FARMACOLOGIA I doenças neurodegenerativas

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FARMACOLOGIA I : FÁRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DO PARKINSON E ALZHEIMER
4/10/2017
Os receptores D2 dopaminergicos estão amplamente distribuídos pelo cérebro humano. Falou-se de 4 vias dopaminérgicas:
2 vias podem ou ñ estar alteradas n esquizofrenia
2 outras vias q ñ estão alteradas num paciente esquizofrênico
Mas o fato dos fármacos antipsicoticos bloquearem receptores D2 nas outras vias , leva a efeitos colaterais importantes:
O bloqueio de D2 na via dopaminérgica responsável pelos mov. , chamada de nigroestriatal(via q n estava alterada na esquizofrenia e passa a ficar alterada), levando ao parkinsonismo farmacológico.(induzido)
PROVA: os antipsicoticos da aula passada , pelo fato de bloquear receptores d2 dopaminergicos , leva a doença de Parkinson? FALSO!!!!!!!
A doença de Parkinson é neurodegenerativa
Uma via responsável pelo controle motor q n esta alterada na esquizofrenia, mencionada na aula passada, ela se torna alterada devido a presença de um fármaco q bloqueia receptores D2, tornando tal via alterada. na via nigroestriatal leva ao parkinsonismo farmacológico , induzido.
A doença de Parkinson é neurodegenerativa: processo inflamatório q ocorre no cérebro, morte de neurônios , comprometimