;6:517-25)
RSCESP (72594)-1575
europeu, o estudo “European Action on Secondary Pre-
vention through Intervention to Reduce Events” (EURO-
ASPIRE)(4) revelou que apenas 32% dos pacientes em
prevenção secundária estavam recebendo terapia hipoli-
pemiante e que, dentre estes, a metade permanecia com
valores de colesterol acima das metas.
ESTRATIFICAÇÃO DO RISCO CARDIOVASCULAR
Estudos observacionais como o “Prospective Car-
diovascular Münster “(PROCAM) e o “Framingham
Heart Study” demonstraram a importância dos fatores
de risco e seu sinergismo e permitiram a elaboração
de um escore para a obtenção do risco absoluto de
eventos coronarianos.
O escore de Framingham foi revisto recentemente
e modificado pelo “National Cholesterol Education Pro-
gram” (NCEP/ATP III)(5). Com base nesse novo escore,
os pacientes, independentemente de sua condição em
prevenção primária ou secundária da aterosclerose, são
classificados em três níveis de risco: alto, intermediá-
rio ou baixo para a ocorrência de morte ou infarto do
miocádio em dez anos (Tab. 1).
518 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
FONSECA FAH e cols.
Abordagem das
dislipidemias na
prevenção primária
e secundária:
o que há de novo?
Para facilitar a identificação dos pacientes que de-
vem ter seu risco avaliado pelo novo escore, o NCEP/
ATP III classifica como de alto risco os pacientes com
manifestações da aterosclerose e todos os diabéticos
e de baixo risco pacientes com 0 ou 1 dos seguintes
fatores:
- idade em homens a partir dos 45 anos e mulheres a
partir dos 55 anos;
- antecedente familiar de doença coronariana prema-
tura (parentes de primeiro grau do sexo masculino
< 55 anos ou feminino < 65 anos);
- hipertensão arterial (PA > 140/90 mmHg) ou anti-hi-
pertensivo;
- fumo (qualquer quantidade de cigarros fumados no
mês anterior);
- HDL-colesterol < 40 mg/dl (homens ou mulheres).
No caso de HDL-colesterol > 60 mg/dl, deve ser des-
contado um fator de risco.
Com base nessa classificação inicial, os pacientes
de alto risco (aqueles com manifestações prévias de
aterosclerose ou diabetes) devem ter LDL-colesterol-
alvo < 100 mg/dl e para os considerados de baixo ris-
co, LDL-colesterol-alvo < 160 mg/dl. Entretanto, os pa-
cientes que apresentarem dois ou mais fatores de ris-
co precisam ter seu risco coronariano avaliado pelo
escore de Framingham para determinação da meta li-
pídica a ser alcançada (Tab. 2).
Em 2004, novas recomendações do NCEP/ATP III
foram publicadas, incluindo a consideração para um
tratamento mais agressivo (opcional), com meta de
LDL-colesterol < 70 mg/dl para pacientes de muito alto
risco, como aqueles com síndromes coronarianas agu-
das ou coronarianos sem adequado controle dos fato-
res de risco, principalmente os diabéticos, os que per-
manecem fumando apesar da aterosclerose estabele-
cida ou, ainda, para os coronarianos que preencham
critérios de síndrome metabólica (especialmente entre
Tabela 1. Categorias de risco absoluto de eventos coronarianos (NCEP III).
Categoria de risco Diagnóstico
Alto risco DAC ou DAC equivalente
Risco absoluto* > 20%* Diabetes melito (tipos 1 ou 2)
Múltiplos fatores de risco†
Risco intermediário Geralmente 2 ou mais
Risco absoluto* entre 10% e 20%* fatores de risco
Baixo risco Geralmente 0 a 1 fator de risco
Risco absoluto* < 10%*
* Risco absoluto para morte ou infarto(6).
† Múltiplos fatores de risco com risco absoluto > 20% em dez anos.
DAC = doença arterial coronariana; DAC equivalente = doença vascular periférica,
doença carotídea sintomática, aneurisma de aorta abdominal.
aqueles que mantêm níveis de triglicérides ou HDL-
colesterol inadequados).
Além disso, como muitos dos desfechos coronaria-
nos ocorrem entre os indivíduos com risco intermediá-
rio, foi sugerido que, nessa condição, os pacientes com
dois ou mais fatores de risco, incluindo novos parâme-
tros como a proteína C-reativa ultra-sensível > 3 m/dl
ou o escore de cálcio > 75 percentil, tenham como meta
principal o LDL-colesterol < 100 mg/dl (opcional)(6). Além
disso, uma vez obtido o LDL-colesterol-alvo, foi pro-
posta como meta secundária a obtenção de valores
desejáveis para os triglicérides (< 150 mg/dl) e para o
HDL-colesterol (> 40 mg/dl para a população geral e
> 45 mg/dl para os diabéticos)(7), e para os indivíduoscom triglicérides > 200 mg/dl foi sugerida uma meta
para o colesterol não-HDL 30 mg acima da meta do
LDL-colesterol. Nesse novo documento, foi sugerida a
associação de fármacos como estatinas e fibratos ou
estatinas e ácido nicotínico para a obtenção dos valo-
res lipídicos ideais em todas as frações lipídicas e não
apenas no LDL-colesterol.
ESTRATÉGIAS INICIAIS
O tratamento de indivíduos em prevenção primá-
ria da doença coronariana, sobretudo os de risco
baixo (< 10%), deve ter como enfoque prioritário modi-
ficação do estilo de vida, abstenção do fumo, exercíci-
os físicos e dieta adequada em seu conteúdo calórico
e nutricional(5).
Por outro lado, além da ênfase para um adequado
estilo de vida, para os indivíduos de risco intermediá-
rio, especialmente com dois ou mais fatores de risco, e
para os classificados como de alto ou muito alto risco
essas medidas são muitas vezes insuficientes para o
alcance das metas. Nesse caso, o tratamento farma-
cológico tem permitido o alcance das metas na maio-
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 519
FONSECA FAH e cols.
Abordagem das
dislipidemias na
prevenção primária
e secundária:
o que há de novo?
Tabela 2. Estimativa de risco coronariano absoluto para homens e mulheres.
 Homens Mulheres
Idade Pontos Idade Pontos
20-34 9 20-34 -7
35-39 4 35-39 -3
40-44 0 40-44 0
45-49 3 45-49 3
50-54 6 50-54 6
55-59 8 55-59 8
60-64 10 60-64 10
65-69 11 65-69 12
70-74 12 70-74 14
75-79 13 75-79 16
Colesterol Idade Idade Idade Idade Idade Colesterol Idade Idade Idade Idade Idade
total (anos) (anos) (anos) (anos) (anos) total (anos) (anos) (anos) (anos) (anos)
(mg/dl) 20-39 40-49 50-59 60-69 70-79 (mg/dl) 20-39 40-49 50-59 60-69 70-79
< 160 0 0 0 0 0 < 160 0 0 0 0 0
160-199 4 3 2 1 0 160-199 4 3 2 1 1
200-239 7 5 3 1 0 200-239 8 6 4 2 1
240-279 9 6 4 2 1 240-279 11 8 5 3 2
≥ 280 11 8 5 3 1 ≥ 280 13 10 7 4 2
Fumo Idade Idade Idade Idade Idade Fumo Idade Idade Idade Idade Idade
(anos) (anos) (anos) (anos) (anos) (anos) (anos) (anos) (anos) (anos)
20-39 40-49 50-59 60-69 70-79 20-39 40-49 50-59 60-69 70-79
Não 0 0 0 0 0 Não 0 0 0 0 0
Sim 8 5 3 1 1 Sim 9 7 4 2 1
HDL-colesterol (mg/dl) Pontos HDL-colesterol (mg/dl) Pontos
≥ 60 -1 ≥ 60 -1
50-59 0 50-59 0
40-49 1 40-49 1
< 40 2 < 40 2
PA sistólica PA sistólica
(mmHg) Não tratada Tratada (mmHg) Não tratada Tratada
< 120 0 0 < 120 0 0
120-129 0 1 120-129 1 3
130-139 1 2 130-139 2 4
140-159 1 2 140-159 3 5
≥ 160 2 3 ≥ 160 4 6
Risco absoluto Risco absoluto
Total de pontos em 10 anos (%) Total de pontos em 10 anos (%)
< 0 < 1 < 9 < 1
0 1 9 1
1 1 10 1
2 1 11 1
3 1 12 1
4 1 13 2
5 2 14 2
6 2 15 3
7 3 16 4
8 4 17 5
9 5 18 6
10 6 19 8
11 8 20 11
12 10 21 14
13 12 22 17
14 16 23 22
15 20 24 27
16 25 ≥ 25 ≥ 30
≥ 17 ≥ 30
520 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
FONSECA FAH e cols.
Abordagem das
dislipidemias na
prevenção primária
e secundária:
o que há de novo?
ria dos indivíduos e com
considerável rapidez.
Além disso, formas gra-
ves de dislipidemias, como
níveis muito elevados de
triglicérides (especialmen-
te quando > 1.000 mg/dl)
devem receber tratamen-
to farmacológico ao lado
de restrição de gorduras
(< 15% do valor calórico
total). Nesses indivíduos
não é possível a determinação do LDL-colesterol pela
fórmula de Friedewald (LDL-colesterol = colesterol to-
tal – HDL-colesterol – triglicérides/5), pois esse cálcu-
lo não é válido para valores de triglicérides > 400 mg/
dl. Nessa situação, devemos usar o colesterol não-HDL
como meta a ser atingida, sendo seus valores de refe-
rência 30 mg acima do LDL-colesterol-alvo.
No caso de indivíduos com níveis muito elevados
de LDL-colesterol (> 190 mg/dl), uma forma genética
de dislipidemia geralmente está presente (como, por
exemplo, hipercolesterolemia familiar), mas esse alto
valor de colesterol pode ser secundário a um hipoti-
reoidismo. No caso da hipercolesterolemia de base
genética, além do rastreamento dos familiares e das
avaliações laboratoriais pertinentes uma cuidadosa
atenção deverá ser dada para o diagnóstico da doença
arterial coronária.
Para a hipoalfalipoproteinemia (HDL-colesterol < 40
mg/dl), o tratamento de causas secundárias, como
melhor compensação do diabetes, perda de peso ou
exercícios, constitui a conduta inicial. Entretanto, medi-
camentos para elevação do HDL-colesterol também têm
sido sugeridos, especialmente para pacientes de alto
ou muito alto risco. Além disso, pacientes em preven-
ção secundária com HDL-colesterol baixo e hiperco-
lesterolemia apresentam alta incidência de recorrên-
cia de eventos, que não foram controlados apenas com
o uso da estatina, como foi mostrado no “Scandinavian
Sinvastatin Survival Study” (4S)(7).
Nos dias atuais, grande ênfase tem sido dada ao di-
agnóstico da síndrome metabólica. Em 2001, o NCEP/
ATPIII sugeriu critérios muito simples para seu diagnósti-
co(5). Entretanto, em 2005 novos critérios foram sugeridos
pela “International Diabetes Federation”(8). A obesidade
visceral passou a ser uma alteração obrigatória, detecta-
da com base na circunferência abdominal (Tab. 3), além
de pelo menos duas das seguintes condições:
- glicemia > 100 mg/dl ou tratamento para diabetes;
- triglicérides > 150 mg/dl;
- HDL-colesterol < 40 mg/dl (homens) ou < 50 mg/dl
(mulheres);
- pressão arterial > 130/85 mmHg ou uso de anti-hiper-
tensivo.
A BASE DE EVIDÊNCIAS PARA O EMPREGO
DE HIPOLIPEMIANTES E AS MODIFICAÇÕES
DAS METAS DE LDL-COLESTEROL
Diversos ensaios clínicos com estatinas, fibratos,
niacina e resinas demonstraram que as terapias hipoli-
pemiantes reduzem o risco de morte e de eventos car-
diovasculares em pacientes que apresentam ou não
história de doença arterial coronariana prévia, nos hi-
pertensos, nos diabéticos, nas síndromes isquêmicas
agudas ou, ainda, com a utilização de tratamento mais
rigoroso(9-24).
Mais recentemente, uma meta-análise de 14 estu-
dos com estatinas(25) demonstrou que a redução do
LDL-colesterol de apenas 1 mmol (aproximadamente
38 mg/ml) está associada com 12% de redução de
mortalidade total e 18% de mortalidade coronariana,
além de expressiva redução das taxas de eventos co-
ronarianos ou necessidade de revascularização.
Na realidade, todos esses estudos demonstraram
que a redução do colesterol pode ser considerada bas-
tante segura e pode ser mantida em longo prazo, sem
evidências de alterações metabólicas deletérias ou
aparecimento de qualquer forma particular de câncer(25).
Os estudos que demonstraram maior grau de redu-
ção do LDL-colesterol também se acompanharam de
menores taxas de eventos coronarianos e de mortali-
dade total (Tabs. 4 e 5).
COMO ALCANÇAR AS METAS LIPÍDICAS-ALVO
Com base nos estudos de desfechos clínicos men-
cionados e, mais recentemente, com os resultados de
avaliações por imagem (ultra-som) em carótidas e em
artérias coronárias, pode-se verificar a necessidade de
reduções médias de cerca de 50% no LDL-colesterol
para se evitar a progressão da aterosclerose(32, 33). Re-
duções do colesterol não-HDL e, especialmente, au-
mentos do HDL-colesterol também parecem influenci-ar a evolução clínica e anatômica da aterosclerose(23).
Na abordagem das dislipidemias na prevenção pri-
mária ou secundária, algumas estratégias podem ser
seguidas.
Estratégia 1
– Alcançar a meta de LDL-colesterol com a menor dose
de hipolipemiante, mas que atinja a meta-alvo.
Para os pacientes de alto ou muito alto risco, a dose
do hipolipemiante (geralmente uma estatina) pode ser
iniciada já com a dose necessária para se atingir a meta.
Entretanto, para subgrupos de risco, idosos, mulheres
de baixo peso, pacientes em uso concomitante de ou-
tros fármacos que possam interferir no metabolismo
do hipolipemiante, pacientes com comprometimento de
função hepática ou renal, hipotireoidismo e co-morbi-
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 521
FONSECA FAH e cols.
Abordagem das
dislipidemias na
prevenção primária
e secundária:
o que há de novo?
Tabela 3. Valores propostos para o diagnóstico da síndrome metabólica com base
na obesidade visceral pela “International Diabetes Federation” (IDF).
Grupo étnico Circunferência abdomial
Europídeos*
- Homem > 94 cm
- Mulher > 80 cm
Sul da Ásia
- Homem > 90 cm
- Mulher > 80 cm
Chineses
- Homem > 90 cm
- Mulher > 80 cm
Japoneses
- Homem > 85 cm
- Mulher > 90 cm
América Central e do Sul**
- Homem > 90 cm
- Mulher > 80 cm
África (subsaariana)** Semelhantes aos europídeos*
Mediterrâneo (leste)** Semelhantes aos europídeos*
Centro-oeste árabe** Semelhantes aos europídeos*
* Indivíduos de origem européia.
** Valores sugeridos até que novos dados estejam disponíveis.
Tabela 4. Eventos coronarianos e níveis de LDL-colesterol.
 Estatina Placebo comparador*
LDL-C Taxa de LDL-C Taxa de
atingido evento de DAC atingido evento de DAC
Estudo (mg/dl) (% de pacientes) (mg/dl) (% de pacientes)
4S26 122 19,4 190 28,0
LIPID27 112 12,3 150 15,9
CARE28 98 10,2 135 13,2
HPS29 89 8,7 128 11,8
TNT30 77 6,7 101 8,3
* O comparador no TNT foi atorvastatina 10 mg.
LDL-c = LDL-colesterol; DAC = doença arterial coronariana.
dades, tais como doenças auto-imunes, SIDA e pós-
transplante, devem receber a dose do hipolipemiante
titulada gradualmente e com adequado monitoramen-
to de enzimas.
Geralmente, para que sejam alcançados valores > 50%
em relação aos valores basais ou LDL-colesterol < 70
mg/dl são necessárias doses máximas de sinvastatina
(80 mg/dia), doses de atorvastatina de 40 mg/dia a 80
mg/dia e de rosuvastatina entre 10 mg/dia e 40 mg/dia.
Pode ainda ser empregada a combinação de ezetimiba
com estatina. Em casos mais raros, pode ser feita associ-
ação de ezetimiba + estatina + resina ou niacina.
Estratégia 2
– Atingir meta de colesterol não-HDL em pacientes com
triglicérides > 200 mg/dl.
Neste sentido, ao lado da meta de LDL-colesterol
(objetivo primário), é preciso buscar mudanças no esti-
lo de vida que possam melhorar de forma global o per-
fil lipídico (exercícios, perda de peso, dieta, melhor con-
522 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
FONSECA FAH e cols.
Abordagem das
dislipidemias na
prevenção primária
e secundária:
o que há de novo?
Tabela 5. Mortalidade total e LDL-colesterol.
Mortalidade total (% de pacientes)
Estudo Anos Estatina Placebo comparador*
HPS29 5,0 12,9 14,7
LIPID27 6,1 11,0 14,1
4S26 5,4 8,2 11,5
PROSPER31 3,.2 10,3 10,5
CARE28 5,0 8,6 9,4
TNT30 4,9 5,7 5,6
* O comparador no TNT foi atorvastatina 10 mg.
trole de diabetes, etc.).
Entretanto, com freqüência não conseguimos uma
modificação no estilo de vida que permita o alcance de
todas as metas e, nesse caso, individualmente, podemos
considerar a administração concomitante de um segun-
do fármaco, geralmente um fibrato ou niacina. É impor-
tante que os fármacos não sejam iniciados simultanea-
mente, mas ao lado de adequado monitoramento seja
adicionado o segundo fármaco e a dose de estatina seja
preferencialmente inicial, com cuidadosa titulação.
Estratégia 3
– Atingir a meta de HDL-colesterol.
Evidências epidemiológicas, análise de subgrupos
de pacientes com baixos níveis de HDL-colesterol em
vários ensaios clínicos e estudos experimentais têm
sugerido grande importância para a HDL. Sendo as-
sim, ao lado de uma meta adequada de LDL-colesterol
e de colesterol não-HDL, buscam-se valores adequa-
dos de HDL-colesterol (> 40 mg/dl para a população
geral e > 45 mg/dl para os diabéticos). Mudanças no
estilo de vida, exercícios, parar de fumar, perda de peso,
etc. são importantes, mas, em geral, a efetividade des-
sas medidas é limitada e demanda vários meses. Paci-
entes com reduções isoladas de HDL-colesterol (sem
hipertrigliceridemias ou uma causa secundária) apre-
sentam maior desafio para se atingir as metas propos-
tas. O principal fármaco hoje disponível é a niacina,
que deve ter sua dosagem titulada com paciência (ge-
ralmente a cada quatro semanas) para melhor tolera-
bilidade, sendo os melhores resultados por vezes obti-
dos apenas após um ano de terapia. O uso de fibratos
e algumas estatinas (sinvastatina e rosuvastatina) iso-
ladamente ou combinadas com ezetimiba propicia au-
mentos moderados no HDL-colesterol. A combinação
de estatina com niacina constitui uma perspectiva a ser
considerada com base em estudos mais recentes(34).
Novas perspectivas terapêuticas têm sido propostas
para elevação do HDL-colesterol por interferência no
metabolismo da HDL, mas esses fármacos ainda não
estão disponíveis no mercado(35).
Estratégia 4
A importância epidemiológica da aterosclerose e os
custos sociais e econômicos dos desfechos cardiovas-
culares motivaram um dos maiores avanços no conhe-
cimento da aterogênese, da história natural da ateros-
clerose e de possibilidades de intervenção nesse pro-
cesso. Hoje, os hipolipemiantes constituem os fárma-
cos mais estudados, em uma variedade de situações
clínicas da infância à senilidade, e esses estudos trou-
xeram grande responsabilidade ao clínico.
Crescem as evidências de que mudanças discretas
nos lipídeos estão longe de propiciar o melhor benefí-
cio com esses fármacos. De fato, os melhores resulta-
dos só são contemplados com adequada conscienti-
zação para os pacientes da importância da adoção de
um melhor estilo de vida e, quando necessário, de uma
disciplinada rotina de exames e uso de medicamentos,
para que a segurança e a efetividade do tratamento
caminhem juntas. Novos marcadores, como homocis-
teína, Lp(a), fibrinogênio, etc., apenas sugerem a ne-
cessidade de melhor controle lipídico pelo risco adicio-
nal de desfechos cardiovasculares e não para as me-
didas de controle específico desses marcadores de ris-
co cardiovascular.
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 523
FONSECA FAH e cols.
Abordagem das
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A better understanding of the natural history of atherosclerosis has revealed a
crucial importance of lipids. Therefore, more aggressive treatment has been proposed,
especially for secondary prevention patients or for those at high or very-high coronary
risk. Nowadays, lipid targets have been successfully achieved by the use of more
effective drugs either alone or combined. These drugs appear to be safe, however,
appropriate monitoring is recommended especially when high doses or combination
is required.
Key words: dyslipidemia, treatment, hypolipidemic agents.
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526 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
COELHO OR e col.
Estratégia
na abordagem
das dislipidemias
nas síndromes
coronarianas agudas
INTRODUÇÃO
As síndromes coronarianas agudas, definidas como
angina instável, infarto agudo do miocárdio sem supra-
desnivelamento do segmento ST e infarto agudo do
miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST,
apresentam alta prevalência e grande importância clí-
nica na atualidade. Nos Estados Unidos, estima-se que
ocorra aproximadamente 1,5 milhão de admissões hos-
pitalares por síndromes coronarianas agudas.(1) No
Brasil, esse problema não é diferente e os dados for-
necidos pelo DATASUS demonstram que as síndromes
coronarianas agudas são uma importante causa de
morbidade e mortalidade em nosso país.(2) Apesar dos
recentes avanços no tratamento das síndromes coro-
narianas agudas, com novos medicamentos e novas
modalidades terapêuticas invasivas, o risco de even-
tos sucessivos e de isquemia recorrente ainda é alto.
ESTRATÉGIA NA ABORDAGEM DAS DISLIPIDEMIAS
NAS SÍNDROMES CORONARIANAS AGUDAS
OTÁVIO RIZZI COELHO, OTÁVIO RIZZI COELHO FILHO
Departamento de Clínica Médica – Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP
Endereço para correspondência: Rua Benjamin Constant, 2050 –
CEP 13010-142 – Campinas – SP
As síndromes coronarianas agudas representam importante causa de mortalida-
de nos países desenvolvidos e no Brasil. Apesar dos últimos avanços no tratamento
das síndromes coronarianas agudas, uma parcela significativa dos pacientes apre-
senta evolução desfavorável nos primeiros meses após evento coronariano. Estu-
dos de prevenção secundária demonstraram que as estatinas, quando iniciadas três
a seis meses após síndromes coronarianas agudas, diminuíram o risco de morte e
angina recorrente. Estudos observacionais demonstraram benefício do uso precoce
de estatinas após síndrome coronariana aguda. Três estudos recentes prospectivos
controlados confirmaram os benefícios do uso precoce de estatinas após síndromes
coronarianas agudas, mostrando também que essa terapia é segura inclusive quan-
do são utilizados regimes intensivos da terapia redutora de colesterol.
Palavras-chave: síndromes coronarianas agudas, dislipidemia, estatinas, tratamento.
(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2005;6:526-34)
RSCESP (72594)-1576
Por exemplo, após a ocorrência de síndrome coronari-
ana aguda sem supradesnivelamento do segmento ST,
o risco de morte ou infarto do miocárdio não-fatal che-
ga a 10%, e o risco de morte, infarto do miocárdio ou
isquemia recorrente atinge 20%(3-6). Apesar de reduzir
o risco de novos eventos coronarianos e de reduzir a
isquemia miocárdica, a estratégia de revascularização
miocárdica percutânea ou cirúrgica não altera o pro-
cesso fisiopatológico da aterosclerose coronariana(5, 6).
Estudos de prevenção secundária têm demonstra-
do claramente benefícios clínicos do uso das estatinas
(4S, CARE, LIPID)(7-11), um inibidor da 3-hidroxi-3-me-
tilglutaril coenzima A (HMG-CoA), em pacientes com
doença arterial coronária estável. Um dado interessante
desses estudos reside no fato de que o benefício da
redução do risco de morte e de evento coronariano não-
fatal ocorreu apenas após período de 12-24 meses de
tratamento. Parte desse achado pode ser justificado
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 527
COELHO OR e col.
Estratégia
na abordagem
das dislipidemias
nas síndromes
coronarianas agudas
pelo número pequeno de
eventos da população es-
tudada e pela dose mode-
rada de estatina emprega-
da.
Com os avanços no co-
nhecimento da biologia
molecular, passamos a
compreender melhor a fi-
siopatologia das síndro-
mes coronarianas agudas,
sendo aceitável atualmen-
te uma tríade de fatores agindo em conjunto: disfunção
endotelial, inflamação e ativação da coagulação(12). Al-
guns mecanismos tentam justificar os motivos pelos
quais a terapia precoce com estatinas poderia modifi-
car favoravelmente a fisiopatologia das síndromes co-
ronarianas agudas e, com isso, melhorar o prognósti-
co após um evento coronariano. A aterosclerose é um
processo inflamatório caracterizado por infiltração de
macrófagos e linfócitos T na parede das artérias. Os
macrófagos ativados e outras células inflamatórias po-
dem secretar uma série de substâncias que podem ter
efeito pró-trombótico (mediado por fator tecidual) e
degradar a capa fibrosa das placas de aterosclerose
(mediado por metaloproteinase). Estudos clássicos
demonstraram haver importante relação entre lesão
coronária e infiltração de células inflamatórias(13); além
disso, já foi demonstrado que os níveis de marcadores
inflamatórios, como níveis de proteína C-reativa e CD40
ligante, estão usualmente elevados nas síndromes co-
ronarianas agudas e associados com pior prognósti-
co.(14)
Dados experimentais sugerem que a terapia com
estatina pode ter efeito antiinflamatório “in vitro”. Li e
Chen(15), utilizando a proteína C-reativa para estimular
monócitos humanos a produzir interleucina 6 (IL-6), de-
monstraram que a terapia com estatina reduz a produ-
ção de IL-6. Dados indiretos de outros estudos clínicos
sugerem que as estatinas podem reduzir os níveis da
proteína C-reativa. Em uma subanálise do estudo
CARE(16), que incluiu pacientes com infarto agudo do
miocárdio entre 3 e 20 meses da inclusão, foi demons-
trado que o uso da pravastatina por cinco anos reduziu
a proteína C-reativa em 17%. Mais recentemente, em
um estudo clínico com 40 pacientes hipercolesterolê-
micos ambulatoriais, o tratamento com simvastatina
reduziu os níveis de proteína C-reativa após 14 dias
de tratamento. Macin e colaboradores(17) demonstraram,
em um estudo com 90 pacientes com síndrome coro-
nariana aguda, que o tratamento precoce com atorvas-
tatina 40 mg/dia reduz os níveis de proteína C-reativa,
comparando admissão com alta hospitalar(17).
A aterosclerose também está associada com piora
da função endotelial e alteração da vasomotricidade
coronariana, sendo essa alteração particularmente im-
portante nos pacientes com síndrome coronariana agu-
da(18). A hiperlipidemia reduz a atividade da óxido nítri-
co sintetase e também estimula seu catabolismo. A
correção da hiperlipidemia com estatinas pode parcial-
mente restaurar a função endotelial, promovendo o
aumento da expressão óxido nítrico sintetase endoteli-
al e do número de células endoteliais progenitoras(19).
A hiperlipidemia pode também promover um estado pró-
trombótico, caracterizado por aumento da ativação pla-
quetária, diminuição da produção de óxido nítrico e
aumento da produção de fator tecidual, que também é
restaurado com o tratamento com estatina(20-24).
ESTUDOS OBSERVACIONAIS
Estudos observacionais, que utilizaram terapia pre-
coce com inibidores da HMG-CoA em paciente com
síndrome coronariana aguda, sugerem que o tratamen-
to pode melhorar o prognóstico desse grupo de paci-
entes. Um dos primeiros desses estudos foi publicado
por Stenestrannd e Wallentin como parte do registro
“Swedish Register of Cardiac Intensive Care” (RISKS-
HIA)(25), que envolveu cerca de 58 hospitais. Os auto-
res analisaram cerca de 19.500 pacientes com menos
de 80 anos, hospitalizados por infarto agudo do mio-
cárdio que receberam alta hospitalar. Apesar de o re-
gistro não indicar qual estatina foi usada, os dados do
estudo demonstram que 14.071 pacientes sem estati-
na apresentaram mortalidade em um ano de 9,3%,
enquanto 5.528 pacientes em uso de estatina, desde a
alta hospitalar, tiveram mortalidade em um ano de 4,0%.
Quando foram feitas análises ajustadas com outras
variáveis, o uso de estatina na alta do paciente foi as-
sociado com redução de 25% do risco relativo para
mortalidadeem um ano (p = 0,001).
O segundo estudo observacional utilizou dados do
GUSTOIIb e do PURSUIT e comparou a mortalidade
por todas as causas dos pacientes com síndrome co-
ronariana aguda que receberam alta com e sem tera-
pia com estatina(26). Dos 20.809 pacientes estudados,
cerca de 18% utilizaram estatina, sendo observada já
em 30 dias redução da mortalidade favorável ao grupo
tratado, que foi mantida até seis meses (1,7% contra
3,5%; p < 0,0001).
Em uma análise do estudo PRISM (“Platelet Recep-
tor Inhibition in Ischemic Syndrome Management’)(27),
cerca de 1.600 pacientes hospitalizados com síndro-
me coronariana aguda foram avaliados retrospectiva-
mente, dos quais 465 já faziam uso de estatina no mo-
mento da hospitalização. Nesse estudo foram utiliza-
das as seguintes estatinas: simvastatina (50%), lovas-
tatina (24%) e pravastatina (20%). O uso de estatina
esteve associado com redução da isquemia recorrente
(p < 0,01), redução da necessidade de revasculariza-
528 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
COELHO OR e col.
Estratégia
na abordagem
das dislipidemias
nas síndromes
coronarianas agudas
ção (p = 0,042) e redução
do período de hospitaliza-
ção (p = 0,02). Foram tam-
bém estudados os benefí-
cios do uso precoce, nas
primeiras 24 horas, de
uma estatina após a im-
plantação de stent coroná-
rio com sucesso em 705
pacientes: 335 com angi-
na estável, 224 com angi-
na instável e 145 com in-
farto agudo do miocárdio não-Q. Pacientes que já fazi-
am uso de terapia hipolipemiante foram excluídos e a
terapia com estatina foi iniciada apenas quando o LDL-
colesterol excedia o percentil 75. Os autores desse
estudo demonstraram que, nos pacientes com angina
instável, a terapia com estatina pós-angioplastia redu-
ziu o risco de infarto agudo do miocárdio em seis me-
ses (“endpoint” primário do estudo) para níveis seme-
lhantes aos do grupo de pacientes com angina estável.
Entretanto, no grupo de pacientes com infarto agudo
do miocárdio não-Q não houve redução do risco.
Em contraste com os estudos já citados, Newby e
colaboradores(28), utilizando dados do estudo SYM-
PHONY e 2nd SYMPHONY, estudaram uma popula-
ção de 12.365 pacientes com síndrome coronariana
aguda, que não faziam uso de estatina antes da inclu-
são no estudo. Os pacientes foram divididos em dois
grupos: um que fez uso de estatina precoce antes de
sete dias após o evento coronariano (n = 3.952) e ou-
tro que não fez uso de estatina (n = 8.413). Os autores
não encontraram benefícios no grupo que fez uso de
estatina precoce, tanto para “endpoint” primário do es-
Tabela 1. Estudos prospectivos de estatina nas síndromes coronarianas agudas.
MIRACL FLORIDA A-TO-Z PROVE-IT
Número de pacientes 3.000 540 4.500 4.000
Diagnóstico AI, IAMSS IAM AI, IAMSS, SCA
IAMCS
Medicação/dose Atorvastatina Fluvastatina Simvastatina Pravastatina
80 mg 40 mg 2x dia 40-80 mg/dia 40 mg/dia e
atorvastatina
80 mg/dia
Placebo controlado? Sim Sim Sim Não
Seguimento 4 meses 1 ano 2 anos 2-3 anos
Início da terapia Em 4 dias Em 24 horas Em 2-5 dias Em 10 dias
AI = angina instável; IAMCS = infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST; IAMSS =
infarto agudo do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST; SCA = síndrome coronariana aguda;
IAM = infarto agudo do miocárdio.
tudo (mortalidade com 90 dias, infarto agudo do mio-
cárdio, re-hospitalização, morte e angina recorrente)
como para o “endpoint” secundário (“endpoint” primá-
rio, acidente vascular cerebral associado ou sozinho).
Estudos observacionais demonstrando dados ora
favoráveis ora desfavoráveis ao uso de estatinas na fase
aguda das síndromes coronarianas agudas indicavam
a necessidade de estudos prospectivos, randomizados
(Tab. 1), com grande número de pacientes, que investi-
gassem o uso dos inibidores da HMG-CoA precoce
após evento coronariano agudo.
ESTUDOS CLÍNICOS PROSPECTIVOS
O primeiro grande estudo randomizado, cego, pla-
cebo-controlado, que investigou a introdução precoce
de uma estatina nas síndromes coronarianas agudas
foi “The myocardial ischemia reduction with acute cho-
lesterol lowering trial” (MIRACL)(29). Esse estudo ran-
domizou 3.086 pacientes em 122 centros, portadores
de angina instável ou infarto agudo do miocárdio não-
Q. Foram excluídos pacientes com colesterol total
> 270 mg/dl (310 mg/dl em alguns países nórdicos e
África do Sul), infarto agudo do miocárdio com onda Q
nos últimos meses, programação para cirurgia de re-
vascularização em três meses e para intervenção co-
ronária percutânea em seis meses, bloqueio de ramo
esquerdo, sinais de disfunção ventricular esquerda gra-
ve na apresentação, uso prévio de vitamina E, gravi-
dez, insuficiência renal, e uso concomitante de drogas
que alterassem função hepática. Os paciente foram ran-
domizados para receber atorvastatina 80 mg/dia ou pla-
cebo, tendo a terapia redutora do colesterol sido inicia-
da em média 63 horas após a admissão hospitalar. Os
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 529
COELHO OR e col.
Estratégia
na abordagem
das dislipidemias
nas síndromes
coronarianas agudas
hospitalizações decorrentes de infarto agudo do mio-
cárdio sintomático (6,2% vs. 8,4%; IC 95%; p = 0,02).
Os pacientes que receberam atorvastatina 80 mg apre-
sentaram redução do LDL-colesterol de aproximada-
mente 40% (127 mg/dl para 72 mg/dl). Outro dado in-
teressante foi que o grupo tratado com atorvastatina
apresentou risco reduzido de desenvolver acidente
vascular não-fatal (risco relativo = 0,41; IC 95%; p =
0,02). Vale salientar que, comparativamente ao grupo
placebo, o uso do redutor do colesterol não reduziu
isoladamente o risco de morte, infarto agudo do mio-
cárdio não-fatal, e parada cardíaca ressuscitada. Tam-
bém não foram observadas diferenças nos dois grupos
de pacientes quanto a incidência de revascularização,
piora da insuficiência cardíaca ou piora da angina.
Quanto ao aparecimento de efeitos adversos, apesar
de o grupo tratado não ter apresentado aumento signi-
ficativo, foi observado aumento maior que três vezes
das enzimas hepáticas no grupo da estatina (2,5% vs.
0,6%; p < 0,001). Mesmo com o resultado do estudo
MIRACL sendo favorável, cumpre ressaltar que o be-
nefício ocorreu apenas nos desfechos primários com-
binados e que o intervalo de confiança dessa análise
desfechos combinados
primários para esse estu-
do foram: morte, infarto
agudo do miocárdio não-
fatal, parada cardíaca res-
suscitada ou sinais de is-
quemia miocárdica recor-
rentes necessitando de re-
hospitalização. Os desfe-
chos combinados secun-
dários foram: os desfechos
primários, acidente vascu-
lar cerebral não-fatal, aparecimento de insuficiência
cardíaca ou piora da classe funcional, angina necessi-
tando de hospitalização, revascularização miocárdica
cirúrgica ou por intervenção percutânea. No total, 1.538
pacientes receberam atorvastatina 80 mg e 1.548, pla-
cebo. As características demográficas e os níveis de
colesterol dos dois grupos eram semelhantes. O grupo
tratado com atorvastatina apresentou redução de risco
relativo de 16% para os desfechos primários combina-
dos (14,8% vs. 17,4%; IC 95%, 0,70-1,00; p = 0,048)
(Fig. 1). O benefício concentrou-se na redução de re-
Figura 1. Tratamento intenso com estatina reduz os desfechos primários combinados de infarto agudo do mio-
cárdio não-fatal, morte, parada cardíaca ressuscitada e piora da angina com evidência objetiva de re-hospitaliza-
ção após síndrome coronariana aguda.
530 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
COELHO OR e col.
Estratégia
na abordagem
das dislipidemias
nas síndromes
coronarianas agudas
foi muito grande, sugerin-
do necessidade de caute-
la nas conclusões do es-
tudo. Além disso, o desfe-
choque teve redução mais
importante foi o de re-hos-
pitalização por infarto agu-
do do miocárdio sintomá-
tico.
Outro ensaio clínico
randomizado placebo-
controlado foi o estudo
“Fluvastatin on Risk of Diminishment After Acute Myo-
cardial Infarction” (FLORIDA)(30, 31), publicado em 2002,
que avaliou o uso da fluvastatina 40 mg duas vezes ao
dia, 24 horas após o início dos sintomas de infarto agu-
do do miocárdio. Todos os pacientes tiveram seguimento
de um ano. Os desfechos primários foram: evidência
de isquemia residual no eletrocardiograma ambulatori-
al de 48 horas e eventos clínicos (morte e infarto agu-
do do miocárdio). Diferentemente dos achados do es-
tudo MIRACL, os autores não encontraram nenhuma
alteração significativa na isquemia reconhecida pelo ele-
trocardiograma de 48 horas e nos eventos clínicos en-
tre os dois grupos. Em relação à presença de isque-
mia, no eletrocardiograma foi demonstrada apenas ten-
dência de redução no grupo tratado com fluvastatina
(50% vs. 61%; p = NS). Para explicar os achados neu-
tros desse estudo, os autores sugerem que, como cer-
ca de 90% dos pacientes tinham recebido ácido acetil-
salicílico e betabloqueador, a mortalidade geral do es-
tudo (apenas 2% a 4%) acabou sendo menor que a
esperada no desenho inicial do protocolo.
O estudo “Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and
Infection Therapy” (PROVE-IT)(32, 33) foi um ensaio mul-
ticêntrico, randomizado, duplo-cego, droga contra dro-
ga, que incluiu 4.162 pacientes com síndrome corona-
riana aguda para receber atorvastatina 80 mg/dia (n =
2.099) ou pravastatina 40 mg/dia (n = 2.063). O objeti-
vo do estudo era verificar se o benefício da redução do
LDL-colesterol para níveis de 100 mg/dl com pravasta-
tina seria semelhante à redução com atorvastatina para
níveis próximos a 70 mg/dl. O estudo incluiu pacientes
até dez dias da hospitalização, realizando seguimento
médio de dois anos. O desfecho primário do estudo foi:
morte de qualquer causa, infarto agudo do miocárdio,
angina instável necessitando hospitalização, revascu-
larização em 30 dias (cirúrgica ou percutânea) e aci-
dente vascular cerebral. Os desfechos secundários fo-
ram: os desfechos primários e comparação dos níveis
de proteína C-reativa. As características demográficas
dos dois grupos eram semelhantes, e o LDL-colesterol
médio nos dois grupos foi de 106 mg/dl. Os pacientes
randomizados para tratamento intensivo com atorvas-
tatina apresentaram redução de risco de 16% (p =
0,005; IC 95%) (Fig. 2) para desfechos primários com-
binados de morte por qualquer causa, infarto agudo do
miocárdio, acidente vascular cerebral, angina instável
e revascularização. Esse benefício já esteve presente
30 dias após a randomização e manteve-se no decor-
rer do estudo(34). Em relação à redução do LDL-coles-
terol, o grupo atorvastatina reduziu em média 42% (106
mg/dl para 62 mg/dl) e o grupo pravastatina, 10% (106
mg/dl para 95 mg/dl). Apesar de o grupo tratado com
atorvastatina ter apresentado maior aumento de enzi-
mas hepáticas (3,3% vs. 1,1%; p < 0,001), não ocorre-
ram diferenças na descontinuidade do estudo por efei-
tos colaterais entre os grupos(35). Os autores concluí-
ram que o tratamento intenso com atorvastatina não
apenas reduziu mais intensamente o LDL-colesterol e
os níveis de proteína C-reativa como também reduziu
a mortalidade e a morbidade. Os autores também afir-
mam que esse benefício é precoce e que a terapia
agressiva do colesterol foi bem tolerada sem aumentar
significativamente os eventos adversos.
O estudo “A-to-Z”(36) foi um estudo de duas fases. A
primeira investigou o uso de heparina de baixo peso
molecular “versus” heparina não-fracionada em paci-
entes com síndrome coronariana aguda que recebe-
ram ácido acetilsalicílico e tirofibam. A segunda fase
do estudo (fase Z) comparou o uso precoce de estati-
na com dose baixa de estatina iniciada três a seis me-
ses após infarto agudo do miocárdio com e sem supra-
desnível do segmento ST. Os pacientes foram rando-
mizados para simvastatina 40 mg/dia por 30 dias se-
guido de simvastatina 80 mg/dia contra placebo por
quatro meses seguido de simvastatina 20 mg/dia. Cer-
ca de 4.500 pacientes foram randomizados em 322
centros em 41 países. O grupo de pacientes tratados
com simvastatina 80 mg/dia apresentou redução mais
intensa do LDL-colesterol, que se manteve mesmo após
quatro meses da randomização. Apesar de existir uma
tendência favorável à terapia intensiva com simvastati-
na 80 mg, o estudo “A-to-Z” não demonstrou redução
significativa dos desfechos primários (infarto agudo do
miocárdio, readmissão por síndrome coronariana agu-
da, acidente vascular cerebral isquêmico) e secundári-
os (desfechos primários, revascularização, insuficiên-
cia cardíaca, re-hospitalização por causa cardiovascu-
lar).
Um dado interessante desse estudo diz respeito aos
níveis de proteína C-reativa. Os autores demonstraram
que, no primeiro mês de tratamento, os níveis de pro-
teína C-reativa não apresentaram diferença entre os
grupos, e apenas com quatro meses após a randomi-
zação ocorreu redução significativa a favor do grupo
que usou simvastatina 80 mg/dia (p < 0,001). Recente-
mente, Nissen(37), em um editorial, sugeriu que a dife-
rença dos níveis de proteína C-reativa entre os grupos
do estudo “A-to-Z” poderia ser a explicação para os
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 531
COELHO OR e col.
Estratégia
na abordagem
das dislipidemias
nas síndromes
coronarianas agudas
resultados neutros do es-
tudo. Tanto no MIRACL
como no PROVE-IT os ní-
veis de proteína C-reativa
entre os grupos no final do
estudo apresentavam dife-
renças maiores que no “A-
to-Z” (MIRACL, 34%;
PROVE-IT, 38%; e “A-to-
Z”, 16,7%). Essa observa-
Figura 2. A terapia intensiva com atorvastatina 80 mg/dia após síndrome coronariana aguda reduz significativa-
mente o risco de óbitos e eventos cardiovasculares.
ção sugere que o efeito precoce das estatinas nas sín-
dromes coronarianas agudas estaria mais relacionado
com o efeito antiinflamatório e que o benefício tardio
estaria mais relacionado com a redução do LDL-coles-
terol.
CONCLUSÃO
Apesar de os estudos clínicos prospectivos rando-
mizados com estatina na fase aguda das síndromes
coronarianas agudas terem demonstrado melhora ape-
nas modesta na evolução desses pacientes(29, 33), es-
ses estudos demonstraram que essa terapia é segura
e que talvez seu benefício seja mais intenso nos paci-
entes de alto risco. Conforme já foi discutido, a infla-
mação tem papel muito importante na fisiopatologia dos
eventos coronarianos agudos e alguns achados recen-
tes sugerem que a terapia com estatinas reduz marca-
dores de inflamação de maneira independente do LDL-
colesterol(12). Entretanto, ainda faltam comprovações,
com estudos dirigidos, para avaliar se realmente existe
relação clara entre redução de marcadores de inflama-
ção na fase aguda e melhora do prognóstico.
A atual diretriz da Sociedade Brasileira de Cardio-
logia para o tratamento das dislipidemias orienta a in-
trodução de terapia redutora do colesterol, caso o LDL-
colesterol dosado nas primeiras 24 horas do evento
coronariano seja > 130 mg/dl, ficando a critério do
médico assistente a introdução quando o LDL varia de
100 mg/dl a 130 mg/dl, sugerindo também que quando
a terapia é introduzida antes da alta hospitalar a ade-
rência ao tratamento é maior(38).
532 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
COELHO OR e col.
Estratégia
na abordagem
das dislipidemias
nas síndromes
coronarianas agudas
STRATEGY APPROACH OF DYSLIPIDAEMIA IN ACUTE
CORONARY SYNDROMES
OTÁVIO RIZZI COELHO, OTÁVIO RIZZI COELHO FILHO
Acute coronary syndromes represent an important cause of death in developed
countries and also in Brazil. Although the last advances in thetreatment of acute
coronary syndromes, many patients present adverse events after acute coronary
syndromes. Secondary prevention trials have shown that the initiation of statin the-
rapy within 3-6 months after acute coronary syndromes decreases the risk of death
and recurrent angina. Observational studies have demonstrated benefits of early
statin therapy after acute coronary syndromes. Three recent prospective controlled
trials confirmed the benefit and safety of the use of statin early after acute coronary
syndromes.
Key words: acute coronary syndromes, dyslipidaemia, statins, treatment.
(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2005;6:526-34)
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GIULIANO ICB e col.
Dislipidemias em
crianças e adolescentes
EPIDEMIOLOGIA DAS DISLIPIDEMIAS
NA INFÂNCIA E NA ADOLESCÊNCIA
Evidências demonstram uma tendência secular de
piora do perfil lipídico em crianças e adolescentes e o
aumento em níveis epidêmicos da obesidade infantil
parece ser o fenômeno de maior impacto nessa as-
censão(1). Apesar disso, alguns estudos têm demons-
trado aumento dos níveis de colesterol total e de co-
lesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-co-
lesterol) e diminuição do colesterol de lipoproteína de
alta densidade (HDL-colesterol), mesmo após o ajuste
para o índice de massa corporal em populações infantis,
demonstrando também a ascensão independente da pre-
valência da dislipidemia nessa faixa etária. Esse fenôme-
no parece ser fruto das profundas mudanças dietéticas e
comportamentais das crianças na atualidade(2).
Considerando o fato de que não há consenso nos
pontos de corte para dislipidemia na infância nem um
estudo populacional representativo sobre o assunto,
não há como determinar a prevalência de hipercoles-
DISLIPIDEMIAS EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES
ISABELA C. B. GIULIANO, BRUNO CARAMELLI
Instituto do Coração (InCor) – HC-FMUSP
Endereço para correspondência: Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 44 –
CEP 05403-900 – São Paulo – SP
A prevalência da dislipidemia, em associação ou não à obesidade infantil, tem
apresentado aumento nos últimos anos, atingindo valores que variam entre 2% e
40% e sendo mais freqüente com o aumento da idade e entre as meninas. Há fortes
evidências funcionais e anatômicas da presença de aterosclerose já na infância,
sendo a dislipidemia o fator de risco de maior impacto em sua gênese. Além disso,
determinadas doenças e medicamentos modificam o metabolismo lipídico nessa
população em direção a um perfil mais aterogênico. Critérios e valores de referência
já foram propostos para caracterização dessas alterações metabólicas. O tratamen-
to baseia-se inicialmente em dieta, atividade física e controle do peso, e, quando
indicado, pode-se utilizar medicamentos como estatinas, resinas, ezetimiba e nutra-
cêuticos.
Palavras-chave: lípides, crianças, adolescentes, fatores de risco, aterosclerose.
(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2005;6:535-43)
RSCESP (72594)-1577
terolemia nas crianças. No mundo, há descrições de
prevalência de dislipidemia em crianças que variam
entre 2,9% e 33%, quando considerados níveis de co-
lesterol total maiores que 200 mg/dl(3).
No Brasil, as prevalências descritas de colesterol
total sérico mais elevado do que 170 mg/dl variam de
28% a 40%(4-6), valor considerado como não-desejável
pela III Diretriz Brasileira de Prevenção da Ateroscle-
rose(7). Os níveis de lípides variam de 158 a 167, de 79
a 93, de 92 a 96 e de 49 a 53 para colesterol total,
triglicerídeos, LDL-colesterol e HDL-colesterol, respec-
tivamente(5, 6).
A dislipidemia na infância obedece ao fenômeno de
trilha, havendo um coeficiente de correlação entre o
colesterol total na infância e na fase adulta de 0,35 a
0,55. A probabilidade de uma criança manter-se no
quartil superior dos níveis de colesterol total quando
adulto é de cerca de 80%(8).
Com relação às características demográficas, os es-
tudos têm demonstrado variações dos níveis dos lípi-
des segundo a idade, com pico máximo em torno dos
536 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
GIULIANO ICB e col.
Dislipidemias em
crianças e adolescentes
9 anos. Descrevem-se ní-
veis mais elevados de lípi-
des em meninas, principal-
mente após a maturação
sexual, do colesterol total,
do HDL-colesterol e do
LDL-colesterol, sendo a
menarca o período no qual
ocorre maior ascensão. No
sexo masculino, há uma
diminuição progressiva de
colesterol total, LDL-coles-
terol e HDL-colesterol nessa fase(9). Nos meninos, a
redução do HDL-colesterol parece guardar associação
negativa com os níveis de testosterona; o estradiol, por
sua vez, apresenta associação negativa com o coles-
terol de lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL-
colesterol), o LDL-colesterol, o colesterol total e os tri-
glicerídeos. Já nas meninas encontrou-se associação
positiva do estradiol com o HDL-colesterol e negativa
com o VLDL-colesterol. Este, por sua vez, apresenta
associação negativa com o índice estradiol/testostero-
na livre(9).Por outro lado, não há consenso sobre a as-
sociação entre níveis de lípides e cor da pele.
LÍPIDES E A ATEROGÊNESE NA INFÂNCIA
A aterosclerose inicia-se na infância, podendo ser
encontradas estrias gordurosas em fetos de mães com
dislipidemia, e altas prevalências de placas ateromato-
sas na segunda década. A gravidade, a extensão e a
prevalência de tais lesões parecem estar associadas à
presença dos fatores de risco classicamente descritos
em adultos. Um dos fatores com maior grau de associ-
ação com a prevalência de tais lesões é a dislipidemia,
especialmente níveis elevados de colesterol total e LDL-
colesterol e baixos de HDL-colesterol(10).
Além dos achados de necropsias, têm sido descri-
tas associação positiva entre espessamento médio-in-
timal, alterações da distensibilidade e tonometria de
artérias em crianças com dislipidemia, além de evidên-
cias de ativação plaquetária (como elevações séricas
de ICAM e VCAM), assim como elevações de proteína
C-reativa de alta sensibilidade. Essas alterações pare-
cem ser potencializadas quando há a associação com
a obesidade, pela interação com a elevação da leptina
e a diminuição dos níveis da adiponectina. Todos es-
ses achados sugerem uma tendência à aceleração da
progressão da aterosclerose, já nessa faixa etária, tanto
mais grave quanto mais altos os níveis das lipoproteí-
nas mais aterogênicas e maior a associação desta com
outros fatores de risco(11).
A dislipidemia pode se iniciar na infância e manter
essa característica durante o crescimento e o desen-
volvimento, fenômeno mais freqüentemente observa-
do em famílias com história de aterosclerose(12). Além
disso, descreve-se uma relação direta entre os níveis
de colesterol total nas crianças e a incidência de even-
tos maiores – infarto agudo do miocárdio e acidente
vascular encefálico – nos adultos dessa mesma popu-
lação. Esses achados também foram encontrados em
estudos brasileiros e relacionados aos dados do DA-
TASUS (Tab. 1; Fig. 1).
DISLIPIDEMIA E A ASSOCIAÇÃO COM
OUTRAS DOENÇAS
A obesidadeinfantil é um dos fatores de risco para
aterosclerose que se associa de maneira mais estreita
com dislipidemia. Na maioria dos casos ocorrem níveis
elevados de colesterol total, triglicerídeos, LDL-coles-
terol – sendo mais prevalentes as subclasses de me-
nor tamanho, portanto mais aterogênicas – e níveis
baixos de HDL-colesterol. Quanto mais grave a obesi-
dade e maior o número de outros fatores de risco, mais
freqüentemente esse perfil é encontrado, em especial
os distúrbios do metabolismo dos carboidratos, carac-
terizando a síndrome metabólica(14).
Nas crianças com diabetes melito, não se encon-
tram alterações significativas em relação a colesterol
total e lipoproteínas como LDL-colesterol, HDL-coles-
terol e triglicerídeos. Contudo, descrevem-se elevações
dos níveis de LpA-I e de HDL-colesterol glicosilado e
diminuição da relação LpA-I:LpA-II, o que confere a
essas crianças um perfil metabólico mais aterogênico
que o das crianças não-diabéticas(15).
Entre as principais doenças que cursam com disli-
pidemia na infância, destacam-se(16, 17): obesidade, hi-
potireoidismo, hipopituitarismo, diabetes melito, síndro-
me nefrótica, insuficiência renal crônica, atresia biliar
congênita, doenças de armazenamento, lúpus eritema-
toso sistêmico, colestases crônicas, transplantes de ór-
gãos sólidos, síndrome de Prader Willi, síndrome dos
ovários policísticos, síndrome da imunodeficiência ad-
quirida (SIDA) e deficiência de hormônio do crescimento
como seqüela de câncer na infância.
As drogas que mais comumente alteram o perfil li-
pídico estão apresentadas na Tabela 2.
DISLIPIDEMIAS GENÉTICAS NA INFÂNCIA
A partir da segunda década de vida, a hipercoleste-
rolemia familiar e a hipoalfalipoproteinemia podem apre-
sentar manifestações precoces da aterosclerose. Nas
hipertrigliceridemias, a complicação mais freqüente é
a exacerbação de quadros de pancreatite. Achados re-
centes têm descrito novos polimorfismos dos genes res-
ponsáveis pelo metabolismo dos lípides, como os das apo-
lipoproteínas, o que abre novas possibilidades terapêuti-
cas em médio prazo, a partir de terapia gênica(18).
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 537
GIULIANO ICB e col.
Dislipidemias em
crianças e adolescentes
Tabela 1. Mortalidade por complicações da aterosclerose nos adultos e colesterol total de sua população infantil,
Brasil, 2000.
Mortalidade (por Colesterol total
Cidade 100 mil habitantes) (mg/dl)
Bento Gonçalves 227 167(4)
Florianópolis 224 162(5)
Campinas 223 160(6)
Belo Horizonte 222 158(13)
Fonte: DATASUS-MS. Dados de 2000, referentes à mortalidade por 100 mil habitantes por doenças isquêmicas
do coração, aterosclerose e doenças cerebrovasculares.
Figura 1. Mortalidade por
complicações da aterosclero-
se nos adultos e colesterol
total (CT) de sua população
infantil, Brasil, 2000.
Fonte: DATASUS-MS. Dados
de 2000, referentes à morta-
lidade por 100 mil habitantes
por doenças isquêmicas do
coração, aterosclerose e do-
enças cerebrovasculares.
Tabela 2. Drogas que mais comumente alteram o perfil lipídico.
Classe Drogas
Anti-hipertensivos Tiazidas, clortalidona, espironolactona, betabloqueadores
Imunossupressores Ciclosporina, prednisolona, prednisona
Esteróides sexuais Estrógenos, progestágenos, contraceptivos orais
Anticonvulsivantes Ácido valpróico
Outros inibidores Ácido acetilsalicílico, ácido ascórbico, amiodarona, alopurinol,
de protease
Deve-se suspeitar de
hipercolesterolemia fami-
l iar quando a criança
apresentar colesterol to-
tal > 270 mg/dl ou LDL-
colesterol > 200 mg/dl,
com parentes de primei-
ro grau com colesterol
total > 220 mg/dl ou LDL-
colesterol > 155 mg/dl(19).
Além das formas já co-
nhecidas de distúrbios do metabolismo dos lípides, têm-
se encontrado fenótipos característicos também entre
as subclasses de lipoproteínas. A subclasse pequena
e densa do LDL-colesterol (SDLDL-colesterol), por
exemplo, com maior poder de aterogênese, parece ser
mais prevalente nas crianças com os fenótipos IIb (em
83%) e IV (em 55%) de Fredrickson, sugerindo uma
mediação genética em tal associação(20).
Métodos diagnósticos adicionais para o acompanha-
mento de formas graves de dislipidemias têm sido su-
geridos, como a ultra-sonografia abdominal, a ecocar-
538 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
GIULIANO ICB e col.
Dislipidemias em
crianças e adolescentes
diografia e a ultra-sonogra-
fia de artérias carótidas,
pelo risco de manifesta-
ções precoces da ateros-
clerose, já na segunda
década(21).
DIAGNÓSTICO DE
DISLIPIDEMIA
Segundo a I Diretriz Bra-
sileira para a Prevenção da
Aterosclerose na Infância(22), nas crianças de 2 a 10 anos
de idade deve-se solicitar perfil lipídico quando houver:
1) pais ou avós com história de aterosclerose precoce,
ou seja, antes dos 55 anos para o sexo masculino e an-
tes dos 65 anos para o sexo feminino;
2) parentes de primeiro grau com valores de colesterol
total > 240 mg/dl e de triglicerídeos > 400 mg/dl;
3) outros fatores de risco, como obesidade, sedentaris-
mo, tabagismo, hipertensão arterial, diabetes melito, ní-
veis de HDL-colesterol < 35 mg/dl;
4) história positiva de pancreatite aguda, xantomas erup-
tivos, arco corneano palpebral, e xantomas em tornoze-
los, face dorsal das mãos e joelhos;
5) história familiar desconhecida.
Aos 10 anos de idade, toda criança deve ter determi-
nado seu colesterol total em jejum, realizando perfil lipídi-
co caso seu nível esteja acima do desejável. Caso haja
indicação da determinação do perfil lipídico, deve-se rea-
lizar o exame mediante todos os cuidados já descritos na
população adulta, considerando os valores de referência
descritos na Tabela 3. Idealmente, deve-se repetir o perfil
lipídico e calcular a média entre os valores. A conduta
dependerá do resultado da média de LDL-colesterol.
CONDUTAS NA DISLIPIDEMIA NA INFÂNCIA
E NA ADOLESCÊNCIA
A conduta na dislipidemia na infância dependerá da
média do LDL-colesterol de duas amostras indepen-
dentes(23), conforme apresentado na Tabela 4.
Nutrição
Além do aumento da diversidade e da densidade
calórica dos alimentos infantis relacionados ao aumento
da obesidade em todo o mundo(25), as altas prevalênci-
as de dislipidemia infantil no Brasil podem ser explica-
das por mudanças observadas nos hábitos de nossas
crianças, que se tornaram cada vez mais sedentárias
e modificaram sua dieta. Houve o aumento da ingestão
de gorduras e colesterol nas regiões norte, nordeste e
sudeste, aumento da ingestão de gorduras saturadas
nas regiões metropolitanas e diminuição da ingestão
de alimentos ricos em fibras(26).
O leite materno é rico em gorduras saturadas. O
bebê amamentado exclusivamente ao seio tem nível
médio de colesterol total de cerca de 180 mg/dl e o
amamentado com leite de fórmula tem cerca de 150
mg/dl. Apesar disso, evidências demonstram que as
crianças amamentadas ao seio apresentam perfil lipí-
dico mais favorável quando atingem a adolescência,
sugerindo que níveis elevados de colesterol na lactân-
cia podem induzir regulação endógena do metabolis-
mo dos lípides ao longo da vida(27).
Estudos têm demonstrado que, em crianças com
alimentação qualitativamente adequada e sem grande
número de infecções, a restrição moderada de gordu-
ras pode determinar a diminuição dos níveis de coles-
terol sérico, sem prejuízo para seu crescimento e de-
senvolvimento. Apesar disso, a recomendação se apli-
ca a crianças com mais de 2 anos de idade, pois a
ingestão de gorduras nos dois primeiros anos de vida
interfere na mielinização do sistema nervoso central(23).
Além da gordura saturada, o controle da ingestão
de colesterol e de gordura trans também parece influ-
enciar os níveis dos lípides séricos nas crianças. A res-
posta ou não à ingestão de colesterol pode variar tam-
bémna infância, sendo descrita a classificação das cri-
anças em hipo ou hiperabsortivas(28).
A quantidade diária de gordura total na dieta das
crianças deve estar entre 25% a 35% do total calórico
consumido no dia, sendo de até 10% do tipo saturada,
de até 10% do tipo poliinsaturada e de até 20%, mono-
insaturada. O consumo dos ácidos graxos trans deve
ser inferior a 1% do total energético. Com relação ao
Tabela 3. Valores de referência para lípides em crianças e adolescentes(22).
Desejáveis Limítrofes Aumentados
Lípides (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl)
Colesterol total < 150 150-169 > 170
LDL-colesterol < 100 100-129 > 130
HDL-colesterol > 45
Triglicerídeos < 100 100-129 > 130
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 539
GIULIANO ICB e col.
Dislipidemias em
crianças e adolescentes
colesterol, a ingestão alimentar não deve ultrapassar
300 mg por dia(29).
Para o cálculo da quantidade de fibras na infância,
deve ser utilizada a fórmula: fibras (g) = idade (em gra-
mas) + 5.
A ingestão de fibras – especialmente as solúveis –
tem ação sinérgica com a restrição de gorduras na di-
minuição do colesterol total sérico de crianças. Estu-
dos que compararam dieta hipogordurosa, com e sem
a suplementação de fibras, encontrou melhora do per-
fil lipídico de forma mais significativa no primeiro gru-
po(30).
Estudos recentes têm demonstrado associação ne-
gativa entre o nível glicêmico dos alimentos ingeridos
e níveis de HDL-colesterol na infância. Todavia, não há
estudos determinando se a redução do nível glicêmico
dos alimentos (opção mais freqüente por alimentos in-
tegrais, diminuição da ingestão de açúcares simples)
possa determinar aumento de seus níveis em crianças
com níveis baixos de HDL-colesterol(31).
Atividade física
Apesar de muitos estudos demonstrarem que não
há uma diminuição significativa dos níveis de coleste-
rol total e de LDL-colesterol com a prática desportiva,
ela deve ser indicada como prevenção e tratamento
coadjuvante das dislipidemias na infância. Em primeiro
lugar, por contribuir com o aumento do HDL-colesterol,
da relação HDL/colesterol total e das subclasses me-
nos aterogênicas do HDL-colesterol e do LDL-coleste-
rol. Mas talvez o maior impacto seja no controle da
obesidade infantil, pois estudos populacionais demons-
tram que o sedentarismo infantil pode ser a maior cau-
sa da epidemia mundial de obesidade nessa faixa etá-
Tabela 4. Conduta na dislipidemia, segundo níveis de LDL-colesterol(24).
LDL-colesterol (mg/dl) Conduta
< 110 Dosar novamente em cinco anos;
controle de hábitos de vida;
controle do índice de massa corporal.
110-129 Controle de hábitos de vida;
dieta tipo I;
reavaliar em um ano;
controle do índice de massa corporal.
> 130 Descartar causas para dislipidemia;
dieta tipo I;
dieta tipo II;
controle do índice de massa corporal;
meta:
- ideal: < 100 mg/dl;
- mínimo: < 130 mg/dl.
ria, sendo esta, como já descrito, uma das maiores
causas do aumento da prevalência de dislipidemia na
infância em todo o mundo(32).
Estudos recentes têm demonstrado que a atividade
física parece ter efeito independente na melhora da fun-
ção endotelial e dos níveis de proteína C-reativa de
alta sensibilidade, mesmo em crianças com dislipide-
mias, associado ou não à obesidade(33).
Atualmente, recomenda-se a dose de uma hora por
dia de atividade física moderada a intensa na infância.
Associada à prática desportiva, recomenda-se também
a redução para no máximo duas horas/dia de ativida-
des sedentárias (televisão, jogos eletrônicos ou com-
putador)(23).
Tratamento farmacológico nas dislipidemias
na infância
Os valores de referência do LDL-colesterol para a
intervenção com hipolipemiantes dependem dos fato-
res de risco presentes, da história familiar e da magni-
tude da elevação do LDL-colesterol(34) (Tab. 5).
Seqüestrantes de ácidos biliares (resinas)
A colestiramina e o colestipol (este não disponível
no Brasil) são resinas aprovadas para uso em crian-
ças. As reduções do LDL-colesterol são relativamente
modestas. As resinas podem aumentar os níveis de
triglicerídeos (maior síntese de VLDL-colesterol) e di-
minuir a absorção de vitaminas lipossolúveis e de áci-
do fólico.
A associação com a ezetimiba demonstrou benefí-
cios adicionais na redução do colesterol total e do LDL-
colesterol. A dose usual para a colestiramina na infân-
cia é de 4 g/dia a 10 g/dia, podendo chegar a 16 g/dia
nos casos mais graves(35).
540 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
GIULIANO ICB e col.
Dislipidemias em
crianças e adolescentes
Estatinas
A experiência com esses hipolipemiantes na infân-
cia ainda é limitada pela falta de estudos em longo pra-
zo. Os estudos têm determinado segurança no uso em
crianças com mais de 10 anos de idade. E em meni-
nas, após um ano da menarca. Entretanto, as adoles-
centes em idade fértil não devem fazer uso das estati-
nas sem adequada contracepção, pois seu uso pode
estar associado com malformações, especialmente do
sistema nervoso central(36).
As doses empregadas são variadas em função do
nível de LDL-colesterol basal e para as formas mais
graves de hipercolesterolemia familiar tem sido sugeri-
da a associação de estatinas com resina ou, mais re-
centemente, com ezetimiba. A dose usual é de 10 mg/
dia a 40 mg/dia, podendo chegar a 80 mg/dia nas dis-
lipidemias graves, preferencialmente associado a eze-
timiba(37).
As estatinas podem induzir aumento discreto e tran-
sitório das enzimas hepáticas e miosite, sendo reco-
mendada a monitoração tanto das enzimas hepáticas
como da creatinofosfoquinase. As crianças em utiliza-
ção de anti-retrovirais (especialmente os inibidores da
protease) são especialmente suscetíveis a essa com-
Tabela 5. Critérios para tratamento hipolipemiante em crianças com idade > 10
anos, segundo o LDL-colesterol.
LDL-colesterol (mg/dl) Quadro clínico
> 190 Dislipidemia de base genética
> 160 História familiar de doença arterial
coronariana prematura ou dois ou mais fatores
de risco (HDL-colesterol < 35 mg/dl, fumo,
hipertensão arterial, obesidade, diabetes)
Obs.: Em crianças menores, a utilização de fármacos deve ficar reservada a casos
especiais, considerando os níveis de lípides séricos e a associação de outros fato-
res de risco.
plicação. Nessa situação, além do controle dos demais
fatores de risco, está indicado o uso da pravastatina.
Ezetimiba
É empregado na dose de 10 mg/dia e não apresen-
ta os sintomas de desconforto gastrointestinal obser-
vados com as resinas. É usado preferencialmente em
associação com estatinas. Seu uso em crianças com
mais de 10 anos de idade já foi aprovado, nos Estados
Unidos, para hipercolesterolemia grave(38).
A efetividade da atorvastatina e da sinvastatina em
associação com a ezetimiba foi testada em portadores
de hipercolesterolemia familiar homozigótica e na sis-
tosterolemia. Mesmo naquele grupo de pacientes, a
adição da ezetimiba a doses altas das estatinas pro-
moveu importante redução do LDL-colesterol, pelo
menos 20% maior que a obtida apenas com as estati-
nas em doses mais elevadas, sendo a associação bem
tolerada.
Nutracêuticos e suplementos alimentares
O uso de ácidos graxos ômega-3 pode contribuir
para redução discreta na trigliceridemia. Os estanóis e
fitosteróis são contra-indicados na presença de sitos-
terolemia(39). A dose usual de ácidos graxos ômega-3 é
de 2 g/dia a 4 g/dia(40).
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 541
GIULIANO ICB e col.
Dislipidemias em
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DYSLIPIDEMIA IN CHILDREN AND ADOLESCENTS
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The prevalence of dyslipidemia in childhood has increased, ranging between 2%
to 40%. It increases with age and is more frequent in girls. There are compelling
evidences that atherosclerotic disease begins in childhood, and that dyslipidemia is
the most important risk factor related to the genesis and progression of the illness.
Moreover, some drugs and diseases could increase lipid levels in this population,
leading to a more aterogenic profile. Both criteria and reference values for the defini-
tion of the metabolic modifications in children and adolescents were proposed. The
treatment is based on diet, physical activity and weight control, and there are drugs
that could be safety used at this age, when indicated.
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Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 543
GIULIANO ICB e col.
Dislipidemias em
crianças e adolescentes
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544 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
LIBERMAN A e cols.
Dislipidemias em
octogenários
INTRODUÇÃO
Nas últimas décadas do século 20, países com maior
ou menor grau de desenvolvimento socioeconômico
foram surpreendidos com o fenômeno do envelheci-
mento de sua população. Entre suas múltiplas causas,
é relevante o papel da urbanização como conseqüên-
cia dos novos modos de produção industrial e agríco-
la, notadamente após a 2ª Guerra Mundial. Melhores
condições sanitárias e habitacionais e acesso à edu-
cação e à atenção médica foram, sem dúvida, alguns
dos atrativos responsáveis pelo êxodo rural para as ci-
dades.
Simultaneamente, o desenvolvimento ímpar da me-
dicina preventiva e curativa possibilitou a ampliação da
esperança de vida ao nascer. Como resultado também
da redução dos índices de mortalidade infantil e do
adulto, uma larga proporção de indivíduos atingiu a ida-
DISLIPIDEMIAS EM OCTOGENÁRIOS
ALBERTO LIBERMAN, CLÁUDIA FELÍCIA GRAVINA TADDEI, STELA MARIS GRESPAN
Faculdade de Medicina da PUC – Campinas
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia
Endereço para correspondência: Av. Andrade Neves, 699 – 3º andar –
CEP 13013-161 – Campinas – SP
A abordagem do tratamento das dislipidemias nos pacientes com mais de 80
anos de idade deve ser cuidadosa e implica a análise de múltiplos dados, a saber:
condições de saúde tanto funcional como cognitiva, fatores de risco associados, co-
morbidades, presença de doença subclínica, e interação medicamentosa decorren-
te de polifarmácia. Enquanto o risco relativo de doença cardiovascular associada a
dislipidemia diminui no idoso, o risco absoluto de morbidade e de mortalidade, ao
contrário, aumenta com o envelhecimento. A razão colesterol total/HDL-colesterol
representa a mais importante fração lipídica em octogenário, e a identificação de
doença aterosclerótica subclínica auxilia na decisão de tratamento em prevenção
primária. A avaliação clínica, associada à análise de segurança, tolerabilidade e
preferência do paciente, devem ser consideradas em prevenção primária. Em pre-
venção secundária, recomenda-se tratamento farmacológico, com introdução gra-
dativa do fármaco, e monitorização cuidadosa de sintomas e interação medicamen-
tosa.
Palavras-chave: dislipidemia, octogenário, estatina, doença subclínica.
(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2005;6:544-52)
RSCESP (72594)-1578
de adulta e acima dos 65 anos com taxas de cresci-
mento variáveis entre os diversos grupos etários. O
crescimento do número de octogenários é, em muitos
países, mais veloz que os demais, notadamente nas
populações européias. No Brasil, segundo o Censo do
IBGE de 2000, o número de idosos é da ordem de 14,5
milhões de pessoas, dos quais 3,7 milhões têm idades
superiores a 75 anos, significando, em relação ao Cen-
so de 1991, crescimento de 49,3%(1).
O envelhecimento considerado saudável acalenta
o sonho da humanidade que conhece a finitude como
inerente a sua própria condição. A sociedade, particu-
larmente nos países em desenvolvimento, não teve tem-
po de se preparar para essa novidade do velho. A des-
proporção entre a massa de trabalhadores economi-
camente ativos e o pagamento de um número cres-
cente de aposentadorias representa significativo impac-
to nas finanças públicas, e reformas previdenciárias vêm
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 545
LIBERMAN A e cols.
Dislipidemias em
octogenários
sendo motivo de discussão em todas as sociedades.
Não menos inquietante é a repercussão sobre a as-
sistência médica e a necessidade de mudanças nas
políticas de saúde, quando os dados fornecidos por
estudos observacionais demonstram ser os idosos, e,
em especial, os octogenários, de maior vulnerabilida-
de às doenças crônicas e degenerativas, em particular
as cardiovasculares.
O envelhecimento é determinado pela interação
entre os fatores genéticos e o estilo de vida, por sua
vez subordinado às diferenças socioeconômicas e cul-
turais, responsáveis pela grande heterogeneidade des-
sa população. O envelhecer é um processo que se dá
no tempo e isso gera a pressuposição de que as alte-
rações serão tanto maiores quanto maior o tempo de
exposição a alguns fatores capazes de operar a trans-
formação do fisiológico em patológico.
Os estudos epidemiológicos há muito reconhece-
ram alguns fatores, hoje clássicos, como promotores
de risco para as doenças cardiovasculares, quais se-
jam: dislipidemia, diabetes melito, hipertensão arterial,
sedentarismo e tabagismo. Esses fatores, no entanto,
podem ter seus efeitos atenuados por meio de inter-
venções no estilo de vida ou farmacológicas. A carga
hereditária e a idade, entretanto, persistem imutáveis.
Dentre todas as causas, a idade é superior em poder e
prevalência como fator predisponente às doenças car-
diovasculares.
O envelhecimento progressivo predispõe ao surgi-
mento de alterações degenerativas, que, em conjunto
com os fatores de risco a que estamos continuamente
expostos, promovem o aparecimento de doença cardi-
ovascular clínica ou subclínica(2) (Fig. 1), altamente pre-
valente em octogenários.
PREVALÊNCIA DA DISLIPIDEMIA
Estudos epidemiológicos, transversais e prospecti-
vos têm demonstrado que, conquanto os níveis séri-
cos de colesterol total e de colesterol de lipoproteína
de baixa densidade (LDL-colesterol) tendam a se ele-
var na meia-idade, tais níveis podem estabilizar e mes-
mo diminuir após os 65 anos. Entre os octogenários, o
sexo feminino apresenta valores de colesterol total e
LDL-colesterol mais elevados que o sexo masculino,
não obstante a diminuição dos níveis lipídicos(3) (Fig.
2).
Estudos prospectivos(4) demonstram que, em am-
bos os sexos, os valores de colesterol de lipoproteína
de alta densidade (HDL-colesterol) permanecem está-
veis, embora diminuídos em relação aos mais jovens,
sendo mais elevados no sexo feminino quando compa-
rados ao sexo masculino, apesar da discreta diminui-
ção após os 50 anos. Com o envelhecimento, a razão
colesterol total/HDL-colesterol diminui em homens e au-
menta nas mulheres, porém após os 80 anos essa ra-
zão é igual nos dois sexos(5).
O Estudo Multicêntrico em Idosos (EMI) mostrou da-
dos obtidos pela análise transversal de 2.196 idosos
com doença cardiovascular estabelecida, atendidos em
ambulatórios de cardiologia e geriatria de 36 centros,
localizados em 13 Estados e nas 5 regiões brasilei-
ras(6). Os fatores de risco encontrados, por ordem de
freqüência, foram: sedentarismo (74%), hipertensão
Figura 1. Envelhecimento,
fatores de risco e doença
cardiovascular(2).
546 RevSoc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
LIBERMAN A e cols.
Dislipidemias em
octogenários
Figura 2. Perfil lipídico e
idade(3).
Figura 3. Estudo Multicên-
trico em Idosos(EMI) – Pre-
valência dos fatores de ris-
co em idosos no Brasil(6).
arterial (53%), dislipidemia (33%), obesidade (30%),
diabetes melito (13%) e tabagismo (6%) (Fig. 3). Nes-
se estudo, a análise do colesterol total nas faixas etá-
rias de 65 a 74 anos, de 75 a 84 anos, e com idade
igual ou superior a 85 anos demonstrou redução gra-
dativa da prevalência de colesterol > 240 mg/dl (32%,
30% e 19%, respectivamente; p < 0,05). Tal resulta-
do poderia sugerir que a hipercolesterolemia perde
sua importância em octogenários, uma vez que sua
prevalência diminui. Entretanto, quando se analisa-
ram as frações do colesterol, verificou-se que não
ocorreram alterações significantes entre as três fai-
xas etárias, quer em relação ao HDL-colesterol re-
duzido (< 35 mg/dl – 15%, 15% e 19%, respectiva-
mente, na população analisada) quer em relação ao
LDL-colesterol aumentado (> 160 mg/dl – 33%, 35%
e 24%, respectivamente; p = não significativo).
Para melhor conhecer os octogenários, analisou-se
essa mesma população por faixa etária dividida a cada
cinco anos (65-69 anos, 70-74 anos, 75-79 anos, e ≥
80 anos)(7). Consideraram-se elevados o colesterol to-
tal > 200 mg/dl e o LDL-colesterol > 130 mg/dl, e redu-
zido o HDL-colesterol < 35 mg/dl. Verificou-se nova-
mente aparente redução da prevalência de hipercoles-
terolemia nos octogenários (66%, 71%, 61% e 54%,
respectivamente; p < 0,05). A análise do LDL-coleste-
rol, entretanto, não mostrou diferença de prevalência
nos octogenários comparativamente com as faixas mais
jovens (69%, 63%, 61% e 60%, respectivamente; p =
não significante). A prevalência do HDL-colesterol re-
duzido foi maior nos octogenários (14%, 16%, 15% e
17%, respectivamente; p < 0,05).
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 547
LIBERMAN A e cols.
Dislipidemias em
octogenários
DISLIPIDEMIA COMO
FATOR DE RISCO
Em muito idosos, o
aparecimento de eventos
coronarianos nem sempre
se correlaciona com os ní-
veis do perfil lipídico obti-
dos, razão pela qual a im-
portância da dislipidemia
na morbidade e na morta-
lidade por doença arterial
coronariana em octogenários segue gerando contro-
vérsias. Os resultados do Estudo de Framingham, na
subpopulação de 65 a 94 anos de idade, evidenciaram
que a hipercolesterolemia continuava a exercer impac-
to na incidência de doenças cardiovasculares apenas
em homens, embora atenuado em relação aos mais
jovens(8). O Estudo de Honolulu avaliou a associação
entre mortalidade global e colesterol durante vinte anos.
Os níveis de colesterol diminuíram significativamente
nas faixas etárias mais avançadas, mas mantiveram
relação positiva com as doenças cardiovasculares. A
elevada relação entre mortalidade por todas as causas
e níveis baixos de colesterol total suscitou dúvidas so-
bre a intervenção terapêutica agressiva na população
de idosos(9). Em outro estudo prospectivo (EPESE), do
qual participaram 2.527 mulheres e 1.377 homens,
seguidos por 4,4 anos, o HDL-colesterol baixo foi pre-
ditor de mortalidade por doença arterial coronariana e
de novos eventos coronários em idosos com mais de
70 anos, mas o colesterol total aumentado associou-
se à mortalidade por doença arterial coronariana(10)
apenas no sexo feminino. Entretanto, assim como ob-
servado no estudo brasileiro EMI(6), quando são avalia-
das as frações do colesterol a maioria dos estudos
demonstra relação positiva entre dislipidemia e desen-
volvimento de doença arterial coronariana nos idosos(11).
Mais ainda, dados do Estudo de Framingham indicam,
conforme mencionado anteriormente, que o índice lipí-
dico mais importante como preditor de doença arterial
coronariana em octogenários é a razão colesterol to-
tal/HDL-colesterol(11) (Tab. 1).
É importante considerar que os valores do coleste-
rol total e do LDL-colesterol expressos tardiamente po-
dem diferir daqueles a que o octogenário esteve ex-
posto na maior parte de sua vida, especialmente se
ocorrer emagrecimento na idade mais madura. Assim,
o tempo de evolução da dislipidemia na anamnese deve
ser considerado.
A dislipidemia leve ou moderada costuma associar-
se a maior número de eventos coronarianos em idosos
que em faixas etárias mais baixas(12), ou seja, cresce o
risco absoluto e mesmo pequenos aumentos podem
provocar grande impacto na saúde pública.
Rubin estudou 2.746 homens, nas faixas etárias
> 60 e < 79 anos durante dez anos e verificou que o
risco relativo para doença arterial coronariana au-
mentou de 1,4 para 1,7 morte por 1.000 pacientes,
quando comparou idades de 60 a 64 e de 75 a 79
anos, respectivamente. O risco absoluto, no entanto,
aumentou de 2,2 aos 60 anos para 11,3 mortes por
1.000 após os 75 anos de idade. Esse estudo verifi-
Tabela 1. Risco de doença arterial coronariana pela razão colesterol total/HDL-colesterol em cada sexo de
acordo com a idade no Estudo de Framingham(11).
 Colesterol total/HDL-colesterol Q5/Q1 Risco Relativo
Idade (anos) 50-59 60-69 70-79 80-89
Homem 2,5 1,7 2,3 5,6
p < 0,001 0,01 0,004 0,05
Mulher 3,1 3,5 2,8 4,8
p < 0,0001 0,0001 0,001 0,024
cou que o risco absoluto e atribuível da doença arte-
rial coronariana não só aumentou dramaticamente
com a idade como também seus resultados sugerem
excesso de mortalidade naqueles idosos no quartil
de colesterol mais elevado(13).
A dislipidemia freqüentemente se associa a diabe-
tes, hipertensão arterial, obesidade e doença renal, e
sua relevância pontual dependerá do impacto do con-
junto desses fatores dentro do risco cardiovascular glo-
bal.
Os dados epidemiológicos de octogenários devem
considerar a elevada prevalência de doença arterial co-
ronariana manifesta ou subclínica, a presença de co-
morbidades, a alta mortalidade e a seleção natural.
Nesse sentido, o “Cardiovascular Health Study”, estu-
do observacional realizado em 5.888 indivíduos com
idades acima de 65 anos em quatro comunidades ame-
ricanas, demonstrou que a prevalência de doença ate-
rosclerótica tanto manifesta como subclínica é elevada
548 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
LIBERMAN A e cols.
Dislipidemias em
octogenários
nessa faixa etária(14). A
doença arterial subclínica
foi identificada de forma
não-invasiva pelas medi-
das da espessura da ca-
mada médio-intimal caro-
tídea, do índice tornozelo/
braquial, de discinesias da
parede do ventrículo es-
querdo à ecocardiografia
ou de alterações eletrocar-
diográficas. No início do
estudo, 39% de homens e 35,9% de mulheres apre-
sentavam doença aterosclerótica subclínica. Em seu
seguimento, evidenciou-se que apenas uma minoria dos
indivíduos era isenta de doença cardíaca e que a do-
ença de apresentação silenciosa predominava sobre a
forma manifesta(15). Os fatores de risco clássicos estão
relacionados a ambas as formas de doença arterial
coronariana, manifesta e subclínica (silenciosa).
A utilização de marcadores de doença subclínica
pode ser útil na identificação dos octogenários de alto
risco, uma vez que não se utiliza o escore de Framin-
gham em octogenários, pois esse escore não inclui ido-
sos com mais de 79 anos. A identificação de doença
subclínica e de HDL reduzido pode contribuir para a
decisão clínica de intervenção preventiva farmacológi-
ca .
TRATAMENTO DAS DISLIPIDEMIAS
A abordagem do tratamento das dislipidemias nos
pacientes com mais de 80 anos deve ser cuidadosa, e
implica a análise de múltiplos dados. Esse tema apre-
senta alta complexidade diante das dificuldades que
se apresentam nessa faixa etária: heterogeneidade das
condições de saúde geral (grau funcional e cognitivo),
alterações fisiológicas daidade, múltiplos fatores de
risco, co-morbidades, interações medicamentosas de-
correntes de polifarmácia e, finalmente, limitações so-
cioeconômicas e análise de expectativa de vida. De
acordo com o Programa Nacional de Educação em
Colesterol do Departamento Nacional de Saúde em
Washington (1993)(16), o tratamento da hipercolestero-
lemia não é indicado se a expectativa de vida for inferi-
or a dois anos. A expectativa de vida de um octogená-
rio no Brasil é de 6,1 anos, segundo dados do IBGE de
2000(1).
É relevante assinalar a maior freqüência no octoge-
nário de dislipidemia secundária a outras doenças, tais
como doença tireoidiana (mais comum no sexo femini-
no), diabetes melito, insuficiência renal e doenças de
caráter consumptivo. Nesse caso, o tratamento da do-
ença de base pode levar ao desaparecimento da disli-
pidemia.
ESTUDOS DE INTERVENÇÃO FARMACOLÓGICA
Os fármacos mais amplamente estudados no trata-
mento das dislipidemias foram os inibidores da HMG-
CoA redutase (estatinas). Entretanto, a limitada inclu-
são de octogenários em estudos clínicos restringe a
obtenção de dados obtidos por meio da medicina ba-
seada em evidências científicas.
Prevenção secundária
Apenas dois estudos de prevenção secundária in-
cluem octogenários:
1) “Heart Protection Study” (HPS)(17) – Esse estudo ava-
liou 20.536 pacientes de 40 a 80 anos de idade, sendo
5.806 com idade ≥ 70 anos. O número exato de octo-
genários não foi identificado, bem como a idade com
que os octogenários incluídos chegaram ao término do
estudo. Os pacientes apresentavam uma ou mais das
seguintes condições: a) doença arterial coronariana (in-
farto agudo do miocárdio, angina estável ou instável,
revascularização miocárdica ou angioplastia); b) doen-
ça oclusiva de artérias não-coronárias (acidente vas-
cular cerebral, insuficiência vascular periférica, claudi-
cação intermitente, endarterectomia de carótida); c)
diabetes melito; d) hipertensão arterial tratada. O LDL-
colesterol foi inferior a 116 mg/dl em 33% dos pacien-
tes, entre 116 mg/dl e 135 mg/dl em 25%, e maior que
135 mg/dl em 42%. O tempo de seguimento foi de cin-
co anos. Observou-se, com o uso de sinvastatina, re-
dução da mortalidade em 18%, de incidência de pri-
meiro infarto agudo do miocárdio em 38%, de infarto
agudo do miocárdio não-fatal ou morte coronária em
27%, e acidente vascular cerebral em 25%. Tais redu-
ções ocorreram em todas as faixas etárias, incluindo
os octogenários. O HPS foi o primeiro estudo a assina-
lar que pacientes com níveis relativamente baixos de
colesterol em uso de estatina apresentavam benefíci-
os semelhantes aos de níveis mais elevados.
2) “Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at
Risk” (PROSPER)(18)) – Destaca-se entre os estudos
por ser o primeiro direcionado apenas a idosos. Incluiu
5.804 pacientes entre 70 e 82 anos de idade (média,
75 anos), com doença vascular (coronária, cerebral,
periférica) ou com fatores de risco para doença vascu-
lar (hipertensão arterial, tabagismo, diabetes melito).
O colesterol total deveria estar entre 155 mg/dl e 350
mg/dl e os triglicérides, abaixo de 500 mg/dl. O tempo
de seguimento foi de 3 a 5 anos, com média de 3,2
anos. Observou-se, com o uso da pravastatina, redu-
ção de 15% no desfecho composto de mortalidade co-
ronária, infarto agudo do miocárdio ou acidente vascu-
lar cerebral, e redução de 24% na mortalidade coroná-
ria. Não foi detectada redução significante de acidente
vascular cerebral ou disfunção cognitiva, fato atribuído
à falta de poder estatístico ou à curta duração do estu-
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 549
LIBERMAN A e cols.
Dislipidemias em
octogenários
do(19). Observou-se ainda
que idosos com baixo
HDL-colesterol apresenta-
ram os maiores benefíci-
os. Eventos adversos fo-
ram relatados com igual
freqüência entre o grupo
placebo e o grupo pravas-
tatina (55% vs. 56%, res-
pectivamente). Mialgia foi
relatada em 36 ocasiões
no grupo pravastatina e
em 32 vezes no grupo placebo. Nenhum grupo apre-
sentou aumento de CPK maior que dez vezes o limite
superior do normal. Aumento em transaminases maior
que três vezes o limite superior do normal foi encontra-
do em um paciente de cada grupo. Houve aumento de
25% na incidência de câncer (199 casos no grupo pla-
cebo “versus” 245 no grupo pravastatina). Atribuiu-se
essa ocorrência ao recrutamento de idosos com cân-
cer oculto, e não a efeito do fármaco, uma vez que a
incidência de câncer nessa faixa etária é de 290 casos
em cada grupo, maior que o que foi encontrado. Além
disso, não houve predomínio de um tipo de câncer e o
aparecimento foi predominantemente no primeiro ano
do estudo, considerado precoce para o tratamento pro-
vocar tal efeito.
Prevenção primária
Grandes estudos clínicos documentaram de maneira
conclusiva que as estatinas diminuem o risco dos even-
tos coronários em pelo menos 30% dos pacientes por-
tadores ou não de doença arterial coronariana conhe-
cida. A maioria desses estudos com estatina, embora
incluísse indivíduos com idades entre 65 e 75 anos,
não incluiu o número suficiente de octogenários para
obter as informações sobre o papel das estatinas na
prevenção primária nessa faixa etária.
1) “Heart Protection Study” (HPS)(17) – Conforme men-
cionado anteriormente, esse estudo incluiu pacientes
de 40 a 80 anos, com seguimento de cinco anos. Seu
planejamento foi de um estudo não apenas de preven-
ção secundária, mas também primária, uma vez que
incluiu pacientes sem doença arterial coronariana pré-
via, portadores de doença cerebrovascular, e/ou insu-
ficiência vascular periférica, e/ou diabetes melito, e
obteve redução de eventos também nesses pacientes.
Não foi fornecida a idade dos pacientes sem doença
arterial coronariana; porém, na análise final, verificou-
se que a redução de eventos vasculares foi menor em
todas as faixas etárias de pacientes com o tratamento
por estatina. Esse estudo não incluiu o número sufici-
ente de octogenários para concluir o benefício da pre-
venção primária nesses pacientes(20).
2) “Cardiovascular Health Study” (CHS)(21) – Estudo
longitudinal realizado em quatro comunidades ameri-
canas, que teve início em 1989, com 5.201 idosos da
raça branca. Em 1992, foram incluídos 687 idosos da
raça negra, totalizando 5.888 idosos saudáveis ≥ 65
anos. Destes, foram selecionados 2.914 idosos, com
média de idade de 72,5 anos, sem doença cardiovas-
cular no início do estudo, para avaliar o uso de hipoli-
pemiante em prevenção primária no idoso. Foi admi-
nistrado tratamento com estatina ou nenhum tratamen-
to, de acordo com as diretrizes do Programa de Edu-
cação Nacional do Colesterol. O objetivo primário de
interesse consistiu em eventos cardiovasculares com-
binados de infarto agudo do miocárdio fatal e não-fa-
tal, acidente vascular cerebral fatal e não-fatal e morte
por doença arterial coronariana, excluindo RM. O tem-
po de seguimento foi de 7,3 anos. Durante esse perío-
do ocorreram 382 novos eventos cardiovasculares (158
infartos, 159 acidentes vasculares cerebrais, e 64 mor-
tes por doença arterial coronariana). No grupo estati-
na, observou-se redução de 56% na incidência de even-
tos cardiovasculares, e de 44% na mortalidade por to-
das as causas. A redução do risco de eventos cardio-
vasculares ocorreu entre participantes com idade de
65 a 73 anos e nos com ≥ 74 anos. Esse estudo pros-
pectivo realizou verificação confiável dos eventos car-
diovasculares, dos fatores de risco a cada ano, e do
uso contínuo da medicação. Apresentou como limita-
ções o pequeno número de eventos e mortes, reduzin-
do o poder de encontrar diferentes associações em
análises de subgrupo e o desenho observacional do
estudo. A conclusão do estudo foi que, para prevenção
primária em idosos, a terapia farmacológica deve ser
considerada em pacientes de alto risco, comodiabe-
tes, múltiplos fatores de risco ou doença subclínica (cer-
ca de 80% dos idosos desse estudo seriam considera-
dos de alto risco). O uso de estatina para prevenção
primária de doença arterial coronariana em idosos para
os quais se recomenda redução de colesterol asso-
ciou-se com redução da incidência de eventos cardio-
vasculares e mortalidade por todas as causas.
3) “Prospective Study Of Pravastatin In The Elderly”
(PROSPER)(18) – Assim como o HPS, foi um estudo
de prevenção secundária e também primária, uma
vez que dentre os 5.804 indivíduos de 70 a 82 anos
incluídos 50% apresentavam doença cardiovascular
e 50% apenas fatores de risco. Analisando o subgru-
po de pacientes sem doença arterial coronariana (pre-
venção primária, n = 3.239), o uso de pravastatina
não foi associado a redução dos desfechos primári-
os (Fig. 4).
EFEITOS COLATERAIS E SEGURANÇA
As alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas
dos medicamentos observadas em idosos reduzem a
550 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
LIBERMAN A e cols.
Dislipidemias em
octogenários
faixa de segurança terapêutica e são exacerbadas pe-
las co-morbidades presentes e pela polifarmácia. O
conjunto desses fatores aumenta a possibilidade de
efeitos colaterais, ainda mais freqüentes em octogená-
rios que em idosos mais jovens(20). Assim, como com
qualquer outro fármaco a ser utilizado nessa faixa etá-
ria, medidas de precaução devem ser observadas. O
tratamento deverá ser iniciado após prévia avaliação
laboratorial dos perfis hepático, renal e muscular do
paciente, a qual servirá de base para a orientação te-
rapêutica posterior. Após o início do tratamento, é re-
comendável repetir os exames entre a quarta e a sexta
semanas, na vigência do fármaco, e como rotina se-
mestral ou na introdução de fármacos com potencial
interação com as estatinas. Os critérios para interrup-
ção do tratamento estabelecidos são os aumentos de
três vezes no valor máximo de TGP e de dez vezes da
CPK.
Outra preocupação no uso das estatinas é seu po-
tencial carcinogênico, sobretudo em octogenários, fai-
xa mais propensa às degenerações neoplásicas. No
estudo PROSPER, o uso da pravastatina foi associado
ao diagnóstico de câncer com significância marginal,
durante o tratamento (245 [8,5%] pravastatina vs. 199
[6,8%] placebo; p = 0,02). A análise dos dados demons-
trou que o aumento da incidência de câncer ocorreu
na fase inicial do tratamento, sugerindo não haver cor-
relação de causa/efeito. Entre os 1.600 indivíduos com
câncer diagnosticado durante o HPS, não ocorreu au-
mento significativo entre os participantes mais jovens
ou mais idosos.
Figura 4. Estudo PROS-
PER -– Eventos cardiovas-
culares de acordo com a
prevenção primária e a pre-
venção secundária(18).
PREVENÇÃO DO ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL
O papel das estatinas na prevenção do acidente vas-
cular cerebral tem sido enfatizado nos últimos anos a
partir de dados obtidos dos estudos de intervenção que
visam primariamente à prevenção de doença arterial
coronariana(17, 22). Durante o estudo HPS, mais de 1.000
participantes tiveram pelo menos um acidente vascu-
lar cerebral. Houve redução significativa (25%) de even-
tos cerebrais nos três primeiros anos de tratamento (p
< 0,0001), e, após cinco anos, a redução do risco de
acidente vascular cerebral foi significativa tanto em jo-
vens como em idosos (< 70 anos na seleção: 274 [3,7%]
sinvastatina vs. 349 [4,7%] placebo; p = 0,02; entre 70
e 80 anos na seleção: 170 [5,8%] sinvastatina vs. 236
[8,2%] placebo ; p = 0,0003). Não se observou evidên-
cia de benefício da sinvastatina no declínio cognitivo.
No estudo PROSPER(18), conforme mencionado an-
teriormente, não foi detectada redução significante de
acidente vascular cerebral ou disfunção cognitiva, fato
atribuído à falta de poder estatístico ou à curta dura-
ção do estudo (RR 1,03; IC 95%, 0,81-1,31; p = 0,81).
Os investigadores sugerem que os benefícios das es-
tatinas na prevenção do acidente vascular cerebral só
se estabelecem após três anos de intervenção, enquan-
to são mais precoces na redução de risco de doença
arterial coronariana.
CONCLUSÃO
Cada vez mais o cardiologista sente-se propenso a
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 551
LIBERMAN A e cols.
Dislipidemias em
octogenários
prescrever estatinas para
os muito idosos portado-
res de doença arterial co-
ronariana. A extensão de
seu uso para pacientes
com doença cerebrovas-
cular e periférica ou diabe-
tes melito vem sendo pro-
gressivamente incorpora-
da à prática clínica diária.
Essa decisão encontra
subsídios no corpo de evi-
dências dos benefícios promovidos por esses agentes
hipolipemiantes na evolução das doenças ateroscleróti-
cas e estimula seu emprego com critério e segurança.
A falta de certezas na esfera da prevenção primária
coloca o médico no desconfortável cenário da dúvida
quanto à validade científica do ato de intervir no silên-
cio. Entretanto, dados de estudos necroscópicos mos-
tram lesões coronarianas em aproximadamente 90%
dos indivíduos com idade acima dos 80 anos, embora
apenas 30% a 40% fossem sintomáticos(23). As infor-
mações da presença de doença cardiovascular mani-
festa ou silenciosa em mais de 70% dos idosos no “Car-
diovascular Health Study” reforça a idéia de que o ido-
so é portador em potencial de aterosclerose, dificul-
tando a distinção entre prevenção primária e secundá-
ria, diante da alta prevalência das doença ateroscleró-
ticas subclínicas. Recomenda-se, portanto, avaliação
clínica e análise da segurança, da tolerabilidade e da
preferência do octogenário ao se considerar tratamen-
to farmacológico do idoso sem doença clínica manifes-
ta, mas com múltiplos fatores de risco, em especial di-
abetes.
Colocar o idoso em perspectiva de suas motivações
em viver, adaptação a suas limitações, inserção no
ambiente familiar e social, necessidades e expectati-
vas humaniza a relação médico/paciente e, se não con-
fere certeza à dúvida científica, resgata pela ética o
fundamento na arte de medicar.
DYSLIPIDEMIAS IN OCTOGENARIANS
ALBERTO LIBERMAN, CLÁUDIA FELÍCIA GRAVINA TADDEI, STELA MARIS GRESPAN
The approach to treating dyslipidemias in patients older than 80 years must be
adopted cautiously and implies the analysis of multiple data, i.e.: functional and cog-
nitive health status, risk factors involved, comorbidities, presence of subclinical dise-
ase, and drug interaction due to polypharmacy. While the relative risk of cardiovas-
cular disease associated with dyslipidemia decreases in the aged, the absolute risk
of morbidity and mortality increases with aging. The total cholesterol/HDL ratio re-
presents the most important lipid fraction in the octogenarian and the identification
of subclinical atherosclerotic disease helps to decide on treatment for primary pre-
vention. Clinical evaluation, combined with analysis of safety, tolerability and patient
preference, should be considered for primary prevention. For secondary prevention,
pharmacological treatment is recommended with gradual introduction of medicati-
on, along with careful monitoring of symptoms and drug interactions.
Key words: dyslipidemia, octogenarian, statin, subclinical disease.
((Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2005;6:544-52)
RSCESP (72594)-1578
552 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
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Dislipidemias em
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Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 553
SANTOS RD e col.
Abordagem terapêutica
das dislipidemias em
situações especiais:
hipercolesterolemia
familiar homozigótica
refratária
INTRODUÇÃO
A hipercolesterolemia familiar é uma doença gené-
tica, caracterizada por alterações no metabolismo dos
lipídeos, as quais determinam elevações dos níveis
plasmáticos de colesterol, às custas do aumento das
lipoproteínas de baixa densidade (LDL). O defeito pri-
mário da hipercolesterolemia familiar é uma redução
da expressão dos receptores hepáticos da LDL, que
removem o colesterol da circulação, tendo sido descri-
tas mais de 900 mutações para esse receptor(1, 2).
É uma doença monogênica, com transmissão au-
tossômica dominante, caracterizada pela presença de
mutações nos genes que codificam o receptor da LDL,
sendo necessária a presença de apenas um dos ale-
los com a mutação para a manifestação clínica da do-
ABORDAGEM TERAPÊUTICA DAS DISLIPIDEMIAS
EM SITUAÇÕES ESPECIAIS: HIPERCOLESTEROLEMIA
FAMILIAR HOMOZIGÓTICA REFRATÁRIA
RAUL D. SANTOS, ANA PAULA MARTE CHACRA
Unidade Clínica de Dislipidemias – Instituto do Coração (InCor) – HC-FMUSP
Endereço para correspondência: Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 44 –
2º andar – Sala 4 – Cerqueira César – CEP 05403-900 – São Paulo – SP
A hipercolesterolemia familiar é doença autossômica dominante, que, em sua
forma heterozigótica, afeta cerca de 1/500 pessoas, e, na forma homozigótica, 1/
1.000.000 pessoas. Contudo, em famílias portadoras das mutações que diminuem a
expressão do receptor da lipoproteína de baixa densidade, cerca de uma em cada
duas pessoas é afetada. Ambas as formas associam-se a níveis elevados de coles-
terol e doença arterial coronária precoce e na forma homozigótica há também doen-
ça da aorta e da valva aórtica. Em alguns casos da hipercolesterolemia familiar
heterozigótica e na maioria dos casos de homozigotos, além de uso de doses eleva-
das de estatinas associadas aos bloqueadores de absorção do colesterol, podem
ser necessários tratamentos alternativos, como derivação ileal, aférese e transplan-
te hepático, para controle eficaz dos níveis extremamente elevados de colesterol.
Palavras-chave: hipercolesterolemia familiar, estatinas, ezetimiba, plasmaférese,
transplante hepático.
(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2005;6:553-60)
RSCESP (72594)-1579
ença(2, 3). Essas mutações determinam a redução da
síntese e da expressão dos receptores da LDL, com
diminuição da capacidade de remoção dessas partícu-
las da circulação e conseqüente aumento dos níveis
plasmáticos de colesterol total às custas do LDL-co-
lesterol. É uma das dislipidemias primárias mais fre-
qüentes e, em sua forma heterozigótica, acomete cer-
ca de 1:500 pessoas, ao passo que na forma homozi-
gótica, muito rara, a prevalência é de 1:1.000.000. Es-
tima-se que, no Brasil, existam cerca de 320 mil pes-
soas afetadas pela forma heterozigótica e cerca de 160
pacientes com a forma homozigótica, a maioria das
quais não recebe tratamento adequado. Esse fato é
extremamente importante em decorrência do apareci-
mento precoce da doença arterial coronária em porta-
dores de hipercolesterolemia familiar. Dessa forma, a
554 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
SANTOS RD e col.
Abordagem terapêutica
das dislipidemias em
situações especiais:
hipercolesterolemia
familiar homozigótica
refratária
doença sempre deve ser
suspeitada na presença
de níveis elevados de co-
lesterol geralmente acima
do percentil 95 para idade
e sexo em portadores de
doença coronária precoce
e quando há história fami-
liar tanto para dislipidemia
como para doença coroná-
ria. A triagem “em casca-
ta”, ou seja, a de familia-
res de portadores de doença coronária precoce ou dis-
lipidemia é eficaz já que nas famílias de portadores de
mutação um em cada dois indivíduos é afetado. Ob-
serva-se alta penetrância dos genes mutantes em al-
gumas populações, como no sul do Líbano, no sul da
Itália e na África do Sul, dada a homogeneidadeétnica
e a prevalência de consangüinidade nesses povos(3).
A hipercolesterolemia familiar homozigótica, muito
rara, é caracterizada pela presença de dois alelos, cada
qual com uma mutação herdada do pai e da mãe, res-
pectivamente. Os indivíduos com o fenótipo homozigó-
tico praticamente não expressam receptores para re-
moção da LDL, sendo observados valores de coleste-
rol plasmático acima de 600 mg/dl e de LDL-colesterol,
acima de 500 mg/dl. Na hipercolesterolemia familiar ho-
mozigótica, são freqüentes os casos de consangüini-
dade, isto é, de casamentos entre familiares portado-
res da forma heterozigótica(4).
Em decorrência das elevadas concentrações plas-
máticas de colesterol, os pacientes apresentam qua-
dro clínico característico. Os xantomas ocorrem em
quase 100% dos casos de hipercolesterolemia familiar
homozigótica, antes dos 10 anos de idade, e caracteri-
zam-se por lesões na pele, que nada mais são do que
depósitos de colesterol no tecido subcutâneo, localiza-
dos mais comumente na face dorsal das mãos, cotove-
los, joelhos e tendão de Aquiles(5).O comprometimento
cardíaco pode se estabelecer precocemente, com a
presença de doença arterial coronária prematura e
quadro clínico de angina, infarto do miocárdio ou mor-
te súbita já na primeira infância. A formação da placa
de aterosclerose acomete locais pouco freqüentes, in-
cluindo aorta ascendente, arco aórtico e óstios coro-
nários. A alteração inicial é o espessamento das ca-
madas íntima e média da parede da aorta ascendente,
o que predispõe à formação de placas nessa localida-
de(5). As deformidades anulares do arco aórtico, como
a estenose supravalvar aórtica, são achados caracte-
rísticos da hipercolesterolemia familiar homozigótica,
mas também a válvula aórtica e o seio de Valsalva são
acometidos pela aterosclerose prematura. A coronari-
ografia revela alta proporção de pacientes com este-
nose dos óstios coronários e lesão triarterial. Provavel-
mente, esses locais, pouco convencionais do acometi-
mento aterosclerótico, refletem que o ateroma apre-
senta bases etiológica e fisiopatológica decorrentes da
hipercolesterolemia pura, oposta à origem multifatorial
da doença coronariana que se observa na população
em geral(6).
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico da hipercolesterolemia familiar homo-
zigótica é feito na presença de níveis muito elevados
de colesterol total às custa da fração LDL-colesterol
(geralmente acima de 600 mg/dl), associada ou não à
presença de xantomas ou doença arterial coronária pre-
matura, além da história familiar de hipercolesterole-
mia ou doença cardiovascular precoce. Pode-se con-
firmar o diagnóstico por meio da determinação genéti-
ca da mutação, em centros especializados(5).
TRATAMENTO
Tratamento farmacológico
O tratamento da hipercolesterolemia familiar homo-
zigótica ilustra a dificuldade em se controlar os níveis
de colesterol plasmático dos pacientes, pois a respos-
ta à terapêutica farmacológica é quase sempre precá-
ria e varia de acordo com a mutação presente. Há ca-
sos em que as doses máximas de estatinas diminuem
os níveis plasmáticos de LDL-colesterol em 5% a 28%,
enquanto em outros não se observa qualquer redução
dos mesmos, demonstrando capacidade quase nula de
expressão dos receptores hepáticos de LDL, mesmo
com associação de vários hipolipemiantes(7).
Em pacientes com hipercolesterolemia familiar ho-
mozigótica, foi observada a potencialização do efeito
hipolipemiante quando se associou o ezetimiba, na
dose de 10 mg/dia, à atorvastatina, na dose de 80 mg/
dia, com reduções de 25% dos níveis de colesterol to-
tal e LDL-colesterol(5).
As estatinas, associadas ou não a outras drogas ou
a outras terapêuticas, devem ser consideradas preco-
cemente em pacientes com hipercolesterolemia famili-
ar homozigótica, principalmente nos pacientes que não
têm acesso a terapêuticas não-farmacológicas.
O conhecimento da história natural das hipercoles-
terolemias familiares homo e heterozigóticas, bem como
a resposta precária à terapêutica medicamentosa, con-
tribuíram para o desenvolvimento de técnicas alterna-
tivas para a redução dos níveis de colesterol.
Cirurgia de derivação ileal
O colesterol proveniente da dieta e o colesterol en-
dógeno, presente na bile, alcançam o intestino delga-
do, onde sofrerão ação dos sais biliares, sendo emulsi-
ficados em micelas. As micelas prendem-se à borda
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 555
SANTOS RD e col.
Abordagem terapêutica
das dislipidemias em
situações especiais:
hipercolesterolemia
familiar homozigótica
refratária
em escova das membra-
nas dos enterócitos intes-
tinais, para que o coleste-
rol seja transferido das
micelas para os enteróci-
tos no duodeno e no jeju-
no, através de um trans-
portador de esterol (estu-
dos ainda não definiram a
natureza molecular desse
transportador). Após a ab-
sorção, uma parte do co-
lesterol contido nos enterócitos retorna novamente ao
lúmen intestinal, através de um transportador denomi-
nado ABCG5/G8. Os sais biliares incorporam o coles-
terol no lúmen intestinal, para que sejam absorvidos
no íleo terminal, retornando para o fígado. O colesterol
não absorvido é eliminado com as fezes. O metabolis-
mo intestinal do colesterol é responsável pela absor-
ção de 60%, em média, do mesmo(2).
A partir de reconhecimento do íleo terminal como
uma região especializada no processo de absorção de
sais biliares e, conseqüentemente, de colesterol, Bu-
chwald idealizou a cirurgia de derivação ileal, realiza-
da pela primeira vez em 1968, como adjuvante no tra-
tamento de pacientes hipercolesterolêmicos(8). A cirur-
gia consiste na exclusão do íleo, em alça cega, do trân-
sito intestinal, para redução da absorção de sais bilia-
res e colesterol. Existem poucos estudos na literatura
que utilizaram essa técnica, sendo o maior deles o es-
tudo POSCH(9), iniciado em 1978 e elaborado para tes-
tar a eficácia da cirurgia de derivação ileal, comparada
à dieta, na redução do colesterol e de eventos coroná-
rios. Foi um estudo randomizado, duplo-cego, em que
foram avaliados 823 pacientes com doença coronária
prévia e colesterol total acima de 220 mg/dl. Nesse
estudo, um grupo de pacientes recebeu dieta e outro
foi submetido a tratamento cirúrgico. Foram observa-
das reduções de 23% dos níveis de colesterol total e
de 38% do LDL-colesterol, com redução da progres-
são da aterosclerose avaliada por angiografia e redu-
ção de 35% de eventos combinados incluindo mortali-
dade cardiovascular após dez anos, e que persistiu até
18 anos de seguimento no grupo tratado com cirurgia,
comparativamente à dieta(10). O estudo POSCH, por-
tanto, foi o pioneiro a comprovar a teoria lipídica de
que reduções dos níveis de colesterol plasmático, pela
técnica de derivação ileal, corroboraram a redução de
eventos cardiovasculares.
Atualmente, a derivação ileal não é indicada para o
tratamento das hipercolesterolemias moderadas, pois
existem medicamentos mais eficazes, como as estati-
nas, na redução do colesterol e de eventos cardiovascu-
lares. Vale ressaltar que o estudo POSCH foi concebi-
do numa fase em que as mesmas não eram disponí-
veis. Outro medicamento, o ezetimiba, vem sendo utili-
zado, preferencialmente à colestiramina, para diminui-
ção dos níveis de colesterol plasmático em associação
com as estatinas(5), por meio da inibição da absorção
intestinal do mesmo, mas ainda não há ensaios clíni-
cos que demonstrem sua eficácia na redução de even-
tos.
A experiência dessa técnica com pacientes hiper-
colesterolêmicos graves deu-se por meio de um estu-
do de casos controle, no qual 27 pacientes com hiper-
colesterolemia familiar heterozigótica foram seleciona-
dos para tratamento cirúrgico e outros 27 compuseram
o grupo controle recebendo dieta. Os níveis de coles-
terol total de ambos os grupos eram, em média,supe-
riores a 500 mg/dl. Houve redução persistente do co-
lesterol total de 33% no grupo cirúrgico comparativa-
mente ao grupo controle, durante seguimento de dez
anos, mas não se observou redução de eventos coro-
nários e de mortalidade cardiovascular(11).
Com base nesses estudos, a cirurgia de derivação
ileal está indicada em pacientes com hipercolesterole-
mia grave refratária, como adjuvante ao tratamento me-
dicamentoso. O fator que limita o uso dessa técnica é
que a mesma é muito invasiva, além dos efeitos cola-
terais, como flatulência, diarréia e diminuição da ab-
sorção de vitaminas lipossolúveis. Além disso, em nos-
sa opinião, embora seja interessante, a proposta da
derivação ileal foi implantada na época em que não se
utilizavam doses elevadas de fármacos potentes como
a atorvastatina e a rosuvastatina. Além disso, a associ-
ação com bloqueadores de absorção era realizada
naquela época com colestiramina, um medicamento
muito menos tolerável que a ezetimiba disponível atu-
almente. Dessa forma, esse procedimento só poderia
ser realizado após refratariedade ao tratamento clínico
mais atual.
Ainda não existem estudos comparando a deriva-
ção ileal a esses regimes farmacológicos mais moder-
nos de tratamento no que concerne à prevenção da
doença cardiovascular.
Transplante hepático
Quando se descobriu que 70% dos receptores para
remoção da LDL plasmática se localizavam na superfí-
cie dos hepatócitos, o transplante hepático pareceu ser
uma terapêutica promissora, pois o fígado transplanta-
do expressaria normalmente os receptores de LDL nos
pacientes com ausência genética da expressão dos
mesmos(12).
O primeiro transplante hepático foi realizado, em
1984, em uma criança de 6 anos de idade, portadora
de hipercolesterolemia familiar homozigótica, com car-
diopatia isquêmica terminal decorrente da doença e que
necessitava de transplante cardíaco, o que era inviável
pelo defeito metabólico de base(12). Foram então reali-
556 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
SANTOS RD e col.
Abordagem terapêutica
das dislipidemias em
situações especiais:
hipercolesterolemia
familiar homozigótica
refratária
zados, concomitantemen-
te, transplante hepático e
transplante cardíaco com
sucesso, com normaliza-
ção dos níveis de LDL-co-
lesterol plasmáticos.
Os dados de literatura
demonstram 11 relatos de
casos de transplante he-
pático, em que todos os
pacientes apresentavam
diagnóstico de hipercoles-
terolemia familiar homozigótica, com idades entre 2 e
46 anos. Desses pacientes, 7 receberam transplante
de coração e fígado e 4 apenas de fígado. Os relatos
de sobrevida são de quatro anos em 2 pacientes e de
dez anos em 1 paciente(13, 14).
O transplante hepático é uma terapêutica invasiva
e com sobrevida limitada, além do risco de complica-
ções, como rejeição crônica e efeito colateral das dro-
gas imunossupressoras. Essa técnica é preconizada
para pacientes com hipercolesterolemia familiar homo-
zigótica grave, incluindo aqueles com apenas 2% de
atividade dos receptores hepáticos para LDL, e que já
apresentam comprometimento cardiovascular ou mes-
mo na ausência do mesmo, como prevenção da pro-
gressão da aterosclerose, pois o transplante normali-
za os níveis de LDL-colesterol plasmático(15, 16).
LDL-aférese
O primeiro procedimento com plasmaférese foi rea-
lizado em 1975(17, 18), em um paciente com hipercoles-
terolemia familiar homozigótica, que consistia na se-
paração do plasma do sangue para remoção do coles-
terol e outros componentes plasmáticos. Relatos sub-
seqüentes demonstraram que esse procedimento rea-
lizado repetidas vezes, a longo prazo, apresentava efeito
benéfico na redução da progressão da aterosclerose,
além de prolongar a sobrevida de pacientes com hi-
percolesterolemia familiar homozigótica(19).
Várias tentativas foram feitas para se remover sele-
tivamente as partículas de LDL do plasma. Em 1981,
Stoffel utilizou uma coluna de sefarose, que continha
anticorpos anti-LDL, o qual removia as partículas de
LDL-colesterol. Esse procedimento foi denominado de
LDL-aférese(17).
Foram desenvolvidos outros métodos de LDL-afé-
rese e, atualmente, as técnicas disponíveis são(17):
1) Imunoadsorção: consiste na remoção das partícu-
las de LDL do plasma usando anticorpos anti-LDL. Foi
o primeiro método a ser desenvolvido e tem sido utili-
zado há mais de vinte anos. É formada por um separa-
dor de células, que separa o plasma do sangue, e por
uma coluna, que contém anticorpos policlonais de ove-
lhas anti-apo B100 humana. A anticoagulação é ne-
cessária com heparina e citrato. As colunas podem ser
regeneradas e reutilizadas pelo mesmo paciente.
2) Adsorção pelo sulfato de dextram celulose: o sulfato
de dextram faz uma ligação covalente com a celulose,
formando um complexo que se liga seletivamente às
partículas de LDL e lipoproteína de muito baixa densi-
dade (VLDL). Após o plasma ser separado do sangue
por uma membrana, o mesmo passa pela coluna que
contém o sulfato de dextram celulose, que adsorverá o
LDL-colesterol e o VLDL-colesterol do plasma. Há ne-
cessidade de heparinização do plasma para passagem
na coluna. Esse foi o primeiro método descartável de
LDL-aférese.
3) Sistema extracorpóreo de precipitação da LDL pela
heparina (sistema HELP): é um sistema completamen-
te diferente dos demais, que envolve a precipitação das
partículas de LDL pela adição de heparina no plasma.
Após a separação do plasma do sangue, a heparina é
adicionada ao plasma, reduzindo o pH do mesmo, quan-
do ocorre a precipitação das partículas de LDL. Esse
precipitado é removido por filtração. A seguir, o plasma
passa por uma coluna de adsorção que remove o ex-
cesso de heparina e acrescenta tampões de bicarbo-
nato ao mesmo, restabelecendo o pH para que o plas-
ma retorne ao paciente. Efeitos colaterais como san-
gramento são raros.
4) Adsorção direta de lipoproteínas utilizando filtro de
hemoperfusão (DALI): esse é o método mais moderno
para remoção das partículas de LDL-colesterol e é o
único que não preconiza a separação do plasma dos
outros componentes do sangue. O sangue passa dire-
tamente por um filtro de adsorção, que é formado por
microporos revestidos por uma substância denomina-
da ácido poliacrílico, que confere carga negativa aos
poros. Quando o sangue passa pelo filtro, as apo B100
das partículas de LDL, carregadas positivamente, são
atraídas para dentro dos poros carregados negativa-
mente, sendo aprisionadas pelos mesmos. Os poros
têm diâmetro semelhante ao diâmetro das partículas
de LDL, permitindo apenas a entrada das mesmas,
evitando assim que outros componentes do sangue
também sejam retirados. Cada filtro é descartável, não
podendo ser reutilizado, o que confere a esse procedi-
mento custo elevado. A anticoagulação é necessária
com heparina e citrato. É um procedimento eficaz, se-
guro e bem tolerado, com pouquíssimos efeitos colate-
rais.
Aplicação clínica da LDL-aférese
A principal indicação clínica da LDL-aférese é para
pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigó-
tica, e pode ser realizada uma ou duas vezes por se-
mana(20-22). São descritos casos de pacientes submeti-
dos a LDL-aférese semanalmente, há pelo menos quin-
ze anos, sem efeitos colaterais e com resolução dos
xantomas e regressão da aterosclerose. As complica-
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 557
SANTOS RD e col.
Abordagem terapêutica
das dislipidemias em
situações especiais:
hipercolesterolemia
familiar homozigótica
refratária
ções mais freqüentes da
hipercolesterolemia famili-
ar homozigótica são fibro-
se da válvula aórtica e es-
tenose grave, combinada
com obstrução do óstio de
coronária, necessitando
de cirurgia para troca val-
var e revascularização mi-
ocárdica. É possível que
com a introdução de um
método quediminua as
concentrações de colesterol antes da instalação das
complicações decorrentes da aterosclerose a necessi-
dade de cirurgia seja significativamente menor. O ide-
al, portanto, é o início da LDL-aférese antes dos 10
anos de idade.
Efeitos colaterais
Em relação aos efeitos adversos, que ocorrem de
forma esporádica (4% dos pacientes), são observados
instabilidade hemodinâmica, reações alérgicas ao ci-
trato, sangramentos pelo consumo de fatores de coa-
gulação, e redução de plaquetas e fibrinogênio. O efei-
to colateral mais importante é a reação anafilactóide
durante a aférese em pacientes que estão utilizando
inibidores da enzima de conversão, pois essas reações
são mediadas pela bradicinina e os inibidores da enzi-
ma de conversão inibem seu metabolismo, sendo re-
comendável que os pacientes interrompam o uso dos
mesmos(17, 23, 24).
LDL-aférese em crianças
A LDL-aférese, em crianças homozigóticas, é eficaz
em reduzir os níveis de colesterol acompanhado de reso-
lução dos xantomas, além de melhorar os sintomas de
isquemia miocárdica(22). Há relatos, na literatura, de 12
crianças com hipercolesterolemia familiar homozigótica
que estão sob tratamento de LDL-aférese, com idades
que variam de 6 a 17 anos, e que toleram bem o procedi-
mento. Além de seguro, esse procedimento não interfere
com o desenvolvimento e o crescimento dos pacientes. A
única complicação é anemia por deficiência de ferro, que
responde bem à reposição oral.
LDL-aférese na doença arterial coronária
A LDL-aférese representa uma terapêutica promis-
sora para pacientes com doença arterial coronária e
hipercolesterolemia severa, refratária ao uso de dro-
gas hipolipemiantes. As evidências clínicas para seu
uso são baseadas em estudos não-controlados, pela
própria dificuldade ética em se randomizar pacientes
com doença arterial coronária estabelecida para o uso
ou não de drogas redutoras de colesterol(25-27).
No período de 1992 a 1999, foram publicados oito
estudos angiográficos com LDL-aférese(26-33). Cinco des-
ses estudos não foram controlados, um foi controlado
e não-randomizado, e somente dois foram controlados
e randomizados. Todos envolveram pacientes com do-
ença arterial coronária, a maioria deles portadores de
hipercolesterolemia familiar heterozigótica. A LDL-afé-
rese foi realizada uma a duas vezes por semana, num
período de um a cinco anos, em que se utilizaram os
vários métodos já descritos. Concomitantemente à afé-
rese, foram prescritas medicações para a maioria dos
pacientes, que incluíram estatinas, resinas de troca e
probucol. Nos ensaios clínicos FHRS e LAARS(30, 31),
ambos randomizados, apesar das reduções do LDL-
colesterol de 44% e 47%, respectivamente, nos gru-
pos tratados com drogas “versus” 53% e 63% nos gru-
pos submetidos a aférese, não foram observadas dife-
renças em relação à progressão ou à regressão das
lesões ateroscleróticas avaliadas por angiografia. Em
contraste, no estudo L-CAPS(32), não-randomizado, o
grupo tratado com aférese associada a hipolipemian-
tes orais apresentou redução do LDL-colesterol de 43%,
com regressão angiográfica significativa das lesões,
comparativamente ao grupo tratado somente com hi-
polipemiantes, que, apesar da diminuição plasmática
de 34% dos níveis de LDL-colesterol, não foram obser-
vadas reduções angiográficas das lesões. Uma das
explicações para a diferença de resultados entre os
estudos é que a redução angiográfica da progressão
da doença arterial coronária só ocorre quando a dimi-
nuição plasmática dos níveis de LDL-colesterol ultra-
passar o limiar de 40%.
O impacto do tratamento com LDL-aférese na re-
dução de eventos cardiovasculares foi avaliado no es-
tudo de Hokuriko(33), que não demonstrou diferenças
na mortalidade total, mas reduções de 70% de even-
tos coronarianos no grupo aférese, comparado ao gru-
po tratado com medicamentos. Esse não foi um ensaio
clínico randomizado e as doses de estatina, no grupo
controle, foram restritas a 10 mg e 20 mg de pravasta-
tina por dia. O estudo retrospectivo que comparou a
incidência de eventos coronários antes e depois da ins-
tituição do tratamento com LDL-aférese (DALI), em 60
pacientes com doença arterial coronária e hipercoles-
terolemia, demonstrou redução significativa de even-
tos coronários no período pós-LDL-aférese(34).
A LDL-aférese, combinada aos hipolipemiantes
orais, é um método seguro e efetivo, que pode mudar o
prognóstico de pacientes com hipercolesterolemia fa-
miliar homozigótica, além de prevenir a progressão de
doença arterial coronária em pacientes com hiperco-
lesterolemia familiar heterozigótica, refratários à tera-
pêutica convencional e com níveis de colesterol per-
sistentemente elevados. Contudo, sua utilização é limi-
tada pelo alto custo do procedimento.
558 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
SANTOS RD e col.
Abordagem terapêutica
das dislipidemias em
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RAUL D. SANTOS, ANA PAULA MARTE CHACRA
Familial hypercholesterolemia is an autosomal dominant disease that affects on
its heterozygous and homozygous forms 1/500 and 1/1,000,000 people respective-
ly. However, in families affected by these mutations that reduce the expression of the
LDL receptor the prevalence is one in every two people. Both forms of the disease
are associated with severely increased cholesterol levels, early onset of coronary
artery disease and in the homozygous form disease of the aorta and the aortic
valve. In some cases of heterozygous familial hypercholesterolemia, in addition to
the use of elevated doses of statins associated with cholesterol absorption blockers,
alternative treatments like ileal-bypass, apheresis and hepatic transplantation might
be necessary to control the severely elevated cholesterol levels.
Key words: familial hypercholesterolemia, statins, ezetimibe, apheresis, hepatic trans-
plantation.
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XAVIER HT
Efeitos pleiotrópicos
das estatinas: um novo
antiinflamatório?
INTRODUÇÃO
Os benefícios da terapia hipolipemiante com os ini-
bidores da hidroximetilglutaril – coenzima A (HMG-CoA)
redutase, as estatinas, estão bem estabelecidos. Fo-
ram reconhecidos a partir da demonstração inequívo-
ca, em um número expressivo de estudos clínicos, da
capacidade de reduzir os principais desfechos cardio-
vasculares: eventos isquêmicos coronários, necessida-
de de revascularização do miocárdio, mortalidade car-
diovascular e acidente vascular cerebral em todos os
subgrupos, incluindo pacientes com manifestações de
aterosclerose, diabéticos, hipertensos, idosos e mulhe-
res, e também da mortalidade total em pacientes de
alto e muito alto risco cardiovascular.
Esses benefícios, considerados um efeito de clas-
se, foram atribuídos, primeiramente, à redução dos ní-
veis séricos de LDL-colesterol. A partir das análises de
EFEITOS PLEIOTRÓPICOS DAS ESTATINAS:
UM NOVO ANTIINFLAMATÓRIO?
HERMES TOROS XAVIER
Disciplina de Cardiologia – Divisão de Moléstias Cardiovasculares –
Faculdade de Ciências Médicas de Santos – UNILUS
Endereço para correspondência: Av. Ana Costa, 374 – cj. 102 – CEP 11060-002 –
Santos – SP
A aterosclerose é hoje reconhecida como uma condição mais complexa do que
simplesmente um depósito lipídico na parede arterial. Inflamação e imunidade estão
presentes em todos os estágios evolutivos e são responsáveis pelo agravamento do
processo aterosclerótico e pela instabilização da placa. O tratamento com estatinas
pode reduzir o risco cardiovascular por mecanismos independentes de sua ação
hipolipemiante, capazes de modular a composição e a biologia da placa, contribuin-
do para sua estabilização. Efeitos dependentes e independentes da redução do LDL-
colesterol pelas estatinas parecem ser responsáveis pelas suas funções antiinfla-
matórias. Embora reconhecido, o papeldos efeitos pleiotrópicos das estatinas ainda
não foi testado adequadamente sobre desfechos clínicos.
Palavras-chave: antiinflamatório, aterosclerose, efeitos pleiotrópicos, estatinas.
(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2005;6:561-6)
RSCESP (72594)-1580
subgrupos, que demonstraram menor incidência de
doença cardiovascular em pacientes tratados com es-
tatinas comparados aos indivíduos sem tratamento,
tendo ambos os mesmos níveis de LDL-colesterol, e
que os efeitos do tratamento estavam presentes inde-
pendentemente dos níveis basais de LDL-colesterol,
mesmo em pacientes com LDL-colesterol < 100 mg/dl,
estabeleceu-se a hipótese de que os benefícios do tra-
tamento com estatinas na redução do risco cardiovas-
cular poderiam não depender exclusivamente de sua
ação redutora de LDL-colesterol, mas, também, secun-
dariamente, a outros efeitos, denominados pleiotrópi-
cos, os quais estariam relacionados a ações positivas
sobre fatores envolvidos na patogênese da doença
vascular aterosclerótica, hoje reconhecida como uma
condição mais complexa do que simplesmente um de-
pósito lipídico na parede arterial.(1-10)
A aterosclerose é interpretada como uma resposta
562 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
XAVIER HT
Efeitos pleiotrópicos
das estatinas: um novo
antiinflamatório?
defensiva do tecido conec-
tivo da parede arterial di-
ante de uma agressão per-
manente, em que a biolo-
gia alterada da parede
vascular pela ação dos
agentes agressores pro-
duz uma resposta tecidu-
al caracterizada, funda-
mentalmente, por inflama-
ção e imunidade, que es-
tarão presentes em todos
os estágios evolutivos, desde a gênese até a placa
vulnerável, sendo responsáveis pelo agravamento do
processo e pela instabilização da placa ateroscleróti-
ca.(11)
Desse entendimento deriva o reconhecimento de
que as estatinas podem reduzir o risco cardiovascular
por mecanismos capazes de modular a composição e
a biologia das placas ateroscleróticas vasculares, im-
pedindo sua progressão e evitando a ruptura e as com-
plicações tromboembólicas, contribuindo, assim, para
a estabilização da placa.
Mais recentemente, com a introdução dos marca-
dores séricos de inflamação, a mensuração da ativida-
de inflamatória sistêmica e vascular tornou-se possí-
vel. A demonstração de que indivíduos com níveis per-
sistentemente elevados de marcadores como proteína
C-reativa, interleucina 6 (IL-6), amilóide sérico A, mo-
lécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1), P-selectina
ou fosfolipase A2 associada à lipoproteína (Lp-PLA2)
apresentam elevado risco cardiovascular tem levanta-
do, atualmente, questionamentos importantes sobre o
papel destes, não somente como marcadores mas
como potenciais objetivos terapêuticos. Devemos des-
tacar que as estatinas têm eficácia comprovada em
diminuir os níveis desses marcadores inflamatórios,
independentemente de sua ação hipolipemiante.
Embora reconhecido, o papel dos efeitos pleiotrópi-
cos das estatinas ainda não foi testado adequadamen-
te sobre desfechos clínicos que possam distingui-los
dos efeitos dependentes da ação hipolipemiante. Ain-
da permanece incerto, também, o grau de benefícios
derivados exclusivamente da ação hipolipemiante des-
ses fármacos.
EFEITOS PLEIOTRÓPICOS DAS ESTATINAS
O mecanismo de ação das estatinas se dá pela ini-
bição competitiva da HMG-CoA redutase, enzima cha-
ve na biossíntese de colesterol (Fig. 1).
Esse bloqueio da transformação da HMG-CoA em
mevalonato interrompe a seqüência biológica de for-
mação dos compostos intermediários da síntese do
colesterol, os isoprenóides, precursores de diversas
substâncias e responsáveis pela modulação de inúme-
ros processos celulares, entre eles: produção e ação
biológica do óxido nítrico endotelial, fenômenos proli-
ferativos, quimiotaxia, migração e adesão celular, coa-
gulação e fibrinólise, todos intimamente relacionados
com inflamação e aterosclerose (Fig. 2).(12-14)
Estudos “in vitro” têm demonstrado, de maneira uni-
forme, o papel antiinflamatório das estatinas. Quando
da administração desses agentes em culturas de célu-
las que participam do processo aterosclerótico, como
células endoteliais, células musculares lisas, monóci-
tos/macrófagos e linfócitos T, ocorre diminuição das fun-
ções celulares pró-inflamatórias implicadas no proces-
so aterosclerótico.
As estatinas podem interferir nos processos pró-in-
flamatórios de adesão e migração celular por meio da
diminuição dos níveis de expressão e função das pro-
teínas mediadoras (Tab. 1).
Existem dados relevantes de que a ação das estati-
nas parece depender da menor ativação de algumas
proteínas que interferem em várias e importantes vias
de sinalização celular, as quais estão implicadas na
modulação de processos inflamatórios e relacionadas
a genes que condicionam a síntese de citocinas, fato-
res de coagulação e maior expressão de óxido nítrico.
A redução de mevalonato determina menor ativação
das proteínas Ras e Rho, promovendo efeitos antiin-
flamatórios, melhor equilíbrio hemostático e recupera-
ção da reatividade vascular dependente do endotélio.
Têm sido demonstradas outras ações imunomodulató-
rias na inflamação, como a mobilização de células-tron-
co e a diminuição da resistência à insulina, entre ou-
tras.(16)
É preciso ressaltar que a redução do colesterol, “per
se”, também modifica favoravelmente os processos bi-
ológicos e os mediadores pró-inflamatórios da estabili-
dade da placa aterosclerótica (Tab. 2).
Existem sugestivas evidências que suportam a hi-
pótese de que as estatinas exerçam propriedades an-
tiinflamatórias independentes de sua ação hipolipemi-
ante; entretanto, ainda restam algumas incertezas a
serem determinadas em estudos futuros. Algumas
ações antiinflamatórias creditadas às estatinas, como
a redução da expressão de metaloproteinases e pró-
coagulantes, bem como a proliferação e a migração de
células musculares lisas, ocorrem em modelos animais
em resposta a dieta hipogordurosa isolada. As concen-
trações de estatina necessárias para produzir efeitos
diretos “in vitro” não são as normalmente utilizadas na
clínica. As estatinas hidro e lipofílicas, a despeito de
apresentarem efeitos antiinflamatórios distintos, promo-
vem, ambas, os mesmos benefícios cardiovasculares.
E, por último, a administração de outros agentes an-
tiinflamatórios, como os inibidores da COX-2, não apre-
sentam benefícios cardiovasculares e o conhecimento
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 563
XAVIER HT
Efeitos pleiotrópicos
das estatinas: um novo
antiinflamatório?
Figura 2. Compostos isoprenóides intermediários do colesterol e modulação de pro-
cessos celulares. (Modificado de Liao (13).)
Figura 1. Biossíntese do colesterol, bloqueio da HMG-CoA redutase.
564 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
XAVIER HT
Efeitos pleiotrópicos
das estatinas: um novo
antiinflamatório?
pode atenuar a oxidação das lipoproteínas e, portanto,
diminuir os estímulos pró-inflamatório e ateroscleróti-
co. Por outro lado, as propriedades antiinflamatórias
LDL-independentes incluem uma série de mecanismos
distintos que podem ou não envolver a via HMG-CoA
redutase/mevalonato.
Mesmo motivados por um interesse crescente so-
bre os efeitos pleiotrópicos das estatinas, sobretudo
as ações antiinflamatórias, o foco de nossa atenção
permanece sendo o LDL-colesterol, o fator de risco mo-
dificável primordial da aterosclerose, principal objetivo
terapêutico no alcance das metas para a redução do
risco cardiovascular.
sobre seus potenciais efei-
tos adversos ainda é limi-
tado.(15-17)
Em conclusão, e em
resposta à questão inicial-
mente formulada “As esta-
tinas são um novo antiin-
flamatório?”, poderíamos
responder: “Sim, mas...”
Embora exerçam funçõesantiinflamatórias, ambos
os efeitos LDL-dependen-
tes e LDL-independentes parecem ser responsáveis por
essas funções. A redução dos níveis de LDL-colesterol
Tabela 2. Efeitos antiinflamatórios da redução do co-
lesterol “per se”. (Adaptado de Libby e Aikawa(17).)
Redução do colesterol
↓ Redução do número de macrófagos
↑ Maturação das células musculares lisas
↑ Colágeno intersticial
↓ Expressão das matrizes metaloproteinases
↓ Expressão de fator tecidual
↓ Expressão de CD40 ligante/CD40
↓ Expressão de moléculas de adesão (VCAM-1, MCP-1)
↓ Estresse oxidativo
Tabela 1. Ativação de processos pró-inflamatórios e expressão de mediadores após a administração de estati-
nas. (Adaptado de Schonbeck e Libby(15).)
Processos Mediadores Tipo celular
↓ Adesão Mac-1, ICAM-1, VCAM-1 Mø e CT para o endotélio;
 E-selectina e L-selectina sangue periférico
↓ Migração MCP-1, IL-8 CE, CML, Mø e CT
 RANTES
↓ Proliferação CML e CE CE, CML e Mø
↑ Função endotelial eNOS CE
 LDL-ox e Endotelina-1
↓ Degradação da matriz Metaloproteinases CE e Mø
↑ Apoptose Caspase-3/-9 CE, CML e Mø
 Prenilação de p21RhoB
↓ Trombose FT, VIIa, t-PA, Pq, TxA2 CE, Mø e Pq;
 Fib, PAI-1, PGI2 sangue periférico
↓ Mediadores inflamatórios CD40/-40L, TNFá, PCR, CE e Mø;
 IL-1ß/-6/-12, COX2, SA-A, sangue periférico
 IFNγ, MHC II
 PPARγ
↓
↓
↓
↓
↓
↑
↑
↑
↓
↓
↓
↓
↓
↑
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 565
XAVIER HT
Efeitos pleiotrópicos
das estatinas: um novo
antiinflamatório?
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PLEIOTROPIC EFFECTS: STATINS AS
ANTI-INFLAMMATORY AGENTS?
HERMES TOROS XAVIER
In the contemporary view, the atherosclerosis does not result from the passive
lipid deposition in the arterial wall. Inflammation and immunity play an active and
complex role in all stages of atherosclerosis. Statins reduce cardiovascular risk through
mechanisms beyond mere lipid lowering and that action may derive from modulation
of the composition and biology of the plaque, leading plaque stabilization. Both lipid-
lowering -dependent and -independent functions appear to be responsible by anti-
inflammatory effects of statins. Despite suggestive evidence, the role of the pleiotro-
pic effects of statins remains controversy. Future studies addressing this issue must
confront current uncertainties and concerns.
Key words: anti-inflammatory, atherosclerosis, pleiotropics, statins.
(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2005;6:561-6)
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Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 567
BERTOLAMI M e col.
Segurança na utilização
de fármacos
hipolipemiantes
INTRODUÇÃO
Desde o reconhecimento de que as dislipidemias
são importantes fatores de risco para o desenvolvimento
da aterosclerose e de suas complicações, medidas te-
rapêuticas voltadas para sua correção têm sido institu-
ídas. Envolvem, além de modificações do estilo de vida,
a freqüente utilização contínua de medicamentos ca-
pazes de melhorar o perfil lipídico de diferentes formas.
Estudos clínicos randomizados controlados por place-
bo têm demonstrado claramente que esses fármacos
são capazes de reduzir o risco cardiovascular em di-
versas populações submetidas a variados riscos de
aparecimento das manifestações ateroscleróticas. Des-
SEGURANÇA NA UTILIZAÇÃO DE FÁRMACOS
HIPOLIPEMIANTES
MARCELO CHIARA BERTOLAMI, ANDRÉ ARPAD FALUDI
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia
Endereço para correspondência: Av. Dr. Dante Pazzanese, 500 – Ibirapuera –
CEP 04012-180 – São Paulo – SP
Os fármacos hipolipemiantes têm sido desenvolvidos amplamente desde o reco-
nhecimento do papel das dislipidemias como fatores de risco para aterosclerose e
suas complicações. Hoje dispomos de medicamentos potentes e seguros, capazes
de isoladamente ou em associação produzir adequação do perfil lipídico da maioria
dos pacientes às metas terapêuticas recomendadas pelas diretrizes. Apesar disso,
os dados internacionais mostram a subutilização desses produtos, particularmente
nos pacientes de mais alto risco, que sabidamente apresentariam grandes benefíci-
os se pudessem contar com sua prescrição. Uma das causas identificadas para a
pouca utilização dos hipolipemiantes é o receio dos possíveis efeitos colaterais des-
ses fármacos, principalmente quando doses maiores seriam necessárias. Diante
disso, é de extrema importância o conhecimento, por parte dos profissionais de
saúde, do perfil desegurança e das possíveis interações desses medicamentos
entre si e com outros produtos utilizados freqüentemente na clínica. Esta revisão
traz discussão sobre a segurança do uso dos hipolipemiantes isolados ou em asso-
ciação, bem como sobre as possíveis interações importantes na prática diária.
Palavras-chave: toxicidade de drogas, hiperlipidemia, efeitos adversos, interação
de medicamentos.
(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2005;6:567-73)
RSCESP (72594)-1581
sa forma, tem sido recomendado o emprego da medi-
cação hipolipemiante com vistas à prevenção cardio-
vascular por tempo indeterminado, procurando-se ade-
quar as metas terapêuticas a cada situação individual
de risco. Além disso, com a evolução do conhecimento
agregado pelos diversos estudos, essas metas têm sido
modificadas ao longo dos anos, tornando-se cada vez
mais rigorosas, o que exige mais freqüente utilização
de medicamentos para sua obtenção. Diante da ne-
cessidade do emprego desses produtos por longos
anos, muitas vezes em altas doses e/ou em associa-
ções, é muito importante o conhecimento de seu perfil
de segurança e de quais os cuidados que devem ser
tomados para sua prescrição e uso continuado. Esses
568 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005
BERTOLAMI M e col.
Segurança na utilização
de fármacos
hipolipemiantes
aspectos são abordados
neste artigo.
FÁRMACOS
HIPOLIPEMIANTES
Os medicamentos em-
pregados para o tratamen-
to das dislipidemias po-
dem ser classificados, de
modo simples, naqueles
que agem principalmente
sobre o colesterol e naqueles que atuam principalmente
sobre os triglicérides. Essa classificação traz, portan-
to, a informação de que todos eles podem, além de
manifestar sua ação predominante, atuar sobre as ou-
tras frações do perfil lipídico, como LDL-colesterol (co-
lesterol de lipoproteína de baixa densidade), triglicéri-
des e HDL-colesterol (colesterol de lipoproteína de alta
densidade). Os que atuam principalmente sobre o co-
lesterol são as estatinas, a ezetimiba e as resinas, en-
quanto os que atuam preferencialmente sobre os trigli-
cérides são os fibratos, o ácido nicotínico (niacina) e o
óleo de peixe. As questões envolvendo a segurança e
as interações dos diversos medicamentos serão dis-
cutidas a seguir, de acordo com seu grupo farmacoló-
gico.
MEDICAMENTOS COM AÇÃO PREDOMINANTE
SOBRE O COLESTEROL
Estatinas
São bem toleradas pela maioria dos pacientes. Vá-
rios são os efeitos colaterais que podem surgir, depen-
dendo do uso desses medicamentos: intolerância di-
gestiva, cefaléia, distúrbios do sono, alopécia, disfun-
ção erétil, alergias de pele, alterações hematológicas,
dores articulares e neuropatia periférica, entre outros.
A necessidade de suspender uma estatina por causa
dos efeitos colaterais ocorre em média de 2,5% a 3%
dos casos, independentemente de qual a estatina em-
pregada. Os principais efeitos colaterais dependentes
do emprego desses medicamentos são a miopatia e a
hepatopatia. O aumento das transaminases (TGO e/
ou TGP) em conseqüência do uso das estatinas ocorre
em 0,5% a 2% dos casos e é dose-dependente(1). Os
aumentos das enzimas usualmente ocorrem nas pri-
meiras 12 semanas de tratamento. Ainda é questioná-
vel se o aumento das transaminases dependente do
emprego das estatinas representa ou não verdadeira
hepatotoxicidade. A chance de ocorrência de hepatite
clínica com o uso das estatinas é inferior a um em um
milhão de casos tratados(1). A progressão para insufici-
ência hepática com as estatinas é extremamente rara,
se é que ocorre(2). A reversão do aumento das transa-
minases geralmente é observada com a suspensão do
medicamento ou com a redução da dose e muitas ve-
zes não reaparece com a reintrodução do mesmo pro-
duto ou pela seleção de outra estatina(3). É contra-indi-
cada a prescrição de uma estatina em paciente com
doença hepática ativa, mas a presença de aumento
crônico das transaminases pode até melhorar em pa-
cientes com fígado gorduroso(4). A recomendação é de
que se faça a determinação inicial das transaminases
(TGO e TGP) antes de se iniciar o medicamento e pos-
teriormente que se faça seu controle (a mais sensível
é a TGP) a cada vez que se determina o perfil lipídico,
principalmente se ocorrer aumento de dose(5). Reco-
menda-se que se houver aumento das transaminases
acima de três vezes o limite superior da normalidade,
o tratamento deva ser suspenso ou pelo menos a dose
reduzida(5). O aumento das transaminases antes de se
iniciar o tratamento com estatina não é considerado
contra-indicação para seu uso; entretanto, elas devem
ser prescritas com cuidado nos casos em que há indi-
cação. Pacientes com cirrose avançada apresentam
aumento de dez a vinte vezes dos níveis séricos de
estatinas. Entretanto, os pacientes portadores de cir-
rose tipicamente têm baixos níveis de colesterolemia e
não requerem agentes hipolipemiantes(6).
A miopatia é o efeito colateral potencialmente mais
perigoso das estatinas. O termo se refere a qualquer
doença dos músculos, que pode ser adquirida ou her-
dada e que pode se manifestar ao nascimento ou du-
rante a vida. Ocorre em cerca de 5% dos pacientes
tratados, o que não é diferente das taxas observadas
nos grupos que empregaram placebo. Engloba diver-
sas condições(1):
- Mialgia: é a dor com ou sem fraqueza muscular, não
acompanhada do aumento da enzima muscular
(CK).
- Miosite: refere-se aos sintomas musculares com au-
mento da CK. Entretanto, há possibilidade da ocor-
rência de aumento da CK, potencialmente perigo-
so, absolutamente sem qualquer sintoma muscular.
Em conseqüência, é recomendada a monitorização
da CK durante o tratamento com as estatinas.
- Rabdomiólise: define os sintomas musculares acom-
panhados de aumento importante da CK (em geral
acima de dez vezes o limite superior da normalida-
de), leva ao aumento da creatinina com disfunção
renal, urina escura e mioglobinúria. É potencialmente
fatal, aparecendo a cada 100 mil prescrições de
estatina. Uma pessoa em um milhão das que rece-
bem estatina irá falecer em conseqüência da rab-
domiólise(7). Os casos de rabdomiólise relatados em
geral ocorreram em pacientes que empregavam uma
estatina associada a um ou mais medicamentos, o
que seguramente contribuiu para a ocorrência do
problema. A retirada da cerivastatina do mercado
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — No 6 — Novembro/Dezembro de 2005 569
BERTOLAMI M e col.
Segurança na utilização
de fármacos
hipolipemiantes
internacional em 2001,
pela constatação de que
ela era responsável por
oitenta vezes mais casos
de miólise que os relata-
dos para as outras estati-
nas, trouxe preocupação
entre médicos, pacientes e
autoridades de saúde. En-
tretanto, a prescrição cui-
dadosa das estatinas, me-
dicamentos muito úteis na
prevenção cardiovascular, não perdeu espaço.
Alguns pacientes assintomáticos poderão apresen-
tar aumentos da CK entre três e dez vezes o limite su-
perior da normalidade, o que exige monitorização se-
manal dos níveis da CK. Se esses níveis ultrapassa-
rem dez vezes o limite superior da normalidade, o me-
dicamento deverá ser suspenso até que haja normali-
zação dos níveis. Entretanto, mesmo que os níveis não
atinjam dez vezes o limite superior da normalidade, se
mostrarem aumento significativo em cada dosagem não
há necessidade de esperar que aumentem mais e o
medicamento deve ser suspenso até a normalização
dos níveis. Posteriormente, outro medicamento pode
ser testado ou até o mesmo em doses menores. Tem
sido sugerida para os casos em que a estatina não é
tolerada, por mialgia, mas a CK é nada ou pouco alte-
rada, a prescrição da coenzima Q10, na tentativa de
se conseguir manter a estatina. Entretanto, essa reco-
mendação não é de consenso.
Algumas situações sabidamente são fatores de ris-
co para a miopatia induzida pelas