8 INFLAMAÇÃO CRONICA REGENERAÇÃO E REPARO

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Tutoria 4: Inflamação Crônica
Introdução: 
A inflamação crônica é a inflamação de duração prolongada (semanas a meses ou anos) na qual inflamação ativa, destruição tecidual e reparação por fibrose ocorrem simultaneamente. 
Ela pode se seguir à inflamação aguda, ou pode se iniciar como uma resposta de baixo grau e latente, sem nenhuma manifestação de reação aguda. 
Ao contrário da inflamação aguda, que é caracterizada pelas alterações vasculares, edema e infiltrado predominantemente neutrofílico, a inflamação crônica caracteriza-se por um conjunto de alterações:
Infiltração de células mononucleares, incluindo macrófagos, linfócitos e plasmócitos.
Destruição tecidual, francamente induzida pelos produtos das células inflamatórias.
Reparo, envolvendo proliferação de novos vasos (angiogênese) e fibrose.
A inflamação aguda pode progredir para inflamação crônica. Essa transição ocorre quando a resposta aguda não pode ser resolvida ou devido à persistência do agente lesivo ou por causa da interferência com o processo normal de cura. Por exemplo, uma úlcera péptica de duodeno exibe inicialmente inflamação aguda, acompanhada pelos estágios iniciais da resolução. Entretanto, surtos recorrentes de lesão do epitélio duodenal interrompem esse processo resultando em lesão caracterizada por inflamação aguda e crônica. 
Causas da Inflamação Crônica: 
Infecções persistentes: por microrganismos difíceis de erradicar. Estes incluem micobactérias, Treponema pallidum (microrganismo causal da sífilis), certos vírus e fungos, todos tendendo ao estabelecimento de infecções persistentes e a suscitar resposta imune mediada por linfócito T, denominada hipersensibilidade tardia.
A resposta inflamatória tem um padrão chamado de reação granulomatosa. 
Doenças inflamatórias imunomediadas (distúrbios de hipersensibilidade). As doenças que são causadas por ativação excessiva e inapropriada do sistema. Sob certas condições, as reações imunes desenvolvem-se contra os próprios tecidos do indivíduo, resultando nas doenças autoimunes. Nessas doenças, os autoantígenos suscitam uma reação imune auto-perpetuadora que resulta em lesão e inflamação tecidual crônica. A inflamação decorrente de autoimunidade tem papel importante em várias doenças comuns e debilitantes, como artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal e psoríase. As respostas imunes contra as substâncias ambientais são a causa das doenças alérgicas, como a asma brônquica. As doenças imunomediadas podem mostrar padrões morfológicos mistos de inflamação aguda e crônica porque são caracterizadas por episódios repetidos de inflamação. Como os antígenos desencadeadores não podem ser eliminados, essas doenças tendem a ser crônicas e intratáveis. 
Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos: Os exemplos incluem materiais exógenos não degradáveis, como a sílica particulada que, quando inalada, pode induzir uma resposta inflamatória crônica nos pulmões e agentes endógenos, como os cristais de colesterol, que podem contribuir para a aterosclerose.
OBSUI: Formas leves de inflamação crônica podem ser importantes na patogenia de muitas doenças que não são convencionalmente classificadas como distúrbios inflamatórios. Essas doenças incluem distúrbios neurodegenerativos como a doença de Alzheimer, a aterosclerose, a síndrome metabólica associada ao diabetes tipo 2 e algumas formas de câncer nas quais as reações inflamatórias promovem o desenvolvimento do tumor. 
Muitas dessas condições de inflamação podem ser suscitadas pelo reconhecimento do estímulo inicial pelos inflamossomas. 
OBSUI : Um ponto final importante: embora a presença de neutrófilos seja a marca clássica da inflamação aguda, muitas formas de inflamação crônica podem continuar a mostrar extensos infiltrados neutrofílicos, como resultado da persistência das bactérias e células necróticas ou dos mediadores produzidos pelos macrófagos. Tais lesões inflamatórias, algumas vezes, são chamadas de “aguda em crônica” — por exemplo, em inflamações de ossos (osteomielite).
Células e Mediadores da Inflamação Crônica 
A combinação de inflamação prolongada e repetida, destruição e fibrose tecidual que caracterizam a inflamação crônica envolve interações complexas entre as várias populações celulares e seus mediadores secretados. 
Macrófagos 
Os macrófagos, as células dominantes da inflamação crônica, são células teciduais derivadas dos monócitos do sangue circulante, após sua emigração da corrente sanguínea. 
Os macrófagos estão difusamente dispersos em muitos tecidos conjuntivos e são encontrados também em órgãos como o fígado (onde são chamados de células de Kupffer), baço e linfonodos (chamados histiócitos sinusais), sistema nervoso central (células microgliais) e pulmões (macrófagos alveolares) - fagócitos mononucleares.
Os monócitos se originam de precursores na medula óssea e circulam no sangue por cerca de um dia. Sob a influência das moléculas de adesão e das quimiocinas, eles começam a migrar para o local da lesão dentro de 24-48 horas após o início da inflamação aguda.
Quando os monócitos alcançam o tecido extravascular, sofrem transformação em macrófagos maiores, de meia-vida mais longa e capacidade maior para fagocitose. 
Os macrófagos podem ser ativados por uma variedade de estímulos incluindo produtos microbianos que ocupam os TLRs e outros receptores, citocinas secretadas por linfócitos T e NK e outros mediadores. 
Vias de ativação de macrófagos, a clássica e a alternativa:
A ativação clássica dos macrófagos é induzida por produtos microbianos como endotoxinas, pelos sinais derivados da célula T, principalmente a citocina IFN-g, e por substâncias estranhas que incluem cristais e material particulado. 
Os macrófagos classicamente ativados produzem enzimas lisossômicas, NO e ERO, todas aumentando sua habilidade em destruir organismos fagocitados e secretando citocinas que estimulam a inflamação. 
A ativação de macrófagos resulta em níveis aumentados de enzimas, espécies reativas, produção de citocinas, fatores de crescimento e mediadores de inflamação. Causam influxo de outras células e ainda causam proliferação de fibroblastos, deposição de colágeno e angiogênese. 
Diferentes populações de macrófagos podem servir a funções distintas. 
A ativação alternativa dos macrófagos é induzida por citocinas diferentes do IFN-g, como IL-4 e IL-13, produzidas pelos linfócitos T e outras células, incluindo mastócitos e eosinófilos. 
Os macrófagos alternativamente ativados não são ativamente microbicidas; ao contrário, seu principal papel é no reparo tecidual. Eles secretam fatores de crescimento que promovem a angiogênese, ativam fibroblastos e estimulam a síntese de colágeno. 
Em resposta à maioria dos estímulos lesivos, os macrófagos são inicialmente ativados pela via clássica, destinados a destruir os agentes agressores, e isso é seguido pela ativação alternativa, que inicia o reparo do tecido. 
Funções dos macrófagos: 
Os macrófagos, como outro tipo de fagócito, os neutrófilos, ingerem e eliminam micróbios e tecidos mortos. 
Os macrófagos iniciam o processo de reparo tecidual e estão envolvidos na formação de cicatriz e na fibrose. 
Os macrófagos secretam mediadores da inflamação, como citocinas (TNF, IL-1, quimiocinas e outras) e eicosanoides. 
Os macrófagos expõem antígenos aos linfócitos T. 
Depois que o estímulo inicial é eliminado e a reação inflamatória cessa, os macrófagos morrem ou tomam o caminho dos linfáticos. Entretanto, em áreas de inflamação crônica, persiste o acúmulo de macrófagos devido ao recrutamento contínuo a partir da circulação sanguínea e proliferação local. O IFN-g pode também induzir a fusão de macrófagos em grandes e multinucleadas células gigantes. 
O crescimento de vasos sanguíneos e linfáticos é frequentemente proeminente nas reações inflamatórias crônicas, e se dá por estímulos de fatores de crescimento tais como VGEF produzido pelos macrófagos e células endoteliais. 
Linfócitos 
Os linfócitos são mobilizadossob a manifestação de qualquer estímulo imune específico (p. ex., infecções), bem como na inflamação não mediada imunologicamente (p. ex., devido a necrose isquêmica ou trauma) e são os principais orientadores da inflamação em muitas doenças autoimunes e inflamatórias crônicas. 
Os linfócitos T e B migram para os locais inflamatórios usando alguns dos mesmos pares de moléculas de adesão e quimiocinas que recrutam outros leucócitos. 
Nos tecidos, os linfócitos B podem se desenvolver em plasmócitos, que secretam anticorpos, e os linfócitos T CD4+ são ativados para secretar citocinas. 
Por causa da secreção de citocinas, os linfócitos T CD4+ promovem a inflamação e influenciam a natureza da reação inflamatória. 
Existem três subgrupos de células T auxiliadoras CD4+ que secretam grupos diferentes de citocinas e suscitam diferentes tipos de inflamação:
TH1 produzem a citocina IFN-g que ativa macrófagos na via clássica. 
TH2 secretam IL-4, IL-5 e IL-13, que recrutam e ativam eosinófilos e são responsáveis pela via alternativa de ativação de macrófagos.
TH17 secretam IL-17 e outras citocinas que induzem a secreção de quimiocinas responsáveis pelo recrutamento de neutrófilos e monócitos para a reação.
TH1 e TH17 estão envolvidas na defesa contra muitos tipos de bactérias e vírus e nas doenças autoimunes. As células TH2 são importantes na defesa contra parasitas helmintos e na inflamação alérgica.
Os macrófagos apresentam os antígenos às células T, expressam moléculas de membrana (chamadas coestimuladoras) e produzem citocinas (IL-12 e outras) que estimulam as respostas da célula T. 
Os linfócitos T ativados, por sua vez, produzem citocinas, que recrutam e ativam macrófagos e depois promovem mais apresentação do antígeno e mais secreção de citocinas. O resultado é um ciclo de reações celulares que abastece e mantém a inflamação crônica. 
Em algumas reações inflamatórias crônicas severas, o acúmulo de linfócitos, de células apresentadoras de antígenos e plasmócitos pode assumir as características morfológicas de órgãos linfoides com aparência de linfonodos, contendo centros germinativos bem formados. Esse padrão de organogênese linfoide é observado frequentemente na sinóvia de pacientes com artrite reumatoide e na tireoide de pacientes com tireoidite autoimune.
Eosinófilos: 
São encontrados caracteristicamente nos locais inflamatórios em torno de infecções parasitárias ou como parte de reações imunes mediadas por IgE, tipicamente associadas com as alergias. Seu recrutamento é dirigido por moléculas de adesão semelhantes às usadas pelos neutrófilos e por quimiocinas específicas (p. ex., eotaxina) derivadas de leucócitos e células epiteliais. Os grânulos de eosinófilos contêm a proteína básica principal, uma proteína catiônica altamente carregada que é tóxica para parasitas, mas também causa necrose epitelial.
Mastócitos: 
Estão distribuídas nos tecidos conjuntivos por todo o corpo, que podem participar das respostas inflamatórias agudas e crônicas. Em indivíduos atópicos (indivíduos propensos a reações alérgicas), os mastócitos estão “armados” com o anticorpo IgE específico para certos antígenos ambientais. Subsequentemente, quando esses antígenos são encontrados, os mastócitos revestidos pela IgE são induzidos a liberar histamina e metabólitos do AA que suscitam as alterações vasculares iniciais da inflamação aguda. Os mastócitos armados com IgE são figuras centrais nas reações alérgicas, incluindo o choque anafilático.
Os mastócitos produzem também citocinas, como TNF e quimiocinas, e podem exercer um papel benéfico em algumas infecções.
Inflamação Granulamatosa
A inflamação granulomatosa é caracterizada por agregados de macrófagos ativados com linfócitos esparsos. Os granulomas são encontrados em certos estados patológicos específicos; consequentemente, o reconhecimento do padrão granulomatoso é importante devido ao número limitado de condições (algumas ameaçadoras à vida) que o causam.
Os granulomas podem se formar de três modos:
Nas respostas persistentes de células T a certos microrganismos (como Mycobacterium tuberculosis, T. pallidum ou fungos), nos quais as citocinas derivadas de célula T são responsáveis pela ativação crônica do macrófago. 
A tuberculose é o protótipo de doença granulomatosa causada por infecção e deveria sempre ser excluída como causa quando os granulomas são identificados. 
Os granulomas podem também se desenvolver em algumas doenças inflamatórias imunomediadas, principalmente na doença de Crohn, que é um tipo de doença inflamatória intestinal.
Em doença sarcoidose, e podem se desenvolver em resposta a corpos estranhos relativamente inertes (p. ex., sutura ou farpa), formando os conhecidos granulomas de corpos estranhos.
Efetivamente, a formação de um granuloma “encerra” o agente ofensor e, portanto, é um mecanismo útil de defesa. Entretanto, a formação do granuloma nem sempre leva à eliminação do agente causal, o qual frequentemente é resistente a destruição ou degradação e, em algumas doenças, como a tuberculose, a inflamação granulomatosa, com fibrose subsequente, pode ser a principal causa da disfunção do órgão.
É um esforço celular de conter um agente agressor difícil de erradicar. 
Um granuloma é o foco da inflamação crônica consistindo em uma agregação de macrófagos que são transformados em células epitelioides, rodeadas por um colar de leucócitos mononucleares, principalmente linfócitos e plasmocitos. 
Granulomas mais velhos desenvolvem um anel de envoltos com fibroblastos e tecido conjuntivo. 
Frequentemente as células epitelioides se fundem para formar células gigantes na periferia. 
Existem dois tipos de granulomas: 
Granulomas de corpo estranho: incitados por corpos relativamente inertes. Se formam em torno de materiais (ex. talco), suturas, fibras, que sejam grandes o suficiente para impedir a fagocitose por um único macrófago. 
O corpo estranho fica no centro do granuloma. 
Granulomas imunes: causados por uma variedade de agentes capazes de induzir a resposta imune mediada por células. É produzido quando o agente agressor é fracamente degradável ou particulado. Os macrófagos englobam os antígenos das proteínas estranhas, as processam e apresentam aos linfócitos T, que por sua vez produzem citocinas, como IL 2 que ativam outras células T, e o INF gama que é importante na ativação dos macrófagos e na transformação deles em células epitelioides. 
Exemplo é aquele causado por Mycobacterium Tuberculosis, no qual o granuloma é chamado de tubérculo com presença de necrose caseosa central 
Efeitos Sistêmicos da Inflamação aguda e crônica 
As mudanças sistêmicas associadas a inflamação aguda são chamadas de resposta de fase aguda. As mudanças são: 
Febre, em resposta a pirogenios que agem pela síntese de prostaglandinas. 
Os produtos bacterianos, como o LPS estimulam leucócitos a liberar citocinas tais como IL 1 e TNF, que aumentam a enzimas Cox e Lox, convertendo aa em prostaglandinas. 
Síntese de proteínas de fase aguda: proteína C reativa, fribrinogênio e proteína serica amiloide A (SAA) 
Estas se ligam a parede da célula bacteriana e agindo como opsoninas e fixam complemento. Se ligam a cromatina ajudando na limpeza do núcleo da célula necrótica. 
OBSUI: a produção prolongada dessas proteínas em fase cronica causam a amiloidose secundaria. 
Leucocitose: contagem de leucócitos sobre para 15 ou 20000celulas/ microlitro. Reações leucemoides. 
A leucocitose ocorre por causa da liberação acelerada das células pelos estoques de reserva pos mitótica da medula óssea, causado por citocinas como TNF e IL 1. 
A produção é aumentada para compensar a perda dessas células nos processos inflamatórios. 
Visão Geral do Reparo Tecidual
A habilidade em reparar a lesão causada por lesões tóxicas e inflamação é crítica para a sobrevivência de um organismo. A resposta inflamatória a micróbios e tecidos lesados não serve apenas para eliminar esses perigos,mas também inicia o processo de reparo. 
O reparo, muitas vezes chamado de cura, se refere à restauração da arquitetura e função do tecido após a lesão. Ocorre por dois tipos de reações: regeneração do tecido lesado e reparo com formação de cicatriz pela deposição de tecido conjuntivo. 
Regeneração: Alguns tecidos são capazes de substituir células lesadas e retornar ao estado normal; esse processo é chamado de regeneração. A regeneração ocorre por proliferação de células residuais (não lesadas) que retêm a capacidade de divisão e por substituição de células-tronco teciduais. Constitui a resposta típica a lesão em epitélios que se dividem rapidamente, como na pele e nos intestinos e em alguns órgãos, principalmente no fígado. 
Formação de cicatriz: ocorre quando a rede de matriz extracelular MEC é danificada por lesão grave. Se os tecidos lesados são incapazes de regeneração ou se as estruturas de suporte do tecido são gravemente lesadas, o reparo ocorre por deposição de tecido conjuntivo (fibrose), um processo que resulta em formação de cicatriz. Embora a cicatriz fibrosa não possa realizar a função das células perdidas do parênquima, ela fornece estabilidade estrutural suficiente para tornar o tecido lesado hábil nas suas funções. O termo fibrose é mais frequentemente usado para descrever a extensa deposição de colágeno que ocorre nos pulmões, fígado, rins e outros órgãos, resultante da inflamação crônica, ou no miocárdio após extensa necrose isquêmica (infarto). Se a fibrose se desenvolve em um espaço do tecido ocupado por exsudato inflamatório, ela é chamada de organização (como na pneumonia, no pulmão).
Os componentes da MEC são essenciais para a cura de feridas pois fornecem a rede de migração celular e participam da formação de novos vasos. Além disso as células do MEC produzem fatores de crescimento, citocinas e quimiocinas que são importantes para o reparo. 
Regeneração Celular e Tecidual
A regeneração de célula e tecidos lesados envolve a proliferação celular, que é orientada por fatores de crescimento e criticamente dependente da integridade da matriz extracelular. 
Controle da proliferação Celular
Vários tipos celulares proliferam durante o reparo do tecido. Eles incluem as células restantes do tecido lesado (que tentam restaurar a estrutura normal), as células endoteliais (para criar novos vasos que fornecem nutrientes necessários ao processo de reparo) e fibroblastos (fonte de tecido fibroso que forma a cicatriz para preencher os defeitos que não podem ser corrigidos por regeneração). A proliferação desses tipos celulares é guiada por proteínas chamadas fatores de crescimento. A produção de fatores de crescimento polipeptídicos e a habilidade das células de se dividirem em resposta a esses fatores constituem determinantes importantes na adequação do processo de reparo.
Os processos-chave na proliferação celular são a replicação do DNA e a mitose. 
Os fatores de crescimento estimulam as células a passar da fase G0 para a fase G1 e depois para as fases de síntese de DNA (S), G2 e mitose (M). A progressão dessas fases é regulada por ciclinas, cuja atividade é controlada por cinases ciclina-dependentes. Uma vez as células entrando na fase S, seu DNA é replicado e elas progridem para G2 e mitose.
Capacidades Proliferativas dos Tecidos
A habilidade dos tecidos em se autorreparar é criticamente influenciada por sua capacidade proliferativa intrínseca. Os tecidos do corpo são divididos em três grupos: 
Tecidos lábeis (divisão continua): As células desses tecidos são continuamente perdidas e substituídas pela maturação de células-tronco e por proliferação das células maduras. As células lábeis incluem as hematopoiéticas na medula óssea e a maioria dos epitélios de superfície, como o epitélio estratificado escamoso da pele, cavidade oral, vagina e colo uterino; o epitélio cúbico dos ductos das glândulas exócrinas (p. ex., glândulas salivares, pâncreas, vias biliares); o epitélio colunar do trato gastrointestinal, útero e tubas uterinas; e o epitélio de transição do trato urinário. Esses tecidos se regeneram rapidamente após a lesão, já que o pool de células-tronco é preservado. 
Tecidos estáveis (quiescentes): possuem baixa atividade replicativa. Entretanto, essas células são capazes de proliferar em resposta a lesão ou perda de massa tecidual. As células estáveis constituem o parênquima da maioria dos tecidos sólidos, como fígado, rim e pâncreas. Nesse grupo estão também as células endoteliais, os fibroblastos e as células musculares lisas; a proliferação dessas células é particularmente importante na cura de feridas. Com exceção do fígado, os tecidos estáveis possuem capacidade limitada de regeneração após a lesão. 
Tecidos permanentes: são consideradas terminalmente diferenciadas e não proliferativas na vida pós-natal. A maioria dos neurônios e as células musculares cardíacas pertence a essa categoria. Assim, uma lesão ao cérebro ou ao coração é irreversível porque os neurônios e os miócitos cardíacos não se regeneram, resultando em cicatriz. O músculo esquelético é classificado como tecido permanente, porém células satélites, aderidas à bainha endomisial, fornecem alguma capacidade regenerativa a esse tecido. Nos tecidos permanentes, o reparo é tipicamente dominado por formação de cicatriz.
A maioria dos tecidos maduros contém proporções variáveis dos três tipos celulares.
Células Tronco
Na maioria dos tecidos que se dividem, as células maduras são terminalmente diferenciadas e de curta duração. Quando essas células morrem, o tecido é substituído por células geradas das células-tronco e que se diferenciam. Assim, nesses tecidos há um equilíbrio homeostático entre a replicação, a autorrenovação, a diferenciação das células-tronco e a morte das células maduras, totalmente diferenciadas. 
Essas relações são particularmente evidentes nos epitélios da pele e do trato gastrointestinal, que se dividem continuamente, nos quais as células-tronco localizam-se próximas à camada basal do epitélio e se diferenciam quando migram para camadas superiores do epitélio, antes que morram e se desprendam da superfície.
As células-tronco são caracterizadas por duas propriedades importantes: capacidade de autorrenovação e replicação assimétrica. 
A replicação assimétrica significa que, quando uma célula-tronco se divide, uma célula-filha entra na via de diferenciação e origina uma célula madura, enquanto a outra permanece como célula-tronco indiferenciada, retendo sua capacidade de autorrenovação. 
A autorrenovação permite às células-tronco manter uma população funcional de precursores por longos períodos de tempo. 
Tipos de células tronco:
- Células-tronco embrionárias (células ES): são as células-tronco mais indiferenciadas, presentes na massa celular interna do blastocisto e que possuem extensa capacidade de renovação. Em condições apropriadas as ES podem ser induzidas a formar células especializadas dos três folhetos germinativos, incluindo neurônios, células cardíacas, hepáticas e células das ilhotas pancreáticas. 
- Células-tronco adultas: também chamadas células-tronco teciduais, são menos indiferenciadas do que as células ES e encontradas entre células diferenciadas dentro de um órgão ou de um tecido. Embora possuam capacidade de autorrenovação, como as células ES, essa propriedade é muito mais limitada. Além disso, seu potencial de linhagem (habilidade em originar células especializadas) é restrito a algumas ou todas as células diferenciadas do tecido ou órgão onde são encontradas.
Enquanto a função normal das células ES é originar todas as células do corpo, as células-tronco adultas estão envolvidas na homeostasia do tecido. Elas mantêm o tamanho do compartimento em tecidos com alta renovação, como pele, medula óssea, epitélio intestinal e naqueles de baixa renovação celular, como coração e vasos. 
Elas estão presentes em microambientes especializados, dentro do órgão, chamados de nichos de células-tronco. Aparentemente, os sinais de outrascélulas nesses nichos mantêm as células-tronco quiescentes e indiferenciadas. No cérebro, as células-tronco neurais ocorrem na zona subventricular e no giro denteado; na pele, são encontradas no bulbo do folículo piloso, e na córnea são encontradas no limbo.
As células-tronco hematopoiéticas podem ser isoladas da medula óssea, bem como do sangue periférico, após mobilização por administração de certas citocinas, como o fator estimulador de colônia de granulócito (G-CSF). 
Como bem conhecido, as células-tronco podem originar todas as linhagens celulares sanguíneas e reabastecer continuamente os elementos do sangue quando são consumidos na periferia. 
Além das células-tronco hematopoiéticas, a medula óssea contém uma população distinta de células-tronco, conhecidas como células-tronco mesenquimais. Essas células podem originar várias células mesenquimais, como condroblastos, osteoblastos e mioblastos, e geram grande interesse pelo seu potencial terapêutico.
A identificação e o isolamento de células-tronco originaram um novo campo, o da medicina regenerativa, cujo principal objetivo é o repovoamento de órgãos danificados pelo uso de progênies diferenciadas de células ES ou células-tronco adultas. 
Como as células ES possuem extensa capacidade de autorrenovação e originam todas as linhagens celulares, são consideradas ideais para o desenvolvimento de células especializadas para as propostas terapêuticas. Entretanto, como as células ES são derivadas de blastocistos humanos (produzidos a partir de fertilização in vitro), sua progênie exibe moléculas de histocompatibilidade (antígeno leucocitário humano [HLA]) dos doadores do óvulo e do espermatozoide e, portanto, podem suscitar rejeição imunologicamente mediada, pelo hospedeiro, como os órgãos transplantados também fazem.
Genes expressos nas células ES e nas células diferenciadas têm sido comparados, e pequena quantidade de genes críticos para as células-tronco ES foi identificada. A introdução de tais genes em células totalmente diferenciadas, como fibroblastos ou células da epiderme, leva, extraordinariamente, à reprogramação do núcleo da célula somática, de tal modo que as células adquirem muitas das propriedades das células ES. Essas células são chamadas de células-tronco pluripotenciais induzidas (células iPS). 
A despeito de sua capacidade proliferativa, as células tronco somáticas (adultas) geram células que se dividem rapidamente conhecidas como amplificadoras transitórias, que perdem a capacidade de autoperpetuação e dão origem a células com um potencial de desenvolvimento restrito conhecido como células progenitoras. 
Uma alteração de um tipo celular para outro é conhecida como trans diferenciação e a capacidade dessa célula em se transdiferenciar em diversas linhagens é referida como plasticidade de desenvolvimento. 
Fatores de Crescimento
A maioria dos fatores de crescimento são proteínas que estimulam a sobrevivência e a proliferação de várias células e podem promover migração, diferenciação e outras respostas celulares. 
Os fatores de crescimento induzem a proliferação celular através da ligação a receptores específicos e influenciam a expressão de genes cujos produtos possuem várias funções: eles promovem a entrada das células no ciclo celular; atenuam bloqueios na progressão do ciclo celular (promovendo, assim, a replicação), impedem a apoptose e aumentam a síntese de proteínas celulares, na preparação para a mitose. 
A principal atividade dos fatores de crescimento é estimular a função dos genes de controle do crescimento, muitos dos quais são chamados de proto-oncogenes porque suas mutações levam a proliferação celular descontrolada, característica do câncer (oncogênese).
Muitos dos fatores de crescimento envolvidos no reparo são produzidos por macrófagos e linfócitos que são recrutados no local da lesão ou são ativados no local como parte do processo inflamatório. Outros fatores são produzidos por células do parênquima ou por células do estroma (tecido conjuntivo) em resposta a lesão. 
 
Mecanismos de Sinalização dos Receptores dos Fatores de Crescimento
A maioria dos fatores de crescimento tem como função a ligação a receptores específicos de superfície celular e o desencadeamento de sinais bioquímicos nas células. 
Em geral, esses sinais levam a ativação ou repressão da expressão do gene. A sinalização pode ocorrer diretamente na mesma célula que produz o fator (sinalização autócrina), entre células adjacentes (sinalização parácrina) ou a grandes distâncias (sinalização endócrina).
As proteínas receptoras geralmente estão localizadas na superfície celular, mas podem ser intracelulares; nesse caso, os ligantes precisam ser suficientemente hidrofóbicos para entrar na célula (p. ex., vitamina D ou os hormônios tireoidianos e os esteroides). 
De acordo com suas principais vias de transdução de sinal, os receptores de membrana plasmática são classificados em três tipos: 
Receptores com atividade intrínseca de tirosina-cinase. 
Receptores acoplados à proteína G. 
Receptores sem atividade enzimática intrínseca. 
MECANISMOS DE REPARAÇÃO DOS TECIDOS E ORGÃOS
Regeneração hepática: 
O crescimento ocorre por aumento dos lobos que restaram – crescimento compensatório ou hiperplasia compensatória. A regeneração é combinada a ação de fatores de crescimento e citocinas como HGF e IL 6. 
Os hepatócitos quiescentes tornam-se competentes para entrar no ciclo celular através de uma fase de preparação mediada por citocinas (TNF e IL6) e por componentes do sistema complemento. Os sinais de preparação ativam vias de transdução de sinal que proliferação. 
O termino da replicação dos hepatócitos está ligado a ação do TNF beta e de ativinas 
Papel da Matriz Extracelular no Reparo Tecidual
O reparo tecidual não depende apenas da atividade dos fatores de crescimento, mas também das interações entre as células e os componentes da MEC. A MEC é um complexo de várias proteínas que se arranjam em uma rede que circunda as células e constitui uma proporção significativa em qualquer tecido. A MEC sequestra água, proporcionando turgor aos tecidos moles e minerais que dão rigidez ao osso.
Ela regula também a proliferação, o movimento e a diferenciação das células que vivem no seu interior, fornecendo um substrato para a adesão e a migração celulares, e funcionando como reservatório para os fatores de crescimento. A MEC está em constante remodelamento; sua síntese e degradação acompanham a morfogênese, a cura de feridas, a fibrose crônica, a invasão e a metástase de tumores.
A MEC ocorre em duas formas: 
Matriz intersticial: Essa forma de MEC está presente nos espaços entre as células do tecido conjuntivo e entre as estruturas de suporte vasculares e músculo liso. Essa matriz é sintetizada por células mesenquimais (p. ex., fibroblastos) e tende a formar um gel amorfo tridimensional. Seus principais constituintes são os colágenos fibrilares e não fibrilares, bem como fibronectina, elastina, proteoglicanos, hialuronatos e outros elementos. 
Membrana basal: O arranjo aparentemente ao acaso de matriz intersticial nos tecidos conjuntivos torna-se altamente organizado em torno das células epiteliais, endoteliais e células musculares lisas, formando a membrana basal especializada. A membrana basal situa-se abaixo dos epitélios e é sintetizada pelo epitélio e as células mesenquimais subjacentes; ela tende a formar uma rede semelhante a uma tela de arame. Seus principais constituintes são o colágeno não fibrilar tipo IV e a laminina.
Componentes da Matriz Extracelular 
Existem três componentes básicos da MEC: (1) as proteínas fibrosas estruturais, como os colágenos e as elastinas, que conferem resistência à tensão e flexibilidade; (2) géis hidratados, como os proteoglicanos e o hialuronan, que permitem elasticidade e lubrificação; e (3) glicoproteínas de adesão, que conectam os elementos da matriz uns aos outros e às células.
Colágeno
Os colágenos são compostos de três cadeias polipeptídicas separadastrançadas em hélice tripla. Aproximadamente 30 tipos de colágeno já foram identificados, alguns dos quais únicos para células e tecidos específicos. Alguns tipos de colágeno (p. ex., tipos I, II, III e V) formam fibrilas por causa das ligações cruzadas das triplas hélices. Os colágenos fibrilares constituem a maior parte do tecido conjuntivo da cura de feridas e particularmente das cicatrizes. A resistência dos colágenos fibrilares à tensão se origina das suas ligações cruzadas, resultantes das ligações covalentes catalisadas pela enzima lisil-oxidase. Esse processo é dependente da vitamina C; portanto, indivíduos com deficiência dessa vitamina possuem deformidades esqueléticas, facilidade de sangramentos por causa do enfraquecimento da membrana basal da parede vascular e deficiência na cicatrização de feridas. Os defeitos genéticos desses colágenos causam doenças como a osteogênese imperfeita e a síndrome de Ehlers-Danlos. Os outros colágenos são não fibrilares e formam a membrana basal (tipo IV) ou são componentes de outras estruturas, como os discos intervertebrais (tipo IX) ou componentes da junção dermoepidérmica (tipo VII).
Elastina
 O tecido elástico confere habilidade ao tecido de se expandir e retrair após estresse físico, retornando à estrutura original, o que é especialmente importante na parede dos grandes vasos (que devem se acomodar com o fluxo pulsátil), assim como no útero, na pele e nos ligamentos. Morfologicamente, as fibras elásticas consistem em um eixo central de elastina circundado por uma rede periférica da glicoproteína fibrilina. Defeitos na síntese de fibrilina causam anormalidades esqueléticas e paredes aórticas enfraquecidas.
Proteoglicanos e Hialuronan 
Os proteoglicanos formam géis compressíveis altamente hidratados que conferem elasticidade e lubrificação (como na cartilagem das articulações). Consistem em polissacarídeos longos, chamados de glicosaminoglicanos ou mucopolissacarídeos (os exemplos são dermatan sulfato e heparan sulfato), ligados a uma proteína central. O hialuronan (também chamado de ácido hialurônico), um grande mucopolissacarídeo sem a proteína central, é também um importante constituinte da MEC que se liga à água e forma uma matriz gelatinosa, viscosa. Além de fornecer compressibilidade aos tecidos, os proteoglicanos servem também como reservatórios para fatores de crescimento secretados na MEC (p. ex., fator de crescimento fibroblástico [FGF] e HGF). Alguns proteoglicanos são proteínas integrais de membrana celular, tendo papéis na proliferação, migração e adesão celulares — por exemplo, por ligação aos fatores de crescimento e quimiocinas, e fornecendo concentrações locais desses mediadores.
Glicoproteínas de Adesão e Receptores de Adesão
 As glicoproteínas de adesão e os receptores de adesão são moléculas estruturalmente diferentes, envolvidas na adesão célula-célula, na ligação das células com a MEC e na ligação entre os componentes da MEC. As glicoproteínas de adesão incluem a fibronectina (principal componente da MEC intersticial) e a laminina (principal componente da membrana basal); elas são descritas aqui como protótipos de um grupo total. Os receptores de adesão, também conhecidos como moléculas de adesão celular (CAMs), estão agrupados em quatro famílias — imunoglobulinas, caderinas, selectinas e integrinas —, das quais apenas as integrinas são discutidas aqui.
A fibronectina é um grande heterodímero ligado por pontes dissulfeto (450 kDa), sintetizada por várias células, incluindo fibroblastos, monócitos e endotélio, que existe nas formas plasmática e tecidual. As fibronectinas possuem domínios específicos que se ligam a um amplo espectro de componentes da MEC (p. ex., colágeno, fibrina, heparina, proteoglicanos), podendo também aderir a integrinas celulares através do tripeptídeo arginina-glicina-ácido aspártico (RGD). A fibronectina tecidual forma agregados fibrilares nos locais de cura de feridas; a fibronectina plasmática se liga à fibrina dentro do coágulo sanguíneo que se forma na ferida, fornecendo substrato para deposição de MEC e reepitelização. 
A laminina é um heterodímero em forma de cruz, de 820 kDa, que conecta as células aos componentes da MEC, como o colágeno tipo IV e o heparan sulfato. Além de mediar a adesão à membrana basal, a laminina pode também modular a proliferação, a diferenciação e a motilidade celulares. 
As integrinas pertencem a uma família de cadeias de glicoproteínas heterodiméricas transmembrana que foram introduzidas no contexto da adesão dos leucócitos ao endotélio. Elas também constituem os principais receptores celulares para os componentes da MEC, como fibronectinas e lamininas. Já havíamos discutido algumas das integrinas como moléculas de superfície dos leucócitos que medeiam a adesão firme e a transmigração através do endotélio, em locais de inflamação, e as encontraremos de novo quando discutirmos a agregação das plaquetas no Capítulo 3. As integrinas estão presentes na membrana plasmática da maioria das células, com exceção dos eritrócitos. Elas se ligam a muitos componentes da MEC através dos motivos RGD, iniciando as cascatas de sinalização que influenciam a locomoção, a proliferação e a diferenciação das células. Seus domínios intracelulares se ligam a filamentos de actina, influenciando, assim, a forma e a motilidade celulares.
Funções da Matriz Extracelular 
A MEC faz muito mais do que preencher os espaços em torno das células. Suas várias funções incluem: 
Suporte mecânico para a ancoragem da célula e migração celular, e manutenção da polaridade celular. 
Controle da proliferação celular por se ligar e exibir fatores de crescimento e por sinalização através de receptores celulares da família das integrinas. O tipo de proteína da MEC pode influenciar o grau de diferenciação das células, agindo em grande parte através de integrinas de superfície celular. 
Arcabouço para renovação tecidual. A manutenção da estrutura normal do tecido requer uma membrana basal ou um arcabouço de estroma. A integridade da membrana basal ou do estroma de células parenquimatosas é, portanto, crítica para a regeneração organizada dos tecidos. Assim, embora células lábeis e estáveis sejam capazes de regeneração, o rompimento dessas matrizes resulta em falha na regeneração, e o reparo é feito por cicatriz. 
Estabelecimento de microambientes teciduais. A membrana basal funciona como limite entre o epitélio e o tecido conjuntivo subjacente e forma também parte do aparelho de filtração no rim.
Cura por Reparo, formação de cicatriz e fibrose 
Quando a lesão aos tecidos é grave ou crônica e resulta em lesão das células parenquimatosas e do arcabouço de estroma, a cura não pode ser efetuada por regeneração. 
Assim o principal processo de cura se dá pela deposição de colágeno e outros elementos da MEC, promovendo a formação da cicatriz. 
É uma resposta fibroproliferativa, e pode estar associado a cura de feridas na pele ou descrever a substituição de células parenquimatosas. 
O reparo inclui: 
Inflamação 
Angiogenese 
Migração e proliferação de fibroblastos 
Formação da cicatriz
Remodelamento de tecido conjuntivo
Etapas na Formação da Cicatriz
O reparo por deposição de tecido conjuntivo consiste em um processo sequencial que segue a resposta inflamatória: 
Formação de novos vasos (angiogênese) 
Migração e proliferação de fibroblastos e deposição de tecido conjuntivo que, junto com a abundância de vasos e leucócitos dispersos, tem aparência granular e rósea, sendo chamado de tecido de granulação. 
Maturação e reorganização do tecido fibroso (remodelamento) para produzir uma cicatriz fibrosa estável.
Mecanismos de angiogenese: 
A angiogênese é um processo fundamental que afeta reações fisiológicas (p. ex., cura de feridas, regeneração, vascularização de tecidos isquêmicos e menstruação) e processos patológicos, como o desenvolvimento de tumores e metástase, retinopatia diabética e inflamação crônica. 
Os vasos sanguíneos são formados durante o desenvolvimento embrionárioatravés da vasculogênese, na qual uma rede vascular primitiva é estabelecida a partir de células precursoras endoteliais (angioblastos), ou a partir de células precursoras hemopoiéticas/endoteliais, chamadas de hemangioblastos. Em adultos, a formação de vasos sanguíneos, conhecida como angiogênese ou neovascularização, envolve a ramificação e extensão de vasos preexistentes, mas pode ocorrer também por recrutamento de células progenitoras endoteliais (EPC) da medula óssea. 
Angiogênese a partir de Vasos Preexistentes
Neste tipo de angiogênese, há vasodilatação e aumento da permeabilidade dos vasos existentes, degradação da MEC e migração das células endoteliais. 
Vasodilatação em resposta ao óxido nítrico e aumento da permeabilidade dos vasos preexistentes induzido pelo fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). 
Degradação proteolítica da membrana basal do vaso original pelas metaloproteinases de matriz (MMP) e rompimento do contato célula-célula entre células endoteliais pelo ativador do plasminogênio. 
Migração das células endoteliais em direção ao estímulo angiogênico. 
Proliferação de células endoteliais, logo atrás da frente de células migratórias.
Maturação das células endoteliais, que inclui inibição do crescimento e remodelagem em tubos capilares. 
Recrutamento de células periendoteliais (pericitos e células musculares lisas vasculares) para formar o vaso maduro.
Angiogênese a partir de Células Precursoras Endoteliais (EPC)
As EPC podem ser recrutadas da medula óssea para os tecidos e iniciar a angiogênese 
Essas células expressam alguns marcadores de células-tronco hematopoiéticas, bem como VEGFR-2 e caderina-endotelial vascular (caderina-VE). 
As EPC contribuem para a reendotelização de implantes vasculares e a neovascularização de órgãos isquêmicos, feridas cutâneas e tumores. 
Fatores de Crescimento e Receptores Envolvidos na Angiogênese 
O VEGF é o fator de crescimento mais importante nos tecidos adultos que sofrem angiogênese fisiológica (p. ex., a proliferação do endométrio), assim como a angiogênese que ocorre na inflamação crônica, na cura de feridas, nos tumores e na retinopatia diabética. 
O VEGF é secretado por muitas células mesenquimais e do estroma. Dentre os vários receptores para o VEGF, o VEGFR-2, um receptor tirosina-cinase, é o mais importante na angiogênese. Este receptor é expresso por células endoteliais e seus precursores, bem como por outros tipos celulares e por muitas células tumorais. 
O VEGF induz a migração das EPC da medula óssea e aumenta a proliferação e diferenciação dessas células nos locais de angiogênese. 
No processo de angiogênese que se origina de vasos locais preexistentes, a sinalização do VEGF estimula a sobrevivência das células endoteliais, sua proliferação e motilidade, iniciando o brotamento de novos capilares. 
A proliferação, diferenciação e migração das células endoteliais podem ser estimuladas também pelo FGF-2. 
Um mecanismo para a modulação da vasculogênese, recém-identificado, é a via Notch, que promove a ramificação apropriada de novos vasos e impede a angiogênese excessiva, reduzindo a sensibilidade ao VEGF.
Os receptores da via notch contêm repetições semelhantes ao EGF na sua superfície extracelular e funcionam como locais de ligação ao ligante. O ligante 4 semelhante a Delta (Dll4) é especifico de célula endotelial e é expresso em artérias e capilares, 
Durante a angiogênese, a célula de condução, conhecida como célula da extremidade, sofre proliferação e migração, mas as células-eixo mantêm sua conexão com o vaso existente. 
O VEGF induz o ligante 4 semelhante a Delta nas células da extremidade, enquanto Notch 1 e Notch 4 são expressos nas células-eixo.
A interação entre ligante 4 semelhante a Delta e os receptores Notch nas células da extremidade e do eixo adjacentes leva a uma clivagem proteolítica do receptor, em duas etapas, liberando o domínio intracelular de Notch, que se transloca para o núcleo e ativa genes que diminuem a sensibilidade ao VEGF. O bloqueio do ligante 4 semelhante a Delta aumenta a proliferação das células endoteliais e o brotamento de capilares, enquanto o bloqueio do VEGF tem efeitos opostos e diminui também a sobrevivência das células endoteliais.
Independentemente do processo que leva à formação de capilares, os vasos neoformados são frágeis e necessitam ser “estabilizados”. A estabilização requer o recrutamento de pericitos e células musculares lisas (células periendoteliais) e a deposição de proteínas da MEC. As angiopoietinas1 e 2(Ang1 e Ang2), o PDGF e o TGF-β participam do processo de estabilização.
A Ang1 interage com um receptor nas células endoteliais, chamado Tie2, recrutando as células periendoteliais. O PDGF participa do recrutamento das células musculares lisas, enquanto o TGF-β estabiliza os vasos neoformados, aumentando a produção de proteínas da MEC.
A interação Ang1-Tie2 medeia a maturação do vaso a partir de tubos endoteliais simples, formando estruturas vasculares mais elaboradas e ajudando a manter a quiescência endotelial. Em contraste, a Ang2, que também interage com Tie2, possui efeito oposto, tornando as células endoteliais mais responsivas à estimulação por fatores de crescimento, como o VEGF, ou, na ausência do VEGF, mais responsivas aos inibidores da angiogênese.
Proteínas da MEC como Reguladores da Angiogênese 
Componentes-chave da angiogênese são a motilidade e a migração direcionada das células endoteliais, necessárias para a formação de novos vasos. Esses processos são controlados por várias classes de proteínas, incluindo (1) as integrinas, particularmente αvβ3, que é crítica na formação e manutenção de vasos sanguíneos neoformados, (2) as proteínas matricelulares, incluindo trombospondina 1, SPARC e tenascina C, que desestabilizam as interações entre células e matriz e, portanto, promovem a angiogênese e (3) as proteinases, como os ativadores de plasminogênio e as MMP, que são importantes na remodelagem do tecido durante a invasão endotelial. 
Além disso, essas proteinases clivam proteínas extracelulares, liberando fatores de crescimento ligados à matriz, como o VEGF e o FGF-2, que estimulam a angiogênese. 
CURA DE FERIDAS CUTÂNEAS 
A cura de feridas cutâneas é dividida em três fases: inflamação, proliferação e maturação. 
A lesão inicial provoca adesão e agregação das plaquetas, formando um coágulo na superfície da ferida, levando à inflamação. 
Na fase proliferativa, há a formação do tecido de granulação, proliferação e migração de células do tecido conjuntivo e reepitelização da superfície da ferida. 
A maturação envolve a deposição de MEC, o remodelamento do tecido e a contração da ferida. 
Em incisão cirúrgica limpa a cicatrização é denominada cura por união primária , provoca a morte de um número limitado de células epiteliais e células do tecido conjuntivo, bem como ruptura da continuidade da membrana basal. 
A reepitelização para fechar a ferida ocorre com a formação de uma cicatriz relativamente fina. 
O processo de reparo é mais complicado em feridas de excisão que criam grandes defeitos na superfície da pele, provocando perda excessiva de células e tecidos. A cura dessas feridas envolve uma reação inflamatória mais intensa, formação de abundante tecido de granulação e extensa deposição de colágeno, levando à formação de cicatriz substancial. Essa forma de cura é denominada união secundária. 
Formação do Coágulo Sanguíneo. 
A ferida causa a rápida ativação das vias de coagulação, que resultam na formação de um coágulo sanguíneo na superfície da ferida. Além das hemácias capturadas, o coágulo contém fi brina, fibronectina e componentes do complemento. 
O coágulo detém o sangramento e funciona como arcabouço para as células em migração, que são atraídas por fatores de crescimento, citocinas e quimiocinas liberadas na área.
A liberação de VEGF leva ao aumento da permeabilidade do vaso e ao edema. Contudo, ocorre desidratação na superfície externa do coágulo, formando uma crosta que cobre aferida. Em feridas que causam grandes perdas de tecido, o coágulo de fibrina é maior e há mais exsudato e restos necróticos na área ferida. 
Dentro de 24 horas, neutrófilos aparecem nas bordas da incisão e migram para o coágulo, usando o arcabouço produzido pela fibrina. Essas células liberam enzimas proteolíticas que removem os restos necróticos e bactérias.
 
Formação do Tecido de Granulação
Nas primeiras 24 a 72 horas do processo de reparo, os fibroblastos e as células endoteliais vasculares proliferam e formam um tipo especializado de tecido chamado tecido de granulação, que é ponto de referência do reparo tecidual. 
Com a presença de novos e pequenos vasos sanguíneos (angiogênese) e proliferação de fibroblastos. 
Esses vasos neoformados são permeáveis, permitindo a passagem de líquido e proteínas plasmáticas para o espaço extravascular. Portanto, o novo tecido de granulação exibe frequentemente edema. 
Por volta de 5 a 7 dias, o tecido de granulação preenche a área da ferida e a neovascularização atinge seu ponto máximo. 
Proliferação Celular e Deposição de Colágeno
Por volta de 48 a 96 horas, os neutrófilos são amplamente substituído por macrófagos. Os macrófagos representam os constituintes celulares chave do reparo tecidual, removendo resíduos extracelulares, fibrina e outros materiais estranhos do local de reparo e promovendo angiogênese e deposição de MEC. 
A migração de fibroblastos para o local da lesão é orientada por quimiocinas, TNF, PDGF, TGF-β e FGF. Sua subsequente proliferação é desencadeada por múltiplos fatores de crescimento, incluindo PDGF, EGF, TGF-β, FGF e as citocinas IL-1 e TNF (Tabela 3-4).
Os macrófagos são as principais fontes desses fatores, embora outras células inflamatórias e as plaquetas também os produzam. 
As fibras colágenas agora estão presentes nas bordas da incisão, mas no início estão orientadas verticalmente e não estabelecem pontes sobre a incisão. 
Em 24 a 48 horas, grupos de células epiteliais movem-se da borda da ferida (inicialmente com pouca proliferação celular) ao longo das margens cortadas da derme, depositando, à medida que se movem, componentes da membrana basal. Elas se fundem na linha média, abaixo da superfície da crosta, produzindo uma fina e contínua camada epitelial que fecha a ferida. 
A subsequente proliferação celular epitelial espessa a camada epidérmica. 
Os macrófagos estimulam a produção pelos fibroblastos de FGF-7 (fator de crescimento de ceratinócito) e IL-6, que aumentam a migração e a proliferação dos ceratinócitos. 
Outros mediadores de reepitelização são o HGF e HB-EGF.89 
A sinalização através do receptor de quimiocina CXCR 3 promove também a reepitelização da pele. Simultaneamente à epitelização, as fibrilas colágenas tornam - se mais abundantes e começam a formar pontes na incisão. 
Inicialmente, é formada uma matriz provisória contendo fibrina, fibronectina plasmática e colágeno tipo III, que é substituída por uma matriz composta principalmente de colágeno tipo I. O TGF-β é o agente fibrogênico mais importante e é produzido pela maioria das células do tecido de granulação, provocando a migração e a proliferação de fibroblastos, aumentando a síntese de colágeno e fibronectina e diminuindo a degradação da matriz pelas metaloproteinases. 
Formação da Cicatriz:
O infiltrado leucocitário, o edema e o aumento da vascularização desaparecem, em grande parte, durante a segunda semana. 
Inicia-se o empalidecimento, devido ao aumento do acúmulo de colágeno na área da ferida e a regressão dos canais vasculares.
Finalmente, o arcabouço de tecido de granulação original é convertido em uma cicatriz avascular e pálida, composta de fibroblastos fusiformes, colágeno denso, fragmentos de tecido elástico e outros componentes da MEC. 
No fi m do primeiro mês, a cicatriz consiste em tecido conjuntivo acelular destituído de infiltrado inflamatório e recoberto por epiderme intacta. 
Contração da Ferida. 
A contração da ferida ocorre geralmente em grandes feridas de superfície. A contração ajuda a fechar a ferida diminuindo a lacuna entre suas margens dérmicas e reduzindo a área de superfície da ferida. Portanto, esta é uma característica importante na cura por união secundária. 
As etapas iniciais da contração da ferida envolvem a formação, na margem da ferida, de uma rede de miofibroblastos que expressam α-actina de músculo liso e vimentina. Essas células possuem características ultraestruturais de células musculares lisas, contraem-se na ferida e produzem grandes quantidades de componentes da MEC como colágeno tipo I, tenascina-C, SPARC e fibronectina.
Os miofibroblastos são formados a partir de fibroblastos teciduais pelos efeitos do PDGF, TGF-β e FGF-2 liberados pelos macrófagos no local da ferida, mas podem originar-se também de precursores na medula óssea conhecidos como fibrócitos, ou a partir de células epiteliais, através do processo de transição epitelial-mesenquimal. 
Remodelamento do Tecido Conjuntivo
O equilíbrio entre síntese e degradação da MEC resulta no remodelamento da trama de tecido conjuntivo – uma característica importante do reparo tecidual. 
Alguns fatores de crescimento que estimulam a síntese de colágeno e de outras moléculas do tecido conjuntivo modulam também a síntese e ativação das metaloproteinases, enzimas que degradam esses componentes da MEC. 
A degradação do colágeno e de outras proteínas da matriz é realizada pelas metaloproteinases de matriz (MMP).
As metaloproteinases da matriz incluem as colagenases intersticiais (MMP-1, -2 e -3), que clivam o colágeno fibrilar tipos I, II e III; as gelatinases (MMP2 e 9), que degradam o colágeno amorfo, bem como a fibronectina; as estromelisinas (MMP-3, 10 e 11), que agem em uma variedade de componentes da MEC, incluindo proteoglicanos, laminina, fi bronectina e colágenos amorfos; e MMP ligadas à membrana (ADAM).
As MMP são produzidas por fibroblastos, macrófagos, neutrófilos, células sinoviais e algumas células epiteliais. Sua secreção é induzida por fatores de crescimento (PDGF, FGF), citocinas (IL-1, TNF) e fagocitose em macrófagos, mas é inibida por TGF-β e esteroides. 
As colagenases clivam o colágeno em condições fisiológicas. Elas são sintetizadas como um precursor latente (pró-colagenase) que é ativado por substâncias químicas, como os radicais livres produzidos durante o surto oxidativo dos leucócitos e proteinases (plasmina). 
As colagenases e seus inibidores são essenciais no desbridamento de locais lesados e no remodelamento do tecido conjuntivo necessário para reparar o defeito.
Uma grande e importante família de enzimas relacionadas com MMP é chamada de ADAM (uma desintegrina e uma metaloproteinase). Que cliva as formas precursoras ligadas à membrana do TNF e do TGF-α, liberando as moléculas ativas. 
Recuperação da Força Tênsil. 
Os colágenos fibrilares (principalmente colágeno tipo I) formam a principal porção do tecido conjuntivo nos locais de reparo e são essenciais para o desenvolvimento da força tênsil nas feridas em cicatrização. Contudo, o acúmulo final de colágeno depende não apenas do aumento de síntese, mas também da diminuição de degradação. 
Fibrose 
A deposição de colágeno é parte do processo normal de cura. Entretanto, o termo fibrose é usado mais amplamente para denotar a deposição excessiva de colágeno e outros componentes da MEC em um tecido. Fibrose indica, mais frequentemente, a deposição de colágeno em doenças crônicas. 
Em contraste aos estímulos de curta duração que desencadeiam as etapas ordenadas da cura de feridas cutâneas, o estimulo nocivo causado por infecções, reações autoimunes, trauma e outros tipos de lesão tecidual persiste nas doenças crônicas, causando a disfunção do órgão e, com frequência, a insuficiência do órgão. A persistência da lesão leva à inflamação crônica, que está associada a proliferação e ativação de macrófagos e linfócitos e com produção de uma gama de fatores de crescimento fibrogênicos e inflamatórios, além das citocinas. 
A onda inicial da resposta do hospedeiroa invasores externos e à lesão tecidual produz “ macrófagos ativados classicamente”, que são efetivos em ingerir e destruir micróbios e tecidos mortos. Isto é acompanhado pelo acúmulo de “macrófagos ativados alternativamente”, que suprimem as atividades microbicidas e funcionam remodelando os tecidos e promovendo a angiogênese e formação de cicatriz.
As citocinas que induzem a ativação dos macrófagos clássicos são aquelas produzidas pelas células TH1, notavelmente o IFN-γ e TNF, enquanto a ativação dos macrófagos alternativos é mais bem induzida pelas citocinas IL-4 e IL-3, produzidas pelas células TH2 e outras células, incluindo mastócitos e eosinófilos.
Os macrófagos ativados alternativamente produzem TGF-β e outros fatores de crescimento envolvidos no processo de reparo. O TGF-β é, praticamente, sempre envolvido como um importante agente fibrogênico. 
O TGF-β é produzido pela maioria das células do tecido de granulação e induz a migração e proliferação de fibroblastos, aumenta a síntese de colágeno e fibronectina e diminui a degradação da MEC devido à inibição das metaloproteinases. 
Na fibrose, os mecanismos que levam à ativação do TGF-β não são conhecidos com precisão, mas a morte celular por necrose ou por apoptose e a produção de espécies reativas de oxigênio parecem ser importantes desencadeadores da ativação, independentemente do tecido. 
Na maioria dos casos, como na fibrose dos pulmões e rim, os constituem a principal fonte de colágeno, mas na cirrose hepática os maiores produtores de colágeno são as células estreladas.
Osteopontina (OPN) é fortemente expressada na fibrose do coração, dos pulmões, do fígado, do rim e de alguns outros tecidos. é um mediador da diferenciação de miofibroblastos induzida pelo TGF-β. 
O reparo se inicia dentro de 24 horas da lesão por migração dos fibroblastos e indução de proliferação dos fibroblastos e células endoteliais. Em 3-5 dias, uma característica do processo de cura é o surgimento do tecido de granulação.
Sua aparência histológica é caracterizada pela proliferação de fibroblastos e por novos e delicados capilares de paredes finas (angiogênese) em MEC frouxa, frequentemente com células inflamatórias, principalmente macrófagos. Progressivamente, o tecido de granulação acumula mais fibroblastos que depositam colágeno, resultando, finalmente, na formação de cicatriz. Com o tempo, as cicatrizes se remodelam. 
Ativação de Fibroblastos e Deposição de Tecido Conjuntivo
Na cicatriz, a deposição de tecido conjuntivo ocorre em duas etapas: (1) migração e proliferação de fibroblastos para o local da lesão e (2) deposição de proteínas da MEC produzidas por essas células. O recrutamento e a ativação de fibroblastos para sintetizar proteínas do tecido conjuntivo são orientados por muitos fatores de crescimento, incluindo PDGF, FGF-2 (descritos anteriormente) e TGF-b. As células inflamatórias constituem a principal fonte desses fatores, particularmente os macrófagos, presentes no local da lesão e no tecido de granulação. Os sítios de inflamação são também ricos em mastócitos e, em um meio quimiotático apropriado, os linfócitos também podem estar presentes. Cada um desses tipos celulares pode secretar citocinas e fatores de crescimento que contribuem para a proliferação e a ativação dos fibroblastos.
Com a progressão da cura, o número de fibroblastos e de novos vasos em proliferação diminui; entretanto, progressivamente, os fibroblastos assumem um fenótipo mais sintetizador, aumentando a deposição de MEC. A síntese do colágeno, em particular, é essencial para o desenvolvimento da resistência no local da cura da ferida. Como já descrito, a síntese de colá- geno, pelos fibroblastos, inicia-se logo nas feridas (3-5 dias) e se continua por várias semanas, dependendo do tamanho da ferida. No entanto, o acúmulo final de colágeno depende não apenas de aumento de síntese, mas também da diminuição da degradação do colágeno (discutida adiante). Basicamente, o tecido de granulação evolui para uma cicatriz composta de fibroblastos fusiformes e inativos, colágeno denso, fragmentos de fibras elásticas e outros componentes da MEC. Com a maturação da cicatriz, ocorre uma regressão vascular progressiva que, finalmente, transforma o tecido de granulação, altamente vascularizado, em uma cicatriz amplamente avascular e pálida.
Fatores de Crescimento Envolvidos na Deposição de MEC e na Formação da Cicatriz
Muitos fatores de crescimento estão envolvidos nesses processos, incluindo TGF-b, PDGF e FGF. Como o FGF também está envolvido na angiogênese, ele foi descrito inicialmente. Aqui, descreveremos brevemente as principais propriedades de TGF-b e PDGF.
O fator de crescimento transformador b (TGF-b) pertence a uma família de peptídeos homólogos (TGF-b1, b2 e b3) que inclui outras citocinas, como as proteínas morfogenéticas do osso. A isoforma TGF-b1 é amplamente distribuída e usualmente é referida como TGF-b. O fator ativo se liga a dois receptores de superfície celular com atividade serina-treonina-cinase, desencadeando a fosforilação dos fatores de transcrição chamados Smads. Dependendo do tipo celular e do estado metabólico do tecido, o TGF-b possui muitos efeitos frequentemente opostos. No contexto da inflamação e reparo, o TGF-b tem duas funções principais:
O TGF-b estimula a produção de colágeno, fibronectina e proteoglicanos, e inibe a degradação do colágeno através da diminuição da atividade da proteinase e aumento da atividade dos inibidores de proteinases teciduais, conhecidos como TIMPs (discutidos adiante). O TGF-b está envolvido não apenas na formação de cicatriz após lesão, mas também no desenvolvimento de fibrose no pulmão, fígado e rins que sucede a inflamação crônica.
O TGF-b é uma citocina anti-inflamatória que funciona para limitar e terminar as respostas inflamatórias. Essas ações são realizadas através da inibição de proliferação dos linfócitos e da atividade de outros leucócitos. Os camundongos com deficiência de TGF-b exibem inflamação disseminada e abundante proliferação de linfócitos.
O fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) pertence a uma família de proteínas intimamente relacionadas, cada uma consistindo em duas cadeias, designadas A e B. Existem cinco principais isoformas de PDGF, das quais a isoforma BB é o protótipo; frequentemente ela é referida simplesmente como PDGF. Os PDGFs se ligam a receptores chamados PDGFRa e PDGFRb. O PDGF é armazenado nas plaquetas e liberado na ativação das plaquetas; é produzido também por células endoteliais, macrófagos ativados, células musculares lisas e muitas células tumorais. O PDGF promove a migração e a proliferação de fibroblastos e células musculares lisas, podendo contribuir para a migração de macrófagos. 
As citocinas (discutidas anteriormente como mediadores da inflamação, e no Capítulo 4 no contexto das respostas imunes) também podem funcionar como fatores de crescimento e participar na deposição de MEC e formação de cicatriz. Por exemplo, IL-1 e IL-13 agem nos fibroblastos estimulando a síntese de colágeno, podendo também aumentar a proliferação e a migração dos fibroblastos.
Remodelamento do Tecido Conjuntivo
Após sua síntese e deposição, o tecido conjuntivo da cicatriz continua sendo modificado e remodelado. Dessa maneira, o resultado do processo de reparo é o equilíbrio entre síntese e degradação das proteínas da MEC. Já discutimos as células e os fatores que regulam a síntese da MEC. A degradação dos colágenos e de outros componentes da matriz é realizada por uma família de metaloproteinases (MMPs), que são dependentes de zinco para a sua atividade. As MMPs devem ser distinguidas da elastase dos neutrófilos, da catepsina G, da plasmina e de outras enzimas que também degradam a MEC e que são serina-proteases e não metaloenzimas. As MMPs incluem as colagenases intersticiais (MMP-1, 2 e 3), que clivam os colá- genos fibrilares; as gelatinases (MMP-2 e 9), que degradam o colágeno amorfo e a fibronectina; as estromelisinas(MMP-3, 10 e 11), que degradam uma variedade de componentes da MEC, incluindo proteoglicanos, laminina, fibronectina e colágenos amorfos.
As MMPs são produzidas por vários tipos celulares (fibroblastos, macrófagos, neutrófilos, células sinoviais e algumas células epiteliais), e sua síntese e secreção são reguladas por fatores de crescimento, citocinas e outros agentes. A atividade das MMPs é estreitamente controlada. Elas são produzidas como precursores inativos (zimogênios) que precisam ser ativados, e essa ativação é realizada por proteases (p. ex., plasmina) presentes apenas no local de lesão. Além disso, as MMPs ativadas podem ser rapidamente inibidas pelos inibidores de metaloproteinases (TIMPs), produzidos pela maioria das células mesenquimais. Assim, durante a cicatrização, as MMPs são ativadas para remodelar a MEC depositada e sua atividade é inibida pelos TIMPs.
FATORES QUE INFLUENCIAM O REPARO TECIDUAL
O reparo tecidual pode ser alterado por uma série de influências que frequentemente reduzem a qualidade ou a adequação do processo reparador. Os fatores que modificam a cura podem ser extrínsecos (p. ex., infecção) ou intrínsecos ao tecido lesado. Particularmente importantes são as infecções e o diabetes.
• A infecção é clinicamente a causa mais importante do retardo da cura; ela prolonga a inflamação e aumenta a lesão local.
• A nutrição exerce profundos efeitos no reparo; por exemplo, a deficiência de proteína, e especialmente a deficiência de vitamina C, inibe a síntese de colágeno e retarda a cicatrização. 
• Os glicocorticoides (esteroides) possuem efeitos anti-inflamatórios bem documentados; sua administração pode resultar em cicatrização deficiente porque inibem a produção de TGF-b e diminuem a fibrose. Entretanto, algumas vezes, os efeitos anti-inflamatórios dos glicocorticoides são desejáveis. Por exemplo, em infecções da córnea, algumas vezes os glicocorticoides são prescritos (junto com antibióticos) para reduzir a probabilidade de opacidade que pode resultar da deposição de colágeno. 
• Fatores mecânicos, como aumento da pressão ou torção local, podem causar separação ou deiscência da ferida. • Perfusão deficiente, devido a aterosclerose e diabetes ou obstru- ção de drenagem venosa (p. ex., em veias varicosas), também impede a cura. 
• Corpos estranhos, como fragmentos de aço, vidro ou mesmo osso, impedem a cura.
 • O tipo e a extensão da lesão influenciam o reparo. A restauração completa pode ocorrer apenas em tecidos compostos por células lábeis e estáveis; a lesão a tecidos compostos por células permanentes inevitavelmente resulta em cicatriz, como no infarto do miocárdio. 
• A localização da lesão e a natureza do tecido onde ocorre a lesão também são importantes. Por exemplo, a inflamação que surge nos espaços teciduais (p. ex., nas cavidades pleural, peritoneal e sinovial) desenvolve extensos exsudatos. O reparo subsequente ocorre por digestão do exsudato, iniciado por enzimas proteolíticas dos leucócitos e reabsorção do exsudato liquefeito. Isso é chamado de resolução e, geralmente, na ausência de necrose, a arquitetura normal do tecido é restaurada. Contudo, em grandes acumulações, o exsudato sofre organização: o tecido de granulação cresce dentro do exsudato e uma cicatriz fibrosa é formada. 
• As aberrações do crescimento celular e da produção de MEC podem ocorrer mesmo nos processos de cura de feridas que se iniciam de modo normal. Por exemplo, o acúmulo de quantidade excessiva de colágeno pode gerar uma cicatriz proeminente e elevada conhecida como queloide (Fig. 2-32). A formação de queloide parece ser uma predisposição hereditária, sendo mais comum em afro-americanos. A cura de feridas pode gerar também quantidade excessiva de tecido de granulação que se projeta acima do nível da pele circundante e impede a reepitelização. Esse tecido é chamado de “carne esponjosa” no velho linguajar médico, e a restauração da continuidade do epitélio requer cauterização ou excisão cirúrgica do tecido de granulação.
