AULA 4 e 5 Metabolismo e excreção dos fármacos

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Metabolismo e excreção de fármacos
Profa. Ms.Taciana Maia
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Os animais desenvolveram sistemas complexos para destoxificar substâncias químicas estranhas, como carcinogênicos, toxinas, fármacos...
 
Biotransformação de fármacos
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Biotransformação de fármacos
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Capacidade de metabolizar esses xenobióticos lipofílicos, permitindo sua excreção e evitando o acúmulo destes no organismo, que poderiam causar toxicidade. 
Biotransformação de fármacos
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A biotransformação dos fármacos em metabólitos mais hidrofílicos é essencial a sua eliminação do organismo.
Biotransformação de fármacos
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Os compostos lipofílicos filtrados pelos glomérulos são reabsorvidos em grande parte, de volta para a circulação sistêmica.
Biotransformação de fármacos
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Droga
Excreção
Pró-droga
Droga
Metabolização e Conjugação
Metabolização
Biotransformação de fármacos
Inativação
Ativação
Metabolização
Inativação
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Muitos fármacos (bases ou ácidos fracos) são lipossolúveis e por isso não são rapidamente eliminados.
Por isso, devem ser conjugados ou metabolizados a compostos mais polares e menos lipossolúveis para serem excretados.
Biotransformação de fármacos
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Reações bioquímicas envolvidas no metabolismo dos fármacos:
Fase I
Fase II
Biotransformação de fármacos
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Fase I:
 Introduzem ou expõem um grupo funcional do composto original, tornando o mais hidrofílico.
 
Biotransformação de fármacos
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Em geral, ocorre inativação farmacológica. Todavia, em alguns casos, ocorre conversão em metabólitos mais potentes.
Ex: Oxidação, Redução e Hidrólise: 
	 (-OH; -COOH; -SH; -O- ; NH2)
Biotransformação de fármacos
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Fase II:
Resultam na formação de conjugados com o composto original ou com o metabólito de fase I.
Biotransformação de fármacos
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 Aumentam ainda mais a solubilidade promovendo a eliminação.
 - Conjugação (ácido Glicurônico; sulfato; glutationa; aminoácidos; acetatos).
Biotransformação de fármacos
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As reações de fase I normalmente introduzem na molécula, um grupo reativo, como o grupo hidroxila (-OH), um processo conhecido com funcionalização.
Biotransformação de fármacos
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Esse grupo serve como ponto de ataque para que o sistema de conjugação ligue um substituinte, como o glicuronídeo.
Fase I
Fase II
Oxidação
Redução
Hidrólise
Conjugação
Produtos
ainda mais
hidrossolúveis
Produtos hidrossolúveis
Biotransformação de fármacos
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 Locais de Metabolização
Fígado, intestino, pulmões, rins, plasma
Retículo endoplasmático
Citosol
Mitocôndrias
Invólucro nuclear
Membrana plasmática
Biotransformação de fármacos
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SISTEMA MONOOXIGENASE P450
Enzimas relacionas, mas distintas (CYP)
CYP1, CYP2, CYP3: metabolismo dos fármacos no fígado humano
Biotransformação de fármacos
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SISTEMA MONOOXIGENASE P450
- Especificidade de substratos distinta, mas que frequentemente se sobrepõem: “especificidade ampla”, fator responsável por interações entre os fármacos.
Biotransformação de fármacos
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Biotransformação de fármacos
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Inibidores e Indutores do P450
INIBIDORES
Suco de toranja 	- Omeprazol
Ozônio			- Cimetidina
Monóxido de carbono
Polimorfismos genéticos
Inseticidas organofosforados	
Biotransformação de fármacos
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Inibidores e Indutores do P450
INDUTORES
Couve-de-bruxelas
Erva de São João
Barbitúricos
HC halogenados (DDT)
Nicotina
Etanol (ingestão crônica)
Biotransformação de fármacos
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A indução pode acelerar o metabolismo hepático de fármacos, consequentemente, pode haver aumento da toxicidade de fármacos que possuem metabólitos tóxicos.
Biotransformação de fármacos
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Depuração: 
 prevê a taxa de eliminação em relação a concentração da droga.
 
 
Meia-vida: 
refere-se ao tempo necessário para reduzir a quantidade da droga no corpo pela metade, durante o processo de eliminação. 
Biotransformação de fármacos
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Uma droga que é metabolizada rapidamente, possui meia-vida curta e, consequentemente, um efeito terapêutico curto. 
Biotransformação de fármacos
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1. Fatores genéticos
 Influenciam nos níveis metabólicos enzimáticos, causando diferenças individuais. 
	
Ex: 
	- Polimorfismo da CYP2C93: redução da tolerância a varfarina. 
	- Variante do gene CYP2D6 resulta em hidroxilação deficiente ou extensa de debrisoquina.
Relevância clínica do 
metabolismo de drogas
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2. Idade
 As drogas são metabolizadas em taxas reduzidas durante o período pré-puberal e na senescência.
Relevância clínica do 
metabolismo de drogas
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3. Via de administração
 A via oral pode resultar no extenso metabolismo hepático de alguns fármacos, conhecido como efeito de primeira passagem.
 Ex: verapamil
Relevância clínica do 
metabolismo de drogas
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4. Dieta e fatores ambientais
 Alimentos grelhados com carvão, bem como o uso de nicotina, causam indução enzimática.
Relevância clínica do 
metabolismo de drogas
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5. Posologia 
 As doses tóxicas podem provocar depleção das enzimas necessárias para as reações de detoxificação.
Relevância clínica do 
metabolismo de drogas
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6. Interação entre drogas 
 Indução ou inibição enzimática no metabolismo de uma droga causada por outra.
 Ex: Fenobarbital inibe metabolismo de drogas e o etanol induz metabolismo de drogas.
Relevância clínica do 
metabolismo de drogas
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7. Doenças
A presença de hepatopatia diminui a capacidade de metabolizar os fármacos. 
Relevância clínica do 
metabolismo de drogas
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A cardiopatia, ao limitar o fluxo sanguíneo para o fígado, pode comprometer o processamento de drogas cujo metabolismo é limitado pelo fluxo.
 Ex: lidocaína, propranolol.
Relevância clínica do 
metabolismo de drogas
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Excreção dos fármacos
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A excreção dos fármacos refere-se ao processo pelo qual um fármaco ou metabólito é eliminado do organismo.
O rim é o mais importante
 órgão de excreção.
Excreção dos fármacos
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 Outras vias de excreção:
BILIAR: circulação êntero-hepática.
FECAL: importante via de excreção de alguns fármacos que são metabolizados no fígado e excretados na bile ou fármacos que não foram absorvidos.
Excreção dos fármacos
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PULMONAR: importante para a eliminação de gases anestésicos.
LEITE: é quantitativamente insignificante, porém podem causar efeitos indesejáveis durante a amamentação.
SUOR, SALIVA, LÁGRIMAS: Também podem ser excretados (fármacos lipossolúveis, não-ionizados).
Excreção dos fármacos
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Três processos fundamentais para a eliminação renal dos fármacos:
	
 Filtração glomerular
 Secreção tubular ativa
 Difusão passiva através do epitélio tubular
Excreção renal
Excreção dos fármacos
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	Filtração glomerular:
 PM < 20.000
 A maioria dos fármacos, com exceção de macromoléculas cruza esta barreira
 Ligação dos fármacos a proteínas plasmáticas
Excreção renal
Excreção dos fármacos
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	Filtração glomerular:
	Os compostos hidrossolúveis são incapazes de sofrer difusão retrógrada para a circulação e são excretados. Isso depende da TFG e da extensão da ligação plasmática da substância.
Excreção dos fármacos
Excreção renal
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	Secreção tubular: 
	
	Mecanismo de excreção que envolve a participação de transportadores primários e secundários para a excreção de ânions e cátions (transporte ativo).
 
 Ex: penicilina.
Excreção renal
Excreção dos fármacos
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Secreção tubular:
 A glicoproteína-P transporta ativamente alguns fármacos da circulação sistêmica para a luz do túbulo renal.
 
 Ex: digoxina 
Excreção renal
Excreção dos fármacos
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Excreção renal
Excreção dos fármacos
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Reabsorção tubular
passiva: 
 
Formas ionizadas dos eletrólitos fracos que irão depender das diferenças de pH entre urina e sangue (sequestro iônico). 
Importante no tratamento das intoxicações farmacológicas.
Excreção dos fármacos
Excreção renal
Excreção renal
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Hidrofílica
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Lipofílica 
+
Metabólito hidrofílico
Hidrofílica
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Lipofílica 
Lipofílica 
+
Metabólito hidrofílico
Hidrofílica
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Transportadores semelhantes aos que existem nos rins também estão presentes na membrana canalicular do hepatócito e secretam fármacos na bile:
 - Glicoproteína-P
 
Excreção dos fármacos
Excreção biliar e fecal
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Circulação êntero-hepática:
 	Os fármacos e metabólitos presentes na bile são liberados no TGI durante o processo digestivo, ondem podem ser reabsorvidos do intestino.
 Aumento do tempo do fármaco no corpo.
Ex: Morfina, Etiniestradiol.
Excreção biliar e circulação êntero-hepática.
Excreção dos fármacos
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Xenobióticos (do grego, xenos = estranho) são compostos químicos estranhos a um organismo ou sistema biológico. Pode ser encontrado num organismo mas não é normalmente produzido ou esperado existir nesse organismo. O termo é também aplicado a substâncias presentes em concentrações muito mais elevadas que o nível normal.
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Barbitúricos: sedativos
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Varfarina: anticoagulante
Debrisoquina: neurobloqueador adrenérgico
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Verapamil: antiarrítmico
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