Aterosclerose E Dislipidemia

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REVISAR O METABOLISMO DAS LIPOPROTEÍNAS
As lipoproteínas são compostas por moléculas hidrofílicas, 
hidrofóbicas e anfipáticas. As lipoproteínas contêm 
triacilgliceróis, colesterol, fosfolipídios e proteínas 
(apolipoproteínas). Adicionalmente transportam vitaminas 
lipossolúveis, tais como a vitamina A e a vitamina E. Os ésteres 
de colesterol e triacilgliceróis, hidrofóbicos, localizam-se no 
núcleo da lipoproteína; os fosfolipídios e colesterol livre, 
anfipáticos, juntamente com as apolipoproteínas, formam sua 
camada externa. Algumas apolipoproteínas, tais como a 
apolipoproteína B (apoB), estão embebidas na superfície da 
partícula enquanto outras, tais como a apoC, estão apenas 
fracamente ligadas e podem ser facilmente trocadas entre 
partículas diferentes.
As lipoproteínas são classificadas com base 
na sua densidade. As principais classes de 
lipoproteínas são os quilomícrons, as 
lipoproteínas de densidade muito baixa 
(VLDL), as partículas remanescentes (que são 
praticamente idênticas às lipoproteínas de 
densidade intermédia, IDL), as lipoproteínas 
de baixa densidade (LDL) e as lipoproteínas 
de alta densidade (HDL). As VLDL e as 
partículas remanescentes são ricas em 
triacilgliceróis, enquanto as LDL são pobres 
em triacilgliceróis e ricas em colesterol.
À medida que o conteúdo de triacilgliceróis baixa, a densidade das partículas aumenta e o tamanho diminui. Assim, 
a densidade vai aumentando dos quilomícrons (os mais leves), passando pelas VLDL, IDL, LDL até às HDL (as mais 
pesadas).
APOLIPOPROTEÍNA
As apolipoproteínas são os componentes proteicos das lipoproteínas. Têm um papel tanto estrutural quanto metabólico
As apolipoproteínas introduzidas na superfície das lipoproteínas determinam seu destino metabólico através de 
interações com receptores celulares. Também servem como reguladores da atividade de enzimas envolvidas no 
transporte e distribuição de lipídios. Cada classe de lipoproteínas contém um conjunto característico de 
apolipoproteínas. As mais importantes são apoA, apoB, apoC, apoE e apo(a). 
As apolipoproteínas A (AI e AII) estão presentes nas HDL. A Apo AI é uma proteína sintetizada no fígado e no 
intestino. A Apo AI é a principal apolipoproteína nas partículas HDL. Ativa a lecitina:colesterol aciltransferase (LCAT: a 
enzima esterificadora do colesterol) e tem propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes. Clinicamente é um 
marcador da concentração de HDL.
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A apolipoproteína B tem duas variantes comuns, apoB100 e apoB48. A apoB100 controla o metabolismo das LDL, 
enquanto a sua forma truncada, a apoB48 está presente nos quilomícrons. Só existe uma molécula de apoB por 
partícula lipoproteica; portanto, a medição de apoB no plasma é um bom indicador da soma das partículas de VLDL, 
remanescentes e LDL. A apoB100 se liga ao receptor de LDL. 
A apoB48 é sintetizada pelos enterócitos e secretada pelo intestino nos quilomícrons. A apoB48 não se liga ao 
receptor de LDL. Sua medição é um indicador do número de quilomícrons e quilomícrons remanescentes. 
A apolipoproteína E liga-se ao receptor de LDL com maior afinidade que a apoB100. Também se liga à proteína 
relacionada com o receptor de LDL (LRP), o que leva à captação de partículas remanescentes pelas células. A apoE 
é sintetizada no cérebro pelos astrócitos e microglia: está implicada no crescimento e na reparação das células do 
SNC e é também anti-inflamatória e antioxidante. 
As apolipoproteínas C (CI, CII e CIII) atuam como ativadores e inibidores de enzimas e são extensivamente 
trocadas entre as diferentes classes de lipoproteínas. 
A apo(a) é sintetizada no fígado e se liga ao receptor de LDL. É estruturalmente relacionada com o plasminogênio. 
A concentração de lp(a) plasmática é quase exclusivamente determinada geneticamente, e é pouco influenciada por 
fatores relacionados com o estilo de vida. A lp(a) está modestamente associada ao risco cardiovascular.
RECEPTORES DE LIPOPROTEÍNAS 
O receptor de LDL é regulado pela concentração intracelular de colesterol. A captação celular de lipoproteínas é 
mediada pela ligação das apolipoproteínas aos receptores presentes nas membranas celulares. O principal receptor 
de lipoproteína é o receptor de LDL (receptor apoB/E). O receptor pode se ligar quer à apoB100, quer à apoE.
Enquanto o receptor apoB/E tem ligandos bem 
definidos, os receptores scavenger podem se 
ligar a várias moléculas diferentes. Esses 
receptores estão presentes nas células 
fagocíticas, tais como os macrófagos. 
Importantemente, não estão sujeitos a 
regulação por retroalimentação e, por isso, 
podem sobrecarregar a célula com qualquer 
molécula a que se liguem. 
A lecitina:colesterol aciltransferase (LCAT) é 
uma enzima glicoproteica sintetizada no fígado, 
que se encontra associada à HDL. A LCAT 
esterifica o colesterol que as HDL adquirem 
das células. A LCAT é ativada pela apoAI. Note 
que, dentro das células, o colesterol é 
esterificado por uma enzima diferente — acil-
CoA:colesterol aciltransferase (ACAT).
Existem duas isoformas da ACAT: ACAT1 está presente nos macrófagos, e a ACAT2 está presente no intestino e no 
fígado. Outra proteína, a proteína de transferência de ésteres de colesterol (CETP), facilita a troca de ésteres de 
colesterol por triacilgliceróis entre HDL, por um lado, e VLDL ou IDL, por outro lado, contribuindo para o transporte 
reverso de colesterol.
VIAS DO METABOLISMO DE LIPOPROTEÍNAS 
A via do transporte de combustível e a via do fluxo excedente refletem a função de transporte de combustível das 
lipoproteínas.
A função de transporte das lipoproteínas é essencial para a distribuição aos tecidos de duas classes de compostos 
fundamentais: triacilgliceróis e colesterol. Os triacilgliceróis e os ácidos graxos fazem parte do metabolismo 
energético do organismo, enquanto o colesterol transportado pelas lipoproteínas forma um reservatório 
extracelular disponível para a captação celular, servindo como um suporte à capacidade de as células sintetizarem 
colesterol. Os principais estágios do metabolismo da lipoproteína são os seguintes:
• Formação das partículas de lipoproteína. Os quilomícrons são formados no intestino, a VLDL no fígado, e a HDL 
é sintetizada no fígado e no intestino.
• Transferência de lipoproteínas para as células periféricas e a liberação de triacilgliceróis/ácidos graxos das 
lipoproteínas para as células. Esse processo é facilitado pela LPL e pela HTGL. Como resultado, os quilomícrons 
e as VLDL diminuem em tamanho e se tornam partículas remanescentes.
• Ligação das partículas remanescentes aos receptores hepáticos e respectiva captação. Transformação dos 
remanescentes restantes em LDL, por hidrólise mediada pela HTGL, com subsequente ligação ao receptor 
apoB/E e captação celular. 
• Transporte reverso de colesterol, isto é, remoção de colesterol das células pelas partículas de HDL.
Metabolismo das lipoproteínas: a via do transporte de combustível e a 
via do fluxo excedente. A via do transporte de combustível está ligada 
ao metabolismo energético e ao ciclo alimentação-jejum. No estado 
alimentado, os quilomícrons transportam os triglicerídios para a 
periferia, onde são hidrolisados pela LPL, liberando os ácidos graxos 
para as células. Os quilomícrons remanescentes são metabolizados no 
fígado, após a ligação através da apoE ao receptor de LDL, e também 
à LRP. As VLDL transportam combustível do fígado para os tecidos 
periféricos. As VLDL remanescentes, à semelhança dos quilomícrons 
remanescentes, retornam ao fígado. Aproximadamente 65% são 
captadas através da ligação ao receptor apoB/E, as restantes são 
hidrolisadas pela HTGL originando as LDL. As partículas ricas em 
triglicerídios (quilomícrons, VLDL e partículas remanescentes) adquirem 
ésteres de colesterol adicionais da HDL em troca de triglicerídios. Na 
prática clínica, o melhor indicador da atividade da via de transporte 
de combustível é a medição de triglicerídios plasmáticos. As partículas 
remanescentes também podem ser medidas principalmenteno âmbito 
da investigação. A via do fluxo excedente é a via do metabolismo das 
LDL. As LDL são geradas a partir dos remanescentes da via do 
transporte de combustível, e são ricas em colesterol. As LDL são 
captadas pelo receptor apoB/E em resposta à diminuição da 
concentração intracelular de colesterol. Na prática clínica, os 
indicadores da atividade da via do fluxo excedente são as medições 
plasmáticas do colesterol total e do colesterol LDL. 
VIA DO TRANSPORTE DE COMBUSTÍVEL
Os quilomícrons transportam os lipídios da dieta. Após uma refeição contendo lipídios é ativada a via que envolve a 
formação dos quilomícrons. Os triacilgliceróis presentes nos alimentos são quebrados pelas lipases pancreáticas e 
são absorvidos como monoacilgliceróis, ácidos graxos livres e glicerol livre. As células intestinais (enterócitos) voltam 
a sintetizar os triacilgliceróis que, juntamente com os fosfolipídios e colesterol, combinam-se com a apoB48 para 
formar os quilomícrons. A principal apolipoproteína dos quilomícrons é a apoB48. Após alcançarem os tecidos 
periféricos, seus triacilgliceróis são hidrolisados pela LPL, e os ácidos graxos entram nas células. O que resta nessa 
fase dos quilomícrons são partículas menores e densas, os quilomícrons remanescentes. A alteração no tamanho da 
partícula expõe a apoE na sua superfície, que medeia a ligação do remanescente ao receptor apoB/E e à LRP no 
fígado. Normalmente, os quilomícrons aparecem no plasma somente após refeições contendo gordura, dando ao 
plasma uma aparência leitosa.
As partículas de VLDL transportam os triacilgliceróis sintetizados no fígado.
Em contraste com o transporte dos lipídios da dieta pelos quilomícrons, os triacilgliceróis sintetizados no fígado são 
transportados pelas VLDL. A VLDL é produzida quer em jejum, quer no período pós-prandial. 
Após ser secretada no plasma, a VLDL adquire ésteres de colesterol e apolipoproteínas (apoC e apoE) da HDL. Nos 
tecidos periféricos, seus triacilgliceróis são hidrolisados pela LPL, de forma análoga aos quilomícrons: isso gera 
VLDL remanescentes (ou IDL). Na VLDL, as conformações da apoB100 e da apoE não permitem a ligação ao 
receptor apoB/E. 
Assim, as partículas remanescentes ou são captadas pelo fígado, ou são posteriormente hidrolisadas por outra 
enzima, a HTGL, que ao remover praticamente a totalidade dos triacilgliceróis as transforma em LDL. Devido à 
perda de triacilgliceróis, as partículas remanescentes são relativamente ricas em colesterol. Seu tamanho mais 
reduzido facilita a penetração no endotélio vascular, e ambas as características as tornam aterogênicas.
VIA DO FLUXO EXCEDENTE As partículas de LDL são captadas pelas células pela 
mesma via das partículas remanescentes.
As LDL são, desse modo, pobres em triacilgliceróis e 
relativamente ricas em colesterol. Originam-se a partir 
das VLDL remanescentes através da remoção da quase 
totalidade dos triglicerídios pela HTGL. 
As LDL são pequenas o suficiente para penetrar na 
parede vascular. Contêm somente uma apolipoproteína 
(a apoB100) e representam o principal transportador 
de colesterol no plasma. Permanecem na circulação 
mais tempo do que as partículas remanescentes e são 
captadas através do receptor apoB/E, ou no nível do 
fígado (aproximadamente 80% das partículas), ou das 
células periféricas. 
A síntese de colesterol intracelular e sua captação celular são interdependentes.
A maioria das células sintetiza colesterol consoante suas necessidades. Contudo, quando a concentração de 
colesterol intracelular diminui, as células podem adquiri-lo do meio externo — e as lipoproteínas constituem um 
reservatório de colesterol extracelular de onde as células o podem extrair. O colesterol livre liberado é 
esterificado na célula e a proteína do receptor é reciclada de volta à membrana. O colesterol livre é um regulador 
de retroalimentação negativa de sua própria síntese. Esse processo é mediado por uma família de fatores de 
transcrição denominados proteínas de ligação a elemento regulador de esteróis (SREBPs). A depleção dos esteróis 
hepáticos aumenta o nível de SREBPs e, consequentemente, a síntese de colesterol e a expressão do receptor 
apoB/E. 
VIA DO TRANSPORTE REVERSO
As partículas HDL transportam colesterol das células periféricas para o fígado – isso as torna antiaterogênicas.
As HDL transportam colesterol da periferia para o fígado — daí o transporte “reverso”. Esse processo alivia as 
células da carga de colesterol e torna as HDL antiaterogênicas: uma elevada concentração plasmática de colesterol 
HDL (HDL-C) está associada à longevidade, e uma baixa concentração de HDL-C (e apoAI) está associada a risco 
aumentado de CVD. As HDL são sintetizadas no fígado e intestino. Suas apolipoproteínas principais são a apoAI e a 
apoAII. Também contêm apoC e apoE. O colesterol é removido das células pelas HDL através de moléculas 
transportadoras específicas. As HDL são formadas como partículas discoides, pobres em lipídios (pré-β HDL) que 
contêm principalmente apoA.
A HDL também exerce ações antiaterogênicas além do transporte reverso de colesterol.
Além de sua participação no transporte reverso de colesterol, a HDL tem outras propriedades ateroprotetoras. Por 
exemplo, elas ativam a óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) promovendo a produção de óxido nítrico (NO). Também 
têm propriedades anti- inflamatórias e ações de limpeza de radicais livres (espécies reativas de oxigênio, ROS), 
promovem a integridade da camada endotelial e previnem a adesão de células ao endotélio, a agregação plaquetária 
e a trombose.
Transporte reverso de colesterol. A 
HDL é formada no fígado e no 
intestino como uma partícula 
discoide. Adquire o colesterol das 
membranas celulares através do 
transportador ABCA1. A LCAT 
associada à HDL esterifica o 
colesterol adquirido. Os ésteres de 
colesterol se movem para dentro da 
partícula, tornando-a esférica 
(HDL-3). A CETP facilita a troca de 
apolipoproteínas e ésteres de 
colesterol entre a HDL e as 
lipoproteínas ricas em triglicerídios: 
este processo insere os ésteres de 
colesterol na via de transporte de 
combustível e é o principal modo de 
transporte reverso de colesterol em 
humanos. A HDL-3, que adquire 
triacilgliceróis durante a troca 
mediada pela CETP, aumenta mais o 
seu tamanho e se torna a HDL-2.
Esta se liga ao receptor scavenger BI na membrana do hepatócito e transfere os seus ésteres de colesterol para 
o fígado. Após a transferência do colesterol, o tamanho da partícula de HDL diminui novamente. Parte do material 
redundante da superfície da partícula é liberado, formando partículas ricas em apoA1 e pobres em lipídios, pré-
β-HDL, que retornam ao ciclo de remoção de colesterol.
💡
• Quilomícrons: Transportam os lipídeos da dieta por meio da linfa e sangue do intestino para o tecido 
muscular (para obtenção de energia por oxidação) e adiposo (para armazenamento). Os quilomícrons 
estão presentes no sangue somente após a refeição. Os quilomícrons remanescentes ricos em 
colesterol – que já perderam a maioria de seus triacilgliceróis pela ação da lipoproteína−lipase 
capilar – são captados pelo fígado por endocitose.
• VLDL (lipoproteínas de densidade muito baixa): São sintetizadas no fígado. Quando a dieta contém 
mais ácidos graxos e colesterol do que a quantidade necessária para uso imediato como combustível 
ou como precursores de outras moléculas, eles são convertidos em triacilgliceróis ou ésteres de 
colesteril no fígado e empacotados com apolipoproteínas específicas, formando as lipoproteínas de 
densidade muito baixa (VLDL, de very-low density lipoproteins). As VLDL transportam triacilgliceróis 
e colesterol endógenos para os tecidos fora do fígado. No transporte das VLDL através do 
organismo, os triacilgliceróis são hidrolisados pela lipoproteína−lipase até ácidos graxos livres e 
glicerol. Alguns ácidos graxos livres retornam à circulação, ligados à albumina, porém a maior parte 
é transportada para o interior das células. Eventualmente, as VLDL remanescentestriacilglicerol−depletados são captadas pelo fígado ou convertidas em lipoproteínas de densidade 
baixa (LDL). A VLDL é precursora da IDL (lipoproteína de densidade intermediária), que por sua vez 
é precursora da LDL. As lipoproteínas são compostas de apoproteína, fosfolipídio e colesterol. 
• LDL (lipoproteínas de densidade baixa): As partículas de LDL são formadas a partir das VLDL. 
Contendo a apoB-100 como sua principal apolipoproteína, a LDL transporta colesterol para os tecidos 
extra-hepáticos, como músculo, glândulas suprarrenais e tecido adiposo. Esses tecidos periféricos têm 
receptores na membrana plasmática que reconhecem a apoB-100 e controlam a captação de 
colesterol e ésteres de colesteril. A remoção de LDL da circulação é mediada por receptores de LDL 
(sítios específicos de ligação) encontrados tanto no fígado como em tecidos extra hepáticos. Um 
complexo formado entre a LDL e o receptor celular entra na célula por endocitose. As lipases dos 
lisossomos e proteases degradam as LDL. O colesterol liberado é incorporado nas membranas 
celulares ou armazenado como ésteres de colesteril. A LDL também entrega colesterol para os 
macrófagos, algumas vezes os convertendo em células espumosas. A LDL não captada pelos tecidos 
periféricos retorna ao fígado onde são captados via receptores de LDL na membrana plasmática dos 
hepatócitos. O colesterol que entra no hepatócito por essa via pode ser incorporado nas membranas, 
convertido em ácidos biliares ou reesterificados pela ACAT para armazenamento nas gotículas 
lipídicas citosólicas. Essa via, da formação de VLDL no fígado ao retorno de LDL para o fígado é a via 
endógena do metabolismo e transporte do colesterol. A deficiência de receptores celulares para as 
LDL desenvolve hipercolesterolemia familiar, na qual o colesterol se acumula no sangue e é depositado 
na pele e artérias.
• HDL (lipoproteínas de densidade alta): As HDL removem o colesterol do plasma e dos tecidos extra 
hepáticos, transportando-o para o fígado. Na superfície hepática, a HDL se liga ao receptor SRB1 e 
transfere o colesterol e os ésteres de colesteril para o interior do hepatócito. A partícula de HDL 
com menor conteúdo de lipídeos retorna ao plasma. No fígado o colesterol pode ser convertido em 
sais biliares, que são excretados na vesícula.
VIA INTESTINAL
Os TG representam a maior parte das gorduras ingeridas. Após ingestão, as lipases pancreáticas hidrolizam os TG em 
ácidos graxos livres, monoglicerídeos e diglicerídeos. Sais biliares liberados na luz intestinal emulsificam estes e outros 
lípides oriundos da dieta e da circulação entero-hepática, com formação de micelas. A solubilização dos lípides sob a 
forma de micelas facilita sua movimentação através da borda em escova das células intestinais. A proteína Niemann-Pick 
C1-like 1 (NPC1-L1), parte de um transportador de colesterol intestinal, está situada na membrana apical do enterócito e 
promove a passagem do colesterol através da borda em escova desta célula, facilitando a absorção intestinal do colesterol. 
A inibição da proteína NPC1-L1, com consequente inibição seletiva da absorção intestinal do colesterol, tem sido 
reconhecida como importante alvo terapêutico no tratamento da hipercolesterolemia.
VIA HEPÁTICA
O transporte de lípides de origem hepática ocorre por meio das VLDL, IDL e LDL. As VLDL são lipoproteínas ricas 
em TG e contêm a ApoB100 como sua Apo principal. As VLDL são montadas e secretadas pelo fígado, sendo liberadas 
na circulação periférica. A montagem das partículas de VLDL no fígado requer a ação de uma proteína intracelular, 
a chamada proteína de transferência de TG microssomal (MTP, do inglês microsomal triglyceride transfer protein), 
responsável pela transferência dos TG para a ApoB, permitindo a formação da VLDL. 
Já na circulação, os TG das VLDL, assim como no caso dos quilomícrons, são então hidrolisados pela LPL, enzima 
estimulada pela ApoC-II e inibida pela ApoC-III. Uma parte das VLDL dá origem às IDL, que são removidas 
rapidamente do plasma. O processo de catabolismo continua e inclui a ação da lipase hepática, resultando na 
formação das LDL.
Durante a hidrólise das VLDL, estas lipoproteínas também estão sujeitas a trocas lipídicas com as HDL e as LDL. Por 
intermédio da ação da Proteína de Transferência de Ésteres de Colesterol (CETP, do inglês cholesteryl ester transfer 
protein), as VLDL trocam TG por ésteres de colesterol com as HDL e LDL. 
A dislipidemia é uma doença metabólica caracterizada pela elevação dos níveis plasmáticos de colesterol de 
baixa densidade (LDL-c), redução dos níveis de colesterol de alta densidade (HDL-c) e/ou aumento de 
triglicérides (TG). São classificadas etiologicamente como:
• primárias (origem genética): são aquelas nas quais o distúrbio lipídico é de origem genética.
• secundárias: a dislipidemia é decorrente de estilo de vida inadequado, de certas condições mórbidas, ou 
de medicamentos. 
A classificação laboratorial das dislipidemias podem ser elencadas de acordo com a fração lipídica alterada 
em:
• Hipercolesterolemia isolada: aumento isolado do LDL-c (LDL-c ≥ 160 mg/dL).
• Hipertrigliceridemia isolada: aumento isolado dos triglicérides (TG ≥ 150 mg/dL ou ≥ 175 mg/dL, se a 
amostra for obtida sem jejum).
DISLIPIDEMIA E OS FATORES DE RISCO 
• Hiperlipidemia mista: aumento do LDL-c (LDL-c ≥ 160 mg/dL) e dos TG (TG ≥ 150 mg/dL ou ≥ 175 mg/ dL, se a 
amostra for obtida sem jejum). Se TG ≥ 400 mg/dL, o cálculo do LDL-c pela fórmula de Friedewald é 
inadequado, devendo-se considerar a hiperlipidemia mista quando o não HDL-c ≥ 190 mg/dL.
• HDL-c baixo: redução do HDL-c (homens < 40 mg/dL e mulheres < 50 mg/dL) isolada ou em associação ao 
aumento de LDL-c ou de TG.
Para a dislipidemia, sexo e idade são fatores de risco não modificáveis significativos, pois os níveis de lipídios e 
lipoproteínas sofrem variações importantes durante a fase de crescimento. O sobrepeso e/ou a obesidade são 
considerados fatores de risco de primeira linha para várias comorbidades → a atividade física de intensidade 
moderada a alta possui importante impacto sobre o perfil lipídico → alterações anti-aterogênicas.
FATOR GENÉTICO:
DISLIPIDEMIAS POLIGÊNICAS: são causadas pelo efeito 
cumulativo de variantes genéticas denominadas SNP → 
individualmente não alteram significativamente o perfil lipídico, 
mas o efeito cumulativo dos SNP dentro do genoma é 
amplificado, resultando em dislipidemia clínica. As dislipidemias 
poligênicas apresentam as seguintes características: são 
pacientes geneticamente suscetíveis, ainda que com ou sem 
expressão clínica do fenótipo; são alterações moderadas a 
graves do perfil lipídico, não explicadas somente por causa 
secundária; são indivíduos com menor suscetibilidade, mas, se 
expostos intensamente a fatores secundários, desenvolvem 
franca dislipidemia; são indivíduos que, apesar da elevada 
suscetibilidade genética, mas com hábitos de vida saudáveis 
(que incluem dieta, atividade física e alimentação adequada), 
terão o risco minimizado de evoluir com dislipidemia. 
DISLIPIDEMIAS MONOGÊNICAS: causam alterações mais graves do perfil lipídico; HISTÓRICO FAMILIAR DE 
DISLIPIDEMIA E/OU ATEROSCLEROSE PRECOCE; idade de apresentação da dislipidemia (infância ou 
adolescência); presença de sinais e sintomas determinados por alterações lipídicas extremas, muitos dos quais 
patognomônicos de algumas formas monogênicas; ausência de fatores secundários que justifiquem a presença 
de alterações lipídicas importantes ou em idades precoces.
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR (HF)
A HF é uma doença genética do metabolismo das lipoproteínas, cujo modo de herança é autossômico codominante. 
Caracteriza-se por níveis muito elevados do LDL-c e pela presença de sinais clínicos específicos, como xantomas 
tendíneos, arco corneal e doença aterosclerótica cardiovascular (DASCV) antes dos 45 anos. Caracteriza-se por ser 
uma forma grave de dislipidemia de base genética, em que aproximadamente 85% dos homens e 50% das mulherespodem ter um evento coronariano antes de completar os 65 anos de idade, se não tratados adequadamente. Cerca 
de 200.000 pessoas no mundo vão a óbito a cada ano por ataques cardíacos precoces devido à doença, os quais 
poderiam ser evitados com tratamentos apropriados. Se a HF não for tratada, homens e mulheres com a forma 
heterozigótica desenvolverão DAC antes dos 55 e 60 anos, respectivamente. Já os homozigotos comumente 
desenvolvem DAC muito cedo na vida e, se não tratados, podem morrer antes dos 20 anos de idade.
Quando o diagnóstico é feito e o tratamento é instituído, pode-se modificar a história natural da doença 
aterosclerótica. A abordagem diagnóstica, as medidas nutricionais e o emprego de fármacos potentes, como o 
tratamento com estatinas de alta intensidade, a combinação de medicamentos e o uso de novos agentes 
hipolipemiantes, podem modificar a história natural da doença nesses indivíduos.
O fenótipo clínico de HF é geralmente decorrente de defeitos no gene LDLR, que codifica o LDLR. Mutações pontuais, 
ou por substituição de uma única base (polimorfismo de nucleotídeo único [SNP, do inglês, single nucleotide 
polymorphism]), são responsáveis por mais de 84% das mutações, enquanto rearranjos maiores ocorrem em 16% de 
todas as mutações descritas no gene LDLR.
O fenótipo clínico da HF pode também ser secundário a defeitos no gene APOB, que codifica a apolipoproteína B-100 
(Apo B-100) – quando defeituosa, apresenta menor afinidade pelo LDLR –, ou ainda quando existe catabolismo 
acelerado do LDLR devido a mutações com ganho de função no gene proproteína convertase subutilisina/kexina tipo 9 
(PCSK9), que codifica a proteína NARC-1, a qual participa do catabolismo do LDLR. 
Na maioria dos casos, a HF é causada por mutações em genes que codificam proteínas envolvidas na captação e no 
catabolismo do LDLR. Pelo seu modo de herança autossômico codominante, a metade dos descendentes em primeiro 
grau de um indivíduo afetado serão portadores do defeito genético e apresentarão níveis elevados de LDL-c desde o 
nascimento e ao longo de sua vida, sendo homens e mulheres igualmente afetados.
A quantidade de colesterol circulante depende, por um lado, do balanço, principalmente, entre sua 
síntese hepática e sua absorção intestinal, e por outro, de sua excreção, especialmente pelas vias 
biliares. Quando ocorre desequilíbrio nesse processo, como ocorre na HF, o colesterol pode elevar- 
se significativamente e formar depósitos como xantomas e aterosclerose mais precoce. A entrada e 
a saída do colesterol corpóreo são reguladas por sistema de retroalimentação, em que o aumento 
da sua absorção na dieta determina diminuição da síntese hepática. Ao contrário das gorduras 
alimentares, que são absorvidas pelo intestino quase completamente, o colesterol é absorvido de 
modo parcial, e quando sua quantidade na dieta aumenta, a absorção diminui proporcionalmente. 
Na HF também ocorrem defeitos genéticos que afetam o receptor da LDL e que resultam em diminuição da 
endocitose da lipoproteína. Outra possibilidade ainda muito mais rara é o defeito em homozigose da proteína 
adaptadora do receptor de LDL, uma vez que esse polimorfismo é recessivo. Entretanto, estima-se entre 5 e 30% os 
pacientes com fenótipo de HF em que não se encontra o gene causal, sugerindo uma origem a partir de genes não 
identificados ou pela combinação (poligênica). Assim, a HF resulta da incapacidade de remoção eficiente do colesterol 
das LDL, determinando sua elevação plasmática e depósitos nos vasos e tecidos.
A HF resulta geralmente da transmissão de gene de um dos pais, como herança monogênica autossômica dominante, 
determinando mais frequentemente sua forma heterozigótica.
🔎
Os critérios clínicos e laboratoriais para o diagnóstico da HF são arbitrários e baseiam-se nos seguintes 
dados:
• Sinais clínicos de depósitos extravasculares de colesterol
• Taxas elevadas de LDL-c ou colesterol total no plasma
• História familiar de hipercolesterolemia e/ou doença aterosclerótica prematura
• Identificação de mutações e polimorfismos genéticos que favoreçam o desenvolvimento da HF.
ANAMNESE: toda anamnese deve incluir a pesquisa de histórico familiar de hipercolesterolemia, de uso de 
medicamentos hipolipemiantes e de doença aterosclerótica prematura, incluindo a idade de acometimento. A 
possibilidade de HF é sempre reforçada com história familiar de hipercolesterolemia e/ou doença aterosclerótica 
prematura.
EXAME FÍSICO: A pesquisa pelos sinais clínicos da HF (xantomas, xantelasmas e arco córneo) deve fazer parte do 
exame físico rotineiro e pode ser complementada por exames subsidiários, como o ultrassom de tendão, em casos 
selecionados. Tais sinais clínicos não são muito sensíveis. 
Os xantomas tendinosos são mais comumente observados no tendão de Aquiles e nos tendões extensores dos dedos, 
mas também podem ser encontrados nos tendões patelar e do tríceps. São praticamente patognomônicos de HF, mas 
ocorrem em menos de 50% dos casos. Podem ocorrer também xantomas planares intertriginosos, especialmente na 
HF homozigótica. 
RASTREAMENTO E NÍVEIS LIPÍDICOS
A coleta de sangue para determinação das 
taxas de colesterol total e LDL-c visando 
rastrear a HF é de fundamental importância 
para o diagnóstico do maior número possível 
de casos e, consequentemente, para reduzir o 
impacto da doença sobre a morbimortalidade 
cardiovascular na população geral. Esse 
rastreamento pode ser realizado por meio de 
dois métodos: o chamado rastreamento 
universal e o rastreamento em cascata. Todas 
as pessoas acima dos 10 anos de idade devem 
ser submetidas à análise do perfil lipídico. A 
obtenção dos lípides plasmáticos também deve 
ser considerada a partir dos 2 anos de idade 
nas seguintes situações: 
• Quando houver história familiar de 
doença aterosclerótica prematura (homens 
com menos de 55 anos ou mulheres com 
menos de 65 anos) e/ou dislipidemia.
• Se a própria criança apresentar xantomas ou arco córneo, fatores de risco (hipertensão arterial, diabetes 
melito, obesidade) ou doença aterosclerótica. 
Em geral, se o perfil lipídico for normal, mas existirem outros critérios de possível HF, como história familiar de 
doença aterosclerótica precoce ou hipercolesterolemia significativa, o exame poderá ser repetido após um ano. Na 
ausência desses fatores, o exame pode ser repetido em até cinco anos. 
O diagnóstico positivo de HF deve sempre ser suspeitado em adultos (≥ 20 anos) com valores de LDL-c ≥ 190 mg/dl. 
Na população geral, a probabilidade de ter a doença é de aproximadamente 80% no caso de LDL-c ≥ 250 mg/dl em 
indivíduos com 30 anos ou mais, ou LDL-c ≥ 220 mg/dl em pessoas entre 20 e 29 anos, ou LDL-c ≥ 190 mg/dl nos 
que têm menos de 20 anos. O diagnóstico de HF é também mais provável em portadores de LDL-c ≥ 190 mg/dl 
cujas famílias são caracterizadas por distribuição bimodal do LDL-c, nas quais alguns membros apresentam taxas 
tipicamente baixas (LDL-c < 130 mg/dl), enquanto outros (os afetados por HF) exibem taxas tipicamente elevadas, ≥ 
190 mg/dl. 
Antes do diagnóstico de HF, no entanto, devem ser afastadas causas secundárias de hipercolesterolemia, incluindo 
hipotireoidismo e síndrome nefrótica. Deve-se ressaltar também que a presença de hipertrigliceridemia não exclui 
o diagnóstico de HF. 
Deve-se considerar que a determinação do perfil lipídico está sujeita a uma série de variações relacionadas tanto 
ao método e aos procedimentos utilizados como a fatores peculiares do indivíduo, como estilo de vida, uso de 
medicações e doenças associadas. Desse modo, a confirmação de alteração laboratorial com nova amostra, 
idealmente coletada com intervalo mínimo de uma semana após a primeira coleta, aumenta a precisão diagnóstica. 
O rastreamento em cascata envolve a determinação do perfil lipídico em todos os parentes de primeiro grau (pai, 
mãe eirmãos) dos pacientes diagnosticados com HF. 
O rastreamento genético é custo-efetivo e pode ser realizado em todos os pacientes e familiares em primeirograu 
das pessoas com diagnóstico de HF. 
A aterosclerose é uma doença inflamatória crônica de origem multifatorial, que ocorre em resposta à agressão 
endotelial, acometendo principalmente a camada íntima de artérias de médio e grande calibre. Em geral, as lesões 
iniciais, denominadas estrias gordurosas, formam-se ainda na infância e caracterizam-se por acúmulo de 
colesterol em macrófagos. As células espumosas constituem a marca registrada do ateroma inicial.
A formação da placa aterosclerótica inicia-se com a agressão ao endotélio vascular por diversos fatores de risco, 
como dislipidemia, hipertensão arterial ou tabagismo. Como consequência, a disfunção endotelial aumenta a 
permeabilidade da íntima às lipoproteínas plasmáticas, favorecendo a retenção destas no espaço subendotelial. 
Os macrófagos repletos de lípides são chamados de células espumosas e são o principal componente das estrias 
gordurosas, lesões macroscópicas iniciais da aterosclerose. Uma vez ativados, os macrófagos são, em grande 
parte, responsáveis pela progressão da placa aterosclerótica por meio da secreção de citocinas, que amplificam a 
inflamação, e de enzimas proteolíticas, capazes de degradar colágeno e outros componentes teciduais locais. 
Mediante interação com os macrófagos, as células T podem se diferenciar e produzir citocinas que modulam o 
processo inflamatório local. 
A maior gravidade da aterosclerose está relacionada com fatores de risco clássicos, como dislipidemia, diabetes, 
tabagismo, hipertensão arterial, entre outros, mas, a nível celular, cristais de colesterol, microfilamentos liberados 
por neutrófilos, isquemia e alterações na pressão de arrasto hemodinâmico têm sido implicados na ativação de 
complexo inflamatório, que se associa com ruptura da placa aterosclerótica ou erosão endotelial. A partir destas 
complicações, ocorre interação do fator tecidual da íntima vascular com fator VIIa circulante, levando à geração 
de trombina, ativação plaquetária e formação do trombo, determinando as principais complicações da 
aterosclerose, infarto agudo do miocárdio e Acidente Vascular Cerebral (AVC). 
A placa aterosclerótica plenamente desenvolvida é constituída por elementos celulares, componentes da matriz 
extracelular e núcleo lipídico e necrótico, formado principalmente por debris de células mortas. A ruptura desta 
capa expõe material lipídico altamente trombogênico, levando à formação de um trombo sobrejacente. Este 
processo, também conhecido por aterotrombose, é um dos principais determinantes das manifestações clínicas da 
aterosclerose.
PATOGÊNESE
Múltiplos fatores contribuem para a patogênese da aterosclerose:
• Disfunção endotelial: O endotélio forma uma interface biológica ativa entre o sangue e todos os outros tecidos. 
A única camada de endotélio contínuo que reveste as artérias forma uma camada única tromborresistente entre 
o sangue e os tecidos subendoteliais potencialmente trombogênicos. O endotélio também modula o tônus, o 
crescimento, a hemostasia e a inflamação em todo o sistema circulatório. A disfunção vasodilatadora endotelial é 
um passo inicial na aterosclerose e parece ser causada principalmente pela perda de óxido nítrico derivado do 
endotélio.
ATEROSCLEROSE
A disfunção endotelial está associada a 
muitos dos fatores de risco tradicionais para 
aterosclerose, incluindo hipercolesterolemia, 
diabetes, hipertensão e tabagismo. Em 
particular, a disfunção endotelial é induzida 
pela lipoproteína de baixa densidade (LDL) 
oxidada e, em alguns aspectos, pode ser 
considerada como uma via final comum. 
• Inflamação: Os macrófagos que 
absorveram o LDL oxidado liberam uma 
variedade de substâncias inflamatórias, 
citocinas e fatores de crescimento. Entre 
as muitas moléculas que foram implicadas 
estão: proteína quimiotática de monócitos 
(MCP)-1; molécula de adesão intercelular 
(ICAM)-1; fatores estimuladores de 
colônias de macrófagos e granulócitos-
macrófagos; ligando CD40; interleucina 
(IL)-1, IL-3, IL-6, IL-8 e IL-18; e fator de 
necrose tumoral alfa.
• Lp-PLA2: A fosfolipase A 2 associada à lipoproteína (Lp-PLA 2 ) é uma enzima secretada por macrófagos que 
pode perpetuar a inflamação da placa e cujos níveis elevados predizem um risco aumentado de 40 a 400 por 
cento (em média de cerca de 100 por cento) de infarto do miocárdio (IM ) e AVC. 
• Citocinas: As citocinas podem participar da patogênese da aterosclerose. Mediadores como a interleucina-1 ou o 
fator de necrose tumoral-alfa têm uma infinidade de efeitos aterogênicos. As citocinas aumentam a expressão 
de moléculas de superfície celular como ICAM-1, VCAM-1, CD40 e selectinas em células endoteliais, células 
musculares lisas e macrófagos. As citocinas pró-inflamatórias também podem induzir a proliferação celular, 
contribuir para a produção de espécies reativas de oxigênio, estimular metaloproteinases de matriz e induzir a 
expressão de fator tecidual. 
• Ativação leucocitária: Os leucócitos se infiltram e se acumulam na lesão aterosclerótica, fornecendo evidências 
para o papel da inflamação local. 
• Dislipidemia: Anormalidades lipídicas desempenham um papel crítico no desenvolvimento da aterosclerose. Níveis 
elevados de colesterol LDL são fatores de risco particularmente importantes para a aterosclerose. O colesterol 
se acumula nos macrófagos carregados de lipídios (células espumosas) e no núcleo lipídico da placa 
aterosclerótica. A modificação oxidativa do LDL facilita a captação de macrófagos por meio de receptores 
scavenger de macrófagos não regulados (entre eles, CD36, também chamado de receptor scavenger B) e para 
acúmulo acelerado de colesterol. A captação de colesterol LDL por macrófagos pode inicialmente ser uma 
resposta adaptativa, que previne a lesão endotelial induzida por LDL. No entanto, o acúmulo de colesterol nas 
células espumosas leva à disfunção mitocondrial, apoptose e necrose, com liberação resultante de proteases 
celulares, citocinas inflamatórias e moléculas pró-trombóticas.
A lesão anatomopatológica fundamental aterosclerose é 
a placa de ateroma, cuja formação pode ser assim 
esquematizada: inicialmente, há infiltração na íntima da 
artéria de substâncias lipídicas contidas no plasma 
sanguíneo. A lesão tem início na substância 
fundamental, ocorrendo um processo degenerativo com 
dilacerações das fibras colágenas pela invasão de 
lipófagos infiltrados de substâncias lipídicas. Ocorrem, 
então, edema e necrose da área em que tais alterações 
se processam, culminando com a proliferação de tecido 
fibroso que vai ocupar os espaços necróticos. Tais 
alterações vão se sucedendo até formar a placa de 
ateroma.
Em síntese, a placa ateromatosa é um depósito de 
substâncias lipídicas encravadas em uma área de fibrose 
da íntima, sempre circundada por neoformação vascular. 
Uma característica fundamental da lesão é sua 
localização subintimal, com lesão do endotélio 
circunjacente.
Em qualquer destas possibilidades, ou quando ocorre 
trombose, aparece sempre a mesma consequência: 
oclusão total ou parcial do vaso, que resulta em 
isquemia de todo o órgão ou parte dele.
Um dos principais mecanismos que podem levar à 
oclusão vascular é a formação de trombo no local da 
placa ateromatosa.
É provável que haja quase sempre uma alteração concomitante da coagulabilidade sanguínea, seja diretamente 
relacionada com o distúrbio do metabolismo lipídico, principal responsável pela placa aterosclerótica, ou por outras 
causas, dentre as quais se destacam as alterações plaquetárias com aumento da adesividade e da capacidade de 
agregação destes elementos.
A isquemia constitui, portanto, o fenômeno fisiopatológico fundamental. Cumpre salientar, contudo, que é necessário 
ocorrer um estreitamento equivalente a, no mínimo, 50% do diâmetro do lúmen vascular para que haja manifestação 
isquêmica.
Pelo fato de os vasos mais acometidos pela 
aterosclerose serem as artérias elásticas (ex: aorta, 
carótida e ilíacas) e as de médio e grande calibre (ex: 
coronárias, renais e poplíteas),consequentemente, 
torna-se mais provável que, como complicação do 
processo aterosclerótico, ocorre isquemia em órgãos 
como coração, cérebro, rins e na região dos membros 
inferiores.
O caráter ou a qualidade da dor da isquemia miocárdica quase sempre é constritivo, dando ao paciente a sensação de 
que alguma coisa aperta ou comprime a região retroesternal. Essa característica define a “dor anginosa”. 
A duração da dor é importante para sua avaliação clínica: na angina do peito estável a dor tem duração curta, em 
geral de 2 a 3 min, raramente ultrapassando 10 min, e é estreitamente relacionada com esforço físico. Isso porque 
sua origem é apenas hipoxia miocárdica, sem alteração necrobiótica. 
A intensidade da dor varia de acordo com muitos fatores, entre eles o grau de comprometimento miocárdico, podendo 
ser classificada em leve, moderada e intensa:
* Dor leve: quando o paciente a sente, mas não se fixa nela, relatando-a como uma sensação de peso ou desconforto, 
relativamente bem tolerada.
* Dor moderada: quando o paciente se sente bastante incomodado, agravando-se mais ainda com os exercícios físicos.
* Dor intensa: é aquela que inflige grande sofrimento, obrigando-o a ficar o mais quieto possível, uma vez que a dor 
piora a partir de quaisquer movimentos ou pequenos esforços. Nesses casos, acompanha-se de sudorese, palidez, 
angústia e sensação de morte iminente. 
O alívio da dor pela interrupção do esforço é uma das características fundamentais de angina do peito clássica 
(angina estável).
• Dor da isquemia miocárdica: A dor de origem isquêmica é decorrente da hipoxia celular. Toda vez que há 
desequilíbrio entre a oferta e o consumo de oxigênio, ocorre estimulação das terminações nervosas da 
adventícia das artérias e do próprio miocárdio por substâncias químicas liberadas durante a contração. A causa 
mais comum de isquemia miocárdica é a aterosclerose coronária (doença arterial coronariana) e suas 
complicações, principalmente espasmo e trombose, assumindo características clínicas especiais na angina do peito 
e no infarto do miocárdio. 
A localização típica da dor isquêmica miocárdica é a retroesternal, podendo situar-se à esquerda ou, mais 
raramente, à direita da linha esternal. Ora restringe-se a uma pequena área, ora ocupa toda a região precordial. Em 
alguns pacientes a localização é atípica (região epigástrica, dorso do tórax, supraesternal, mandíbula, punhos).
A irradiação da dor apresenta estreita relação com sua intensidade. Quanto mais intensa, maior a probabilidade de 
se irradiar. A dor isquêmica pode ter diversas irradiações: para os pavilhões auriculares, maxilar inferior, nuca, 
região cervical, membros superiores, ombros, região epigástrica e região interescapulovertebral. Contudo, a 
irradiação mais típica é para a face interna do braço esquerdo.
QUADRO CLÍNICO 
A oclusão dos pequenos vasos sanguíneos 
pode levar a:
• perfusão tecidual;
• ruptura da placa aterosclerótica 
pode levar a uma trombose vascular 
aguda ou, se o trombo for destacado, 
a uma embolização aguda;
• destruição da parede vascular 
subjacente pode levar a aneurismas, 
com ruptura secundária ou uma 
trombose.
 De um modo geral, os sintomas vão depender de qual artéria está mais entupida:
– coronárias (artérias do coração) provocam dor cardíaca durante o esforço (angina de 
peito). Pode haver enfarte de forma repentina;
– carótidas (artérias do pescoço) provocam perturbações visuais, paralisias. Pode haver 
desmaios ou derrame (AVC) de forma repentina;
– ilíacas ou femorais (artérias das pernas) provocam dor nas pernas ao caminhar, 
queda de pelos, enfraquecimento da pele, das unhas e dos músculos, impotência 
(dificuldade de ereção peniana). Pode haver gangrena de forma repentina.
HIPERTRIGLICERIDEMIA 
Os níveis de TG plasmáticos são biomarcadores das lipoproteínas ricas em TG circulantes e de seus remanescentes. A 
hipertrigliceridemia é um achado frequente na cardiologia clínica, mas as formas graves necessitam ser reconhecidas, 
pois causam risco aumentado de pancreatite. Afastadas as causas secundárias, como hipotireoidismo, diabetes melito 
descompensado, nefropatia crônica, etilismo e medicações, deve-se considerar etiologia genética e de caráter familiar. 
As hipertrigliceridemias primárias leves e moderadas são tipicamente poligênicas e resultam do efeito cumulativo de 
variantes genéticas comuns ou raras em mais de 30 genes. No entanto, existem formas graves de hipertrigliceridemias 
primárias, de apresentação muito rara, com modo de herança autossômico recessivo. Fenotipicamente, as 
hipertrigliceridemias são classificadas de acordo com a anormalidade lipoproteica primária em hiperlipidemia familiar 
combinada (tipo 2b), disbetalipoproteinemia (tipo 3), hipertrigliceridemia primária simples (tipo 4) e 
hipertrigliceridemia primária mista (tipo 5) e que têm uma base genética multigênica ou poligênica, sendo 
consequentes a efeitos aditivos de múltiplos alelos e de interação com fatores ambientais. 
Sob o aspecto clínico, as hipertrigliceridemias podem se acompanhar de xantomas eruptivos, lipemia retinalis, 
pancreatite ou dores abdominais recorrentes. Na disbetalipoproteinemia são característicos os xantomas túbero-
eruptivos. O aspecto do plasma deixado em geladeira por 24 horas é outro achado nas hipertrigliceridemias. É turvo 
nas hipertrigliceridemias, podendo apresentar camada cremosa quando os quilomícrons estiverem presentes, ou 
mesmo apresentar duas fases, com turbidez e camada cremosa em presença de quilomícrons e TG aumentados. Nas 
formas genéticas graves, como na quilomicronemia familiar, dores abdominais recorrentes e pancreatites são achados 
frequentes.
Resultam do desequilíbrio na produção de lipoproteínas ricas em TG do fígado (VLDL) e do intestino (quilomícrons) 
e da remoção lipolítica de TG dessas lipoproteínas e de seus remanescentes. A superprodução de VLDL 
frequentemente contribui. A produção de quilomícrons reflete a ingestão de gordura na dieta. A maior parte da 
lipólise das lipoproteínas ricas em TG circulantes é mediada pela lipoproteína lipase (LPL). Quase todos os 
pacientes com hipertrigliceridemia grave têm uma predisposição genética mais uma condição ou fator adicional 
conhecido por aumentar os TGs séricos (por exemplo, diabetes mellitus, abuso de álcool ou terapia oral com 
estrogênio) que levam à cinética de saturação da lipoproteína lipase (LPL), que medeia a lipólise de TG em 
lipoproteínas ricas em TG, quilomícrons e VLDL.
ACHADOS LABORATORIAIS
• Com níveis elevados de triglicerídeos, o soro torna-se lactescente (coloração leitosa); 
• O aspecto do plasma deixado em geladeira por 24 horas é turvo, podendo apresentar camada cremosa quando 
os quilomícrons estiverem presentes, ou mesmo apresentar duas fases, com turbidez e camada cremosa em 
presença de quilomícrons e TG aumentados;
• Níveis elevados de triglicerídeos podem alterar as medições de rotina de sódio, glicose, amilase e lipoproteína 
de baixa densidade. O excesso de triglicerídeos em uma amostra de soro pode deslocar a água contendo sódio 
e causar pseudo-hiponatremia. Níveis de triglicerídeos séricos >500 mg/dL (5,6 mmol/L) podem causar um nível 
de amilase falsamente normal, provavelmente devido à interferência da leitura calorimétrica. 
• É comumente acompanhada por outras anormalidades nos níveis lipídicos séricos, como aumento de LDL-c, Não-
HDL-C e apolipoproteína B, e diminuição dos níveis de HDL-c. 
CLASSIFICAÇÃO DE ACORDO COM OS NÍVEIS SÉRICOS DE TG EM JEJUM:
• Normal - <150 mg/dL (<1,7 mmol/L)
• Hipertrigliceridemia moderada – 150 a 499 mg/dL (1,7 a 5,6 mmol/L)
• Hipertrigliceridemia moderada a grave – 500 a 999 mg/dL (5,65 a 11,3 mmol/L)
• Hipertrigliceridemia grave - >1000 mg/dL (>11,3 mmol/L)
A maioria dos pacientes com hipertrigliceridemia moderada ou moderada a grave tem determinantes poligênicos 
junto com influências ambientais. A suscetibilidade genética complexa na hipertrigliceridemia moderada resulta dos 
efeitos cumulativos de variantescomuns e raras em múltiplos dos 30 ou mais genes relacionados ao metabolismo de 
TG que têm efeitos modestos, mas aditivos, nos níveis plasmáticos de TG.
A hipertrigliceridemia está associada a várias condições que predispõem à aterosclerose ou estão associadas ao 
aumento do risco de doença cardiovascular. Esses incluem: Anormalidades lipídicas (níveis altos de LDL-C e baixos 
níveis de HDL-C) associadas ao risco de ASCVD; Resistência à insulina; Estados pró-trombóticos, incluindo 
agregação plaquetária aumentada, aumentos de fibrinogênio, inibidor do ativador de plasminogênio-1 e viscosidade. 
A hiperviscosidade mediada por TG pode contribuir para a disfunção endotelial, isquemia tecidual e síndrome da 
quilomicronemia; Inflamação, um importante contribuinte para o estado aterosclerótico.
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS
A hipertrigliceridemia é geralmente diagnosticada em um nível sérico (ou plasmático) de TG em jejum de ≥150 mg/dL 
(1,7 mmol/L), pois o risco cardiovascular começa a aumentar significativamente acima desse nível. Deve-se tentar 
identificar os fatores contribuintes. Em pacientes com hipertrigliceridemia, causas secundárias (incluindo diabetes 
mellitus, síndrome nefrótica e hipotireoidismo) devem ser excluídas. Após a história e o exame físico, os seguintes 
testes são realizados de acordo com o julgamento clínico: glicemia sérica ou hemoglobina A1c, creatinina e hormônio 
estimulante da tireoide (TSH) e urinálise (ou seja, albumina/proteína).
PERFIL LIPÍDICO E MEDIDAS NÃO 
FARMACOLÓGICAS PARA SUA MELHORA 
COLESTEROL TOTAL
O método de dosagem do CT disponível é 
enzimático, com boa precisão, sendo a 
preferência pelo uso de calibradores 
baseados em soros. A avaliação do CT é 
recomendada nos programas de 
rastreamento populacional para mensurar 
o risco cardiovascular. Porém, para a 
avaliação adequada do risco 
cardiovascular é imperativa a análise das 
frações não HDL-c, HDL-c e LDL-c.
COLESTEROL LDL
O LDL-c pode ser avaliado por metodologia direta (homogênea) ou estimada pela fórmula de Friedewald, que
sofre interferência à medida que aumentam os valores de TG, no cálculo da VLDL-c. Com isso o método de 
Friedewald tende a superestimar a participação da VLDL e a subestimar a da LDL.
Existem vários métodos comercialmente disponíveis para determinação direta ou homogênea do LDL-c. Apesar 
destes métodos terem a vantagem de que a análise é feita em uma única etapa, sem a interferência de altos níveis 
de TG, ainda persiste um alto grau de variação entre as metodologias disponíveis no mercado.
COLESTEROL NÃO HDL
O não HDL-c representa a fração do colesterol nas lipoproteínas plasmáticas, exceto a HDL, e é estimado 
subtraindo-se o valor do HDL-c do CT: não HDL-c = CT- HDL-c.
A utilização do não HDL-c tem a finalidade de estimar a quantidade de lipoproteínas aterogênicas circulantes no 
plasma, especialmente em indivíduos com TG elevados.
COLESTEROL HDL
O método disponível baseia-se na separação da lipoproteína HDL por meio de um agente precipitante, inibidor ou de 
substâncias que formam um complexo estável. Estas técnicas são de alta eficiência e seus resultados em plataformas 
automatizadas apresentam menor variabilidade analítica, com excelentes resultados.
TRIGLICÉRIDES 
A avaliação de TG é determinada por técnica enzimática, e o método é preciso e de baixo custo. Níveis elevados de 
TG se associam frequentemente a baixos níveis de HDL-c e a altos níveis de partículas de LDL pequenas e densas, 
mas a grande variabilidade biológica dos TG é a principal fonte de oscilações nos seus resultados.
A análise dos níveis de TG sem jejum prévio fornece informações importantes sobre lipoproteínas remanescentes 
associadas com risco aumentado de doença coronária.
MEDIDAS NÃO FARMACOLÓGICAS PARA O CONTROLE DA HIPERCOLESTEROLEMIA
Terapia nutricional: Nos últimos anos, o padrão 
alimentar e o estilo de vida saudável ganharam 
evidência em estudos epidemiológicos 
observacionais e de intervenção, como o DASH 
(Dietary Approachs to Stop Hypertension), o 
INTERHEART e o PREDIMED (PREvención con 
DIeta MEDiterránea), e reforçaram as 
diretrizes nutricionais que preconizam dieta 
isenta de ácidos graxos trans, o consumo de < 
10% do valor calórico total de ácidos graxos 
saturados para indivíduos saudáveis e < 7% do 
valor calórico total para aqueles que 
apresentarem risco cardiovascular aumentado.
O padrão alimentar deve ser resgatado por meio do incentivo à alimentação saudável, juntamente da orientação 
sobre a seleção dos alimentos, o modo de preparo, a quantidade e as possíveis substituições alimentares, sempre em 
sintonia com a mudança do estilo de vida.
Substituição parcial de ácidos graxos saturados por mono e poli-insaturados: Apesar de os ácidos graxos saturados 
apresentarem importantes funções biológicas, seu elevado consumo está associado a comprovados efeitos 
deletérios, tanto sob o ponto de vista metabólico quanto o cardiovascular, em razão de elevar o colesterol 
plasmático e por sua ação pró-inflamatória. A substituição na dieta de ácidos graxos saturados por carboidratos 
pode elevar o risco de eventos cardiovasculares. Neste sentido, a substituição de ácidos graxos saturados e 
carboidratos na alimentação por ácidos graxos poli-insaturados está associada ao baixo risco cardiovascular. 
Importante salientar que para o tratamento da hipercolesterolemia recomendam-se no máximo 7% das calorias na 
forma de ácidos graxos saturados e, segundo os dados do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE), o 
consumo médio atual deste ácido é de 9%. 
A substituição por gorduras monoinsaturadas, como azeite de oliva e frutas oleaginosas, pode estar associada à 
redução do risco cardiovascular, porém as evidências são menos robustas do que em relação às poli-insaturadas.
Ácidos graxos trans: Os ácidos graxos trans devem ser excluídos da dieta por aumentarem a concentração 
plasmática de LDL-c e induzirem intensa lesão aterosclerótica, condições que culminam em maior risco 
cardiovascular, conforme demonstrado em estudos experimentais, clínicos e epidemiológicos.
Colesterol alimentar: Recente metanálise mostrou que o colesterol alimentar exerce pouca influência na mortalidade 
cardiovascular, embora neste estudo tenha sido demonstrada linearidade entre o consumo de colesterol alimentar e a 
concentração plasmática de LDL-c. Já o aumento do consumo de ovos, em um contexto de dieta com baixo teor de 
gordura, manteve a relação LDL-c/HDL-c, tanto entre indivíduos que absorvem mais colesterol da dieta quanto nos 
hiporresponsivos.
Em razão destes estudos mais recentes da literatura, as atuais diretrizes internacionais sobre prevenção 
cardiovascular mostram que não há evidências suficientes para estabelecimento de um valor de corte para o consumo 
de colesterol.
MEDIDAS NÃO FARMACOLÓGICAS PARA O CONTROLE DA HIPERTRIGLICERIDEMIA
Terapia nutricional: A concentração plasmática de TG é muito sensível a variações do peso corporal e a alterações na 
composição da dieta, particularmente quanto à qualidade e à quantidade de carboidratos e gorduras. A quantidade 
recomendada destes nutrientes na dieta depende do tipo de hipertrigliceridemia, que pode se apresentar na forma 
primária ou secundária, cujas bases fisiopatológicas são distintas. A terapia nutricional indicada para a 
hipertrigliceridemia primária grave, caracterizada pelo aumento da concentração plasmática de quilomícrons, por 
diminuição da enzima lipoproteína lipase, baseia-se na redução importante da gordura na dieta, que deve atingir, no 
máximo, 10% do valor calórico total. 
Na hipertrigliceridemia primária moderada, recomendam-se aproximadamente 25 a 35% das calorias na forma de 
gorduras e controle da ingestão de açúcares. Já na hipertrigliceridemia de causa secundária, observada na obesidade 
e no diabetes, mantêm-se o controle de gorduras (30 a 35% das calorias) e a adequação no consumo de carboidratos, 
com ênfase na restrição de açúcares. 
Atualmente, as recentes diretrizes e guias internacionais apontampara os benefícios de padrões alimentares 
saudáveis, como demonstrado nos estudos INTERHEART e em diversos estudos que testaram a eficiência da Dieta do 
Mediterrâneo, nos quais a matriz alimentar assume papel de destaque.
Controle de peso corporal: O alcance das metas nutricionais no tratamento é variável e depende da adesão à dieta e 
às correções no estilo de vida, como perda de peso, e pode resultar na redução de 20% da concentração plasmática 
de TG. Além do controle de calorias na dieta (défice de 500 a 1.000 Kcal), enfatiza-se a relevância da qualidade dos 
nutrientes em aspectos relacionados ao desenvolvimento da obesidade, como saciedade, resposta insulínica, lipogênese 
hepática, adipogênese, gasto energético e microbiota.
Redução de bebida alcoólica: O consumo de bebida alcoólica não é recomendado para indivíduos com 
hipertrigliceridemia. Porém, há alguma divergência no impacto da ingestão de etanol nos triacilgliceróis (TAG) em 
situações de consumo moderado (até 30 g/dia). A combinação de um consumo excessivo de etanol e ácidos graxos 
saturados potencializa a elevação da trigliceridemia. A inibição da lipase das lipoproteínas pelo excesso de etanol e a 
consequente redução na hidrólise de quilomícrons parecem justificar a lipemia induzida pelo etanol. Além disso, o 
produto da metabolização do álcool é a Acetilcoenzima A (acetil-CoA), principal precursora da síntese de ácidos 
graxos.
Redução de açúcares e de 
carboidratos: A Organização 
Mundial da Saúde passou a 
recomendar, a partir de 2015, o 
consumo máximo de 5% em Kcal 
do valor energético da dieta na 
forma de açucares de adição, nos 
quais se incluem a sacarose e o 
xarope de milho (American Heart 
Association − AHA).
Tanto a sacarose quanto os xaropes são constituídos por aproximadamente partes iguais de frutose e glicose, os 
quais são metabolizados de forma diferente. Enquanto existe um mecanismo celular de feedback de regulação da 
glicose mediado pela fosfofrutoquinase, para a produção de piruvato e consequentemente de acetil-CoA e ácidos 
graxos, o mesmo mecanismo não ocorre para metabolização da frutose, que é metabolizada pela frutoquinase. Desta 
forma, a frutose gera ácidos graxos mais rapidamente do que a glicose, aumentando tanto o depósito de gordura 
hepática, como o aumento da produção de VLDL.
Substituição parcial de ácidos graxos saturados por mono e poli-insaturados: Os ácidos graxos saturados da dieta 
relacionam-se com a elevação da trigliceridemia, por aumentarem a lipogênese hepática e a secreção de VLDL. 
Desta forma, recomenda-se a inclusão de poli e monoinsturados. Para indivíduos com níveis de TG muito altos, a 
AHA recomenda uma redução significativa em gordura saturada, o que diminui o risco de pancreatite.
Dentre os ácidos graxos poli-insaturados, os da série ômega 3 são reconhecidos pela atividade cardioprotetora. O 
consumo de ômega 3 proveniente de fontes animais fornece os ácidos graxos EPA e DHA, mais associados à 
proteção cardiovascular. O ácido Alfalinolenico (ALA) produz pequenas quantidades endógenas de EPA e DHA, e 
também exerce ação cardioprotetora. As diferentes fontes de ômega 3, por meio da diminuição da lipogênese 
hepática e da LPL, contribuem de forma significativa com a redução de triglicerídeos. 
Atividade Física: o exercício físico tem papel muito importante na prevenção e no tratamento de DCV. Ele melhora a 
estrutura e a função vascular. No endotélio, o exercício físico aumenta a biodisponibilidade de óxido nítrico e 
diminui a concentração de endotelina. Na presença de DCV, há evidências de que o exercício físico praticado 
regularmente diminui a formação de neoíntima, aumenta a circunferência luminal e provoca angiogênese, aumenta 
a mobilização de células progenitoras do endotélio e a expressão da Óxido Nítrico-Sintase Endotelial (eNOS). Esta 
melhora na vasculatura está associada ao fator de crescimento derivado do endotélio e de fibroblastos. Em relação 
aos lípides plasmático, o exercício físico aumenta os níveis de HDL-c. Seus efeitos nos níveis absolutos de LDL-c são 
menos evidenciados. Entretanto, o exercício físico aumenta a cinética de LDL-c na circulação e prolonga o período 
que o LDL-c permanece na forma reduzida. Os efeitos do exercício físico nos níveis plasmáticos de TG são muito 
significativos. A redução da concentração plasmática de TG tem sido consistentemente demonstrada. O programa de 
exercício deve começar com uma avaliação clínica e um teste ergoespirométrico progressivo máximo para avaliar as 
respostas cardiovasculares e metabólicas em esforço, e a capacidade física. Na impossibilidade de um teste 
ergoespirométrico, deve ser realizado um teste ergométrico. A frequência deve ser de três a cinco sessões por 
semana. A sessão de exercício deve incluir aquecimento e alongamento (5 minutos), exercício aeróbio (30 a 40 
minutos), exercício de resistência muscular localizada com intensidade menor ou igual a 50% da força de contração 
voluntária máxima (15 a 20 minutos) e exercícios de alongamento e relaxamento (5 minutos).
Cessação do tabagismo: A doença aterosclerótica encontra-se relacionada com a disfunção endotelial. A exposição à 
fumaça do cigarro causa prejuízos à vasodilatação dependente do endotélio em artérias coronárias, assim como em 
leitos microvasculares.
Exercício físico e aterosclerose: O sedentarismo destaca-se entre os maiores fatores de risco na mortalidade 
global. A prática regular de exercícios físicos aeróbios é associada a decréscimo da morbidade e mortalidade 
cardiovascular, comprovadamente reduzindo o risco de evento coronariano fatal e não fatal em indivíduos 
aparentemente saudáveis, com escore de risco coronariano elevado e também em cardiopatas. No contexto da 
reabilitação cardíaca, o exercício contínuo de moderada intensidade, consensualmente uma forma segura e eficaz 
de treinamento físico, tem sido considerado prioritário. Em pacientes com doença coronária aterosclerótica, o 
exercício físico promove estabilização ou mesmo regressão da aterosclerose, além de acentuada queda da 
mortalidade, tanto por causa cardíaca quanto por outras causas, existindo uma inversa e independente associação 
entre HDL-c e DAC, com destaque para a ação protetora de um de seus componentes, a ApoA-I. 
Entretanto, apesar do exercício proporcionar desfechos clínicos altamente favoráveis, a elevação de HDL-c e as 
quedas de CT, LDL-c e TG decorrentes de sua ação são modestas, conforme demonstrado em metanálises, pouco 
contribuindo para a obtenção das rigorosas metas terapêuticas atualmente propostas. A explicação para os 
desfechos clínicos favoráveis proporcionados pelo exercício se dá principalmente pelas modificações funcionais, 
ocorrendo aprimoramento do funcionamento da HDL e da LDL, com aumento da resistência à oxidação da LDL, 
indução da produção de paraoxonase, modificações da HDL2 e HDL3, e aumento do efluxo de colesterol. A atividade 
física de moderada intensidade promove redução sustentada de VLDL-c e TG e atividade de grande volume em 
significativo aumento do HDL-c, que adquire características que favorecem suas múltiplas ações anti-
ateroscleróticas, com maiores quantidades de exercício proporcionando benefícios mais amplos, sendo, portanto, 
mais relevante o aumento do volume do que a intensidade. 
Os exercícios de resistência devem ser executados por grandes grupos musculares, em séries de oito a 15 
repetições, com cargas progressivas, suficientes para causar fadiga nas últimas três repetições, porém, sem falha do 
movimento. Idealmente, devem ser realizados três vezes por semana, enquanto os exercícios para melhorar a 
flexibilidade devem ser realizados no começo e no final de cada sessão. Os exercícios aeróbios devem ser realizados 
pelo menos três vezes por semana, em sessões de 30 a 60 minutos de duração.
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO COM FÁRMACO DA 
CLASSE DAS ESTATINAS E FÁRMACO EZETIMIBA 
ESTATINAS 
A decisão para o início da terapia medicamentosa das dislipidemias depende do:
• Risco cardiovasculardo paciente: em pacientes de muito alto ou alto risco cardiovascular, o tratamento da 
dislipidemia deve incluir medicamentos já em associação com as modificações do estilo de vida a serem 
propostas. Para os pacientes de risco moderado ou baixo, o tratamento será iniciado apenas com as medidas do 
estilo de vida, com a associação, em uma segunda etapa, de medicamentos, se necessário, para obtenção das 
metas definidas do LDL-c. O tempo de reavaliação após a implantação das medidas de modificações do estilo de 
vida pode ser de 3 a 6 meses.
• Tipo de dislipidemia presente: define a escolha da classe terapêutica. Os medicamentos hipolipemiantes 
costumam ser divididos nos que agem predominantemente nas taxas séricas de colesterol e naqueles que agem 
predominantemente nas taxas de TG.
Na hipercolesterolemia isolada, os medicamentos recomendados são as estatinas, que podem ser administradas em 
associação à ezetimiba, à colestiramina e, eventualmente, aos fibratos ou ao ácido nicotínico. Deve ser empregada a 
estatina que estiver disponível no serviço, procurando-se atingir as metas terapêuticas recomendadas, com o 
ajuste de doses e a eventual associação de fármacos.
As estatinas são um tipo de hipolipemiante, usado principalmente para diminuir o colesterol LDL. Eles são eficazes 
em melhorar os resultados clínicos quando usados para prevenção primária e secundária de doenças 
cardiovasculares e são comumente indicados para o tratamento da hipercolesterolemia e da hiperlipidemia mista.
As estatinas disponíveis incluem lovastatina, pravastatina, sinvastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e 
pitavastatina. Levando em consideração a posologia, a escolha da estatina e da dose depende de vários fatores, 
incluindo o grau de hiperlipidemia, propriedades farmacocinéticas, interações medicamentosas, presença de 
insuficiência renal e custo.
Como a síntese de colesterol ocorre predominantemente à noite, os inibidores da redutase – à exceção da 
atorvastatina, rosuvastatina e pitavastatina – devem ser administrados à noite. Em geral, a absorção (à exceção da 
pravastatina e pitavastatina) aumenta com a ingestão de alimentos. A sinvastatina é administrada em doses de 5 a 
80 mg ao dia, a atorvastatina em doses de 10 a 80 mg/dia, e a rosuvastatina em doses de 5 a 40 mg/dia.
Com relação à farmacodinâmica, esses agentes são inibidores competitivos da hidroximetilglutaril (HMG) CoA 
redutase, a etapa limitante da velocidade na biossíntese do colesterol. Eles ocupam uma porção do sítio de ligação 
da HMG CoA, bloqueando o acesso deste substrato ao sítio ativo da enzima. Uma redução no colesterol intra-
hepático leva a um aumento na renovação do receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDL) que resulta de uma 
taxa aumentada de ciclagem do receptor de LDL hepático. As estatinas também reduzem a produção de 
lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) por meio de um efeito mediado pela secreção hepática de 
apolipoproteína B, que está associada a uma taxa diminuída de recuperação da atividade da HMG CoA redutase 
após o tratamento medicamentoso.
 
A redução do LDL-c por inibidores da 
HMG-CoA redutase ou pelas estatinas 
permanece a terapia mais validada para 
diminuir a incidência de eventos 
cardiovasculares. A depleção intracelular do 
colesterol estimula a liberação de fatores 
transcricionais e, consequentemente, a 
síntese e a expressão na membrana celular 
de receptores para captação do colesterol 
circulante, como o LDLR. Assim, a ação das 
estatinas pode potencialmente influenciar 
em todo conjunto das lipoproteínas 
circulantes que interagem com o LDLR, 
como a LDL, a VLDL e os remanescentes 
de quilomícrons. Para cada 40 mg/dL de 
redução do LDL-c com estatinas, ocorre a 
diminuição da mortalidade por todas as 
causas em 10%, refletindo, em grande 
parte, a redução no número de mortes por 
DAC (20%). Os estudos mostram redução 
também dos eventos isquêmicos coronários 
agudos, da necessidade de 
revascularização do miocárdio e do AVC.
A rosuvastatina é um pouco mais potente que a atorvastatina, e ambos os agentes são significativamente mais 
potentes que a sinvastatina, lovastatina, pravastatina e fluvastatina. Nas doses máximas prescritas, a redução do 
colesterol LDL é maior com rosuvastatina e atorvastatina do que com as outras estatinas disponíveis. A terapia 
com estatina altera os níveis de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL), geralmente aumentando-os, 
mas esses efeitos variam de acordo com a estatina e a dose de estatina e não se correlacionam com os efeitos nos 
níveis de colesterol LDL. Como exemplos, a sinvastatina e a rosuvastatina parecem aumentar mais o colesterol HDL 
à medida que a dose é aumentada, enquanto o aumento do colesterol HDL observado com a atorvastatina é 
atenuado em doses mais altas. Atorvastatina e rosuvastatina são mais eficazes na redução dos triglicerídeos (14 a 
33%) do que outras estatinas em pacientes com hipercolesterolemia. A magnitude da redução dos triglicerídeos 
com estatinas pode chegar a 40 a 44% em pacientes com hipertrigliceridemia.
A maioria das estatinas têm propriedades modestas de aumento do colesterol da lipoproteína de alta densidade 
(HDL) (cerca de 5%), embora a rosuvastatina tenha um efeito maior. As concentrações de triglicerídeos caem em 
média de 20-40%, dependendo da estatina e da dose usada. A relevância clínica dessas diferenças é incerta. A 
redução dos triglicéridos plasmáticos deve-se a uma diminuição da síntese de VLDL e à depuração das partículas 
remanescentes de VLDL pelos recetores da apolipoproteína B/E (LDL).
Efeitos colaterais são raros no tratamento com estatinas. Dentre estes, os efeitos musculares são os mais comuns 
e podem surgir em semanas ou anos após o início do tratamento. Variam desde mialgia, com ou sem elevação da 
Creatinoquinase (CK), até a rabdomiólise. A dosagem de CK deve ser avaliada no início do tratamento, 
principalmente em indivíduos de alto risco de eventos adversos musculares, como pacientes com antecedentes de 
intolerância à estatina; indivíduos com antecedentes familiares de miopatia; o uso concomitante de fármacos que 
aumentem o risco de miopatia.
 A dosagem rotineira de CK não é recomendada em pacientes já em uso de estatina, exceto se ocorrerem sintomas 
musculares (dor, sensibilidade, rigidez, câimbras, fraqueza e fadiga localizada ou generalizada), introdução de 
fármacos que possam interagir com estatina ou quando se eleva a dose desta. A avaliação basal das enzimas 
hepáticas (ALT e AST) deve ser realizada antes do início da terapia com estatina. Durante o tratamento, deve-se 
avaliar a função hepática quando ocorrerem sintomas ou sinais sugerindo hepatotoxicidade (fadiga ou fraqueza, 
perda de apetite, dor abdominal, urina escura ou aparecimento de icterícia). 
A maior parte da síntese de colesterol parece ocorrer à noite, presumivelmente refletindo os efeitos de um estado 
de jejum. Por esse motivo, normalmente é recomendado que as estatinas com meias-vidas mais curtas sejam 
administradas à noite ou na hora de dormir. Em apoio a isso, os ensaios encontraram maiores reduções no colesterol 
total e de lipoproteína de baixa densidade (LDL) quando a sinvastatina, que tem uma meia-vida relativamente curta, 
é administrada à noite em vez de pela manhã. Um pequeno estudo da atorvastatina , que tem uma meia-vida longa, 
não encontrou diferenças significativas se ela foi administrada pela manhã ou à noite.
As contraindicações incluem pacientes com doença hepática parenquimatosa, asiáticos e idosos. Além de pacientes 
alcoolistas, pois o consumo excessivo de álcool tende a agravar os efeitos hepatotóxicos das estatinas.
EZETIMIBA 
Indicações:
• Hipercolesterolemia Primária: ezetimiba, administrada em associação com um inibidor da enzima HMG-CoA 
redutase (estatina) ou isoladamente, é indicada como terapia adjuvante à dieta para a redução dos níveis 
elevados de colesterol total (C total), de colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), da 
apolipoproteínaB (apo B) e dos triglicérides (TG) e para aumentar o colesterol da lipoproteína de alta 
densidade (HDL-C). A ezetimiba, administrada em combinação com o fenofibrato, é indicada como terapia 
adjuvante à dieta para redução de níveis elevados de colesterol total, LDL-C, Apo B, e não-HDL-C em pacientes 
com hiperlipidemia mista.
• Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica (HFHo): ezetimiba administrada em associação com uma estatina é 
indicada para a redução dos níveis elevados de colesterol total e do LDL-C em pacientes com HFHo. Os 
pacientes também poderão receber tratamentos adjuvantes (por exemplo, aférese de LDL).
• Sitosterolemia Homozigótica (Fitosterolemia): a ezetimiba é indicada para a redução dos níveis elevados de 
sitosterol e campesterol em pacientes com sitosterolemia familiar homozigótica.
Posologia: O efeito da ezetimiba na absorção do colesterol é constante em uma faixa posológica de 5 a 20 mg/dia. 
Por conseguinte, utiliza-se uma dose diária de 10 mg. Pode ser administrada a qualquer hora do dia, com ou sem 
alimentação, não interferindo na absorção de gorduras e vitaminas lipossolúveis.
Farmacodinâmica: é um composto hipolipemiante que inibe de forma seletiva a absorção intestinal de colesterol e 
de fitosteróis relacionados. A ezetimiba inibe a absorção de colesterol na borda em escova do intestino delgado, 
atuando seletivamente nos receptores NPC1-L1 e inibindo o transporte intestinal de colesterol. A inibição da 
absorção de colesterol (em grande parte do colesterol biliar) leva à diminuição dos níveis de colesterol hepático e 
ao estímulo à síntese de LDLR, com consequente redução do nível plasmático de LDL-c de 10 a 25%. 
Farmacocinética - Absorção: após administração oral, a ezetimiba é rapidamente absorvida e extensivamente 
conjugada a um glicuronídeo fenólico farmacologicamente ativo (glicuronídeo da ezetimiba), alcançando níveis 
sanguíneos máximos de 12-14 horas.
Distribuição: a ezetimiba e o glicuronídeo de ezetimiba estão 99,7% e 88% a 92% ligados às proteínas plasmáticas 
de seres humanos, respectivamente.
Metabolismo: a ezetimiba é metabolizada principalmente no intestino delgado e no fígado, por meio da conjugação 
do glicuronídeo (uma reação de fase II) e da excreção biliar subsequente. Observou-se metabolismo oxidativo 
mínimo (uma reação de fase I) em todas as espécies avaliadas. A ezetimiba e o glicuronídeo de ezetimiba são os 
principais derivados do fármaco detectados no plasma. Tanto a ezetimiba quanto o glicuronídeo de ezetimiba são 
eliminados lentamente do plasma, com evidência de recirculação êntero-hepática significativa. A meia-vida da 
ezetimiba e do glicuronídeo da ezetimiba é de aproximadamente 22 horas.
Eliminação: Cerca de 80% do fármaco é excretado nas fezes. 
Reações adversas: Raros efeitos colaterais têm sido apontados e estão em geral relacionados com o trânsito 
intestinal. Por precaução, recomenda-se que ela não seja utilizada em casos de dislipidemia com doença hepática 
aguda. Quando ezetimiba foi usada isoladamente, foram relatados os seguintes efeitos adversos:
• Comuns: dor abdominal; diarreia; flatulência (gases); sensação de cansaço.
• Incomuns: elevações nos exames de sangue da função hepática (transaminases) ou muscular (CK); tosse; 
indigestão; azia; náusea; dor nas articulações; espasmos musculares; dor no pescoço; diminuição do apetite, dor, 
dor torácica, sensação de calor, fogacho; pressão arterial elevada.
Além disso, quando tomado com uma estatina, foram relatados os seguintes efeitos adversos:
• Comuns: elevações nos exames de sangue da função hepática (transaminases); dor de cabeça; dor, músculos 
doloridos ou fraqueza muscular.
• Incomuns: sensação de formigamento; boca seca; coceira; erupção cutânea; urticária; dor nas costas; fraqueza 
muscular; dor nos braços e pernas; cansaço ou fraqueza incomuns; inchaço, especialmente das mãos e dos pés.
Ao ser utilizado com fenofibratos, o seguinte efeito adverso foi relatado:
• Comum: dor abdominal.
Além disso, foram relatados os seguintes efeitos adversos no uso geral: reações alérgicas (que podem exigir 
tratamento imediato), incluindo inchaço da face, lábios, língua e/ou garganta que possa causar dificuldade para 
respirar ou engolir, erupções cutâneas, urticária; erupções avermelhadas elevadas, às vezes em forma de círculos 
que parecem alvos; dores musculares; cansaço ou fraqueza incomuns; alterações em alguns exames laboratoriais de 
sangue; problemas no fígado; inflamação no pâncreas; constipação (prisão de ventre); tontura; sensação de 
formigamento; depressão; cálculos na vesícula biliar; inflamação da vesícula biliar.
Contraindicações: Hipersensibilidade a qualquer componente desta medicação. Quando ezetimiba for administrada 
com uma estatina ou com fenofibrato, deve-se consultar a bula desse medicamento em particular.
Em comparação com placebo, a ezetimiba associada à estatina reduziu eventos cardiovasculares em pacientes com 
estenose aórtica degenerativa e doença renal crônica. Em comparação com monoterapia com sinvastatina, o estudo 
IMPROVE-IT mostrou redução significativa de eventos cardiovasculares após síndrome coronária aguda com uso da 
associação estatina e ezetimiba. A ezetimiba isolada constitui opção terapêutica em pacientes que apresentam 
intolerância às estatinas.
Metas terapêuticas absolutas e redução porcentual
● LDL-c: é inequívoca a diminuição da taxa de desfechos cardiovasculares proporcionada pela redução do colesterol 
plasmático, particularmente dos níveis de LDL-c. A recomendação é de se alcançar metas de LDL-c (meta primária) 
e de não HDL-c (meta secundária). Os regimes terapêuticos podem ser classificados de acordo com sua intensidade 
em reduzir percentualmente o LDL-c.
➡
 Para o subgrupo de indivíduos com risco cardiovascular muito alto, a meta de LDL-c deve ser < 50 mg/dL. Esta 
recomendação baseia-se no estudo IMPROVE-IT, no qual a associação entre ezetimiba e sinvastatina promoveu 
redução adicional do LDL-c e diminuiu a chance de eventos cardiovasculares em relação à sinvastatina isolada, em 
pacientes após síndrome coronária aguda, particularmente aqueles com diabetes melito.
➡
 Para os indivíduos classificados como de risco cardiovascular alto, esta atualização recomenda meta de LDL-c < 
70 mg/dL. Sempre que possível e tolerado, deve-se dar preferência para o uso de estatina de alta intensidade ou 
da associação entre ezetimiba e estatina (sinvastatina 40 mg ou outra estatina com potência pelo menos 
equivalente), ou seja, os tratamentos que promovem, em média, redução do LDL-c de pelo menos 50%.
➡
 Para os indivíduos de risco cardiovascular intermediário, esta atualização propõe meta de LDL-c < 100 mg/dL. 
Nestes casos, sempre que possível e tolerado, deve-se preferir o uso de estatina de intensidade pelo menos 
moderada, ou seja, tratamentos associados à redução do LDL-c entre 30 a 50% .
➡
 Para indivíduos de baixo risco cardiovascular, a meta de LDL-c deve ser < 130 mg/dL. O tratamento 
medicamentoso deve ser considerado principalmente naqueles com LDL-c persistentemente acima de 160 mg/dL.
• Não HDL-c: A meta secundária para o não HDL-c deve ser 30 mg/ dL acima da meta para o LDL-c. Assim, no 
risco muito alto, a meta do não HDL-c deve ser < 80 mg/dL; no alto risco, < 100 mg/dL; no risco intermediário, < 
130 mg/dL; e no baixo risco, < 160 mg/dL.
• HDL-c, triglicérides e outras variáveis: Não são propostas metas para o HDL-c e não se recomenda tratamento 
medicamentoso visando à elevação dos níveis de HDL-c. Com relação aos TG, considera-se que pacientes com 
valores ≥ 500 mg/dL devem receber terapia apropriada para redução do risco de pancreatite. Aqueles com 
valores entre 150 e 499 mg/dL devem receber terapia individualizada, com base no risco cardiovascular e nas 
condições associadas. Para outras variáveis, como níveis de Apolipoproteínas ou de Lp(a), também não são 
especificadas metas terapêuticas.
REFERÊNCIAS 
• Arquivos Brasileiros de Cardiologia. Atualização da diretriz brasileira