Fibrose em Órgãos Parenquimatosos
A deposição de colágeno é parte do processo normal de cura de feridas. O termo fibrose é usado para denotar a deposição excessiva de colágeno e de outros componentes da MEC em um tecido. Conforme já mencionado, os termos cicatriz e fibrose são usados alternadamente, mas fibrose refere-se mais frequentemente à deposição de colágeno em doenças crônicas.
Os mecanismos básicos da fibrose são os mesmos daqueles que ocorrem na formação de cicatriz durante o reparo tecidual. Entretanto, o reparo tecidual ocorre, tipicamente, após um estímulo nocivo de curta duração e segue uma sequência ordenada de etapas, enquanto a fibrose é induzida por estímulo nocivo persistente, como infecções, reações imunológicas e outros tipos de lesão tecidual. A fibrose observada nas doenças crônicas, como a fibrose pulmonar, frequentemente é responsável pela disfunção e insuficiência do órgão.
Tuberculose 
A tuberculose é uma doença granulomatosa crônica contagiosa, causada pelo Mycobacterium tuberculosis. Comumente, acomete os pulmões, mas pode afetar qualquer órgão ou tecido. Tipicamente, os centros dos granulomas tuberculosos são caracterizados por necrose de caseificação.
A patogenia da tuberculose nas pessoas imunocompetentes e não expostas está relacionada com o desenvolvimento de imunidade mediada por células que confere resistência ao organismo e resulta no desenvolvimento de hipersensibilidade tecidual aos antígenos tuberculares. As características patológicas da tuberculose, como os granulomas caseosos e as cavitações, são resultantes da hipersensibilidade destrutiva tecidual que faz parte da resposta imune parcial do hospedeiro. Uma vez que as células efetoras de ambos os processos são as mesmas, o processo também sinaliza a aquisição de imunidade pelo hospedeiro. 
Uma vez que uma cepa virulenta de micobactéria ganha acesso aos endossomos dos macrófagos (um processo mediado por diversos receptores, incluindo o receptor de manose dos macrófagos e receptores de complemento que reconhecem diversos componentes da parede celular micobacteriana), o microrganismo é capaz de inibir as respostas microbicidas normais, prevenindo a fusão dos lisossomos com os vacúolos fagocíticos. A prevenção da formação dos fagossomos permite a proliferação micobacteriana não controlada. Portanto, a fase mais precoce da tuberculose (primeiras três semanas) no paciente não sensibilizado é caracterizada por proliferação bacilar no interior dos macrófagos alveolares e espaços aéreos com bacteremia e nidação de múltiplos locais. Apesar da bacteremia, a maioria das pessoas nessa fase é assintomática ou apresenta doença similar a uma gripe discreta.
O perfil genético do paciente pode influenciar a evolução da doença. Em algumas pessoas com polimorfismo do gene NRAMP1 (natural resistance-associated macrophage protein 1), a doença pode progredir desse ponto sem, no entanto, uma resposta imune efetiva. O NRAMP1 é uma proteína transportadora de íon transmembrana encontrada em endossomos e lisossomos que, acredita-se, contribua para o efeito microbicida. 
O desenvolvimento de imunidade mediada por células ocorre aproximadamente três semanas após a exposição. Os antígenos micobacterianos processados alcançam os linfonodos de drenagem e são apresentados a linfócitos T CD4 pelas células dendríticas e macrófagos. Linfócitos T CD4+ do subtipo TH1 capazes de secretar IFN-g são gerados sob influência da IL-12 secretada de macrófagos. 
O IFN-g liberado pelos linfócitos T CD4+ do subtipo TH1 é crucial na ativação de macrófagos. Os macrófagos ativados, por sua vez, liberam uma variedade de mediadores e superexpressam genes com importantes efeitos inibitórios, incluindo (1) TNF, que é responsável pelo recrutamento de monócitos que sofrem ativação e diferenciação em “histiócitos epitelioides” que caracterizam a resposta granulomatosa; (2) expressão do gene de óxido nítrico sintetase induzível (iNOS), que eleva os níveis de óxido nítrico e a atividade antibacterianano local da infecção; (3) geração de espécies reativas de oxigênio que podem ter atividade antibacteriana.
Defeitos em qualquer um dos passos da resposta TH1 (incluindo IL-12, IFN-g, TNF ou a produção de óxido nítrico) resultam em granulomas pobremente formados, ausência de resistência e progressão da doença. Pessoas com mutações herdadas em qualquer componente da via TH1 são extremamente suscetíveis a infecções por micobactéria. Em resumo, a imunidade à infecção tuberculosa é primariamente mediada por células TH1 que estimulam a atividade bactericida dos macrófagos. A resposta imune, se amplamente efetiva, apresenta um ônus adicional relacionado com a hipersensibilidade e com a destruição tecidual. Reativação da infecção ou reexposição ao bacilo em hospedeiro previamente sensibilizado resulta em mobilização rápida da reação defensiva, porém também aumenta a necrose tecidual. Assim como a hipersensibilidade e a resistência aparecem em paralelo, a perda da hipersensibilidade (indicada pela negatividade à tuberculina em paciente turbeculina-positivo) pode constituir um sinal ominoso do enfraquecimento da resistência ao microrganismo.
Evasão das Mycobacterias 
A tuberculose é um exemplo de uma infecção por uma bactéria intracelular em que a imunidade protetora e a hipersensibilidade patológica coexistem e a resposta do hospedeiro contribui significativamente para a patologia. Em uma infecção primária por M. tuberculosis, os bacilos se multiplicam lentamente nos pulmões e causam apenas uma inflamação leve. A infecção é contida por macrófagos alveolares (e provavelmente células dendríticas). Mais de 90% dos pacientes infectados permanecem assintomáticos, mas as bactérias sobrevivem nos pulmões, principalmente em macrófagos. Cerca de 6 a 8 semanas após a infecção, os macrófagos atingiram os linfonodos de drenagem e as células T CD4+ são ativadas; as células T CD8+ podem também ser ativadas mais tarde. Essas células T produzem IFN-γ, que ativa macrófagos e aumenta a sua capacidade de destruir bacilos fagocitados. 
O TNF produzido pelas células T e macrófagos também desempenha um papel na inflamação local e na ativação de macrófagos. A reação das células T é adequada para controlar a disseminação bacteriana. No entanto, o M. tuberculosis é capaz de sobreviver no interior dos macrófagos, pois os componentes de sua parede celular inibem a fusão dos vacúolos fagocíticos com os lisossomos. Como resultado, as bactérias continuam a provocar as respostas das células T. A ativação prolongada das células T leva à formação de granulomas, que podem cercar as bactérias e são frequentemente associados a necrose central, chamado de necrose caseosa, que é causada por produtos de macrófagos tais como enzimas lisossomais e espécies reativas de oxigênio. Os granulomas necrosantes e a fibrose (cicatrizes) que acompanham a inflamação granulomatosa são importantes causas de lesão tecidual e doença clínica na tuberculose. Pessoas previamente infectadas apresentam reações cutâneas de DTH ao desafio cutâneo com uma preparação de antígeno bacteriano (derivado proteico purificado, ou PPD). Os bacilos podem sobreviver durante muitos anos e estão contidos sem quaisquer consequências patológicas, mas podem ser reativados a qualquer momento, especialmente se a resposta imunológica se torna incapaz de controlar a infecção. As diferenças entre indivíduos nos padrões de respostas das células T a microrganismos intracelulares são determinantes importantes da progressão da doença e da evolução clínica (Fig. 16-6). O papel das citocinas derivadas de TH1 e TH2 na determinação do resultado de infecção tem sido mais claramente demonstrado na infecção pelo protozoário Leishmania major em diferentes linhagens de camundongos isogênicos (discutido mais adiante neste capítulo). Um exemplo desta relação entre o tipo de resposta das células T e a evolução da doença em seres humanos é a lepra, que é causada pelo Mycobacterium leprae. Existem duas formas polares da hanseníase, as formas lepromatosa e a tuberculoide, embora muitos pacientes caiam em grupos intermediários menos definidos. Na hanseníase lepromatosa, os pacientes têm alta titulação de anticorpos específicos, mas fracas respostas mediadas por células aos antígenos de M. leprae. As micobactérias proliferam no interior dos macrófagos e são detectáveis em grandes números. O crescimento bacteriano e a persistente, mas inadequada ativação dos macrófagos resulta em lesões destrutivas na pele e no tecido subjacente. Em contraste, os
pacientes com hanseníase tuberculoide têm uma forte imunidade mediada por células, mas níveis baixos de anticorpos. Este padrão de imunidade se reflete em granulomas que se formam em torno dos nervos e produzem defeitos nos nervos sensoriais periféricos e lesões traumáticas secundárias da pele, mas com menos destruição de tecidos e uma escassez de bactérias nas lesões. Uma possível razão para as diferenças nestas duas formas de doença causada pelo mesmo organismo pode ser a existência de diferentes padrões de diferenciação de células T e produção de citocinas nos indivíduos. Alguns estudos indicam que os pacientes com a forma tuberculoide da doença produzem IFN-γ e IL-2 em lesões (indicativo de ativação da célula TH1), enquanto os pacientes com hanseníase lepromatosa produzem menos IFN-γ e podem apresentar uma fraca imunidade mediada por células e incapacidade de controlar a propagação das bactérias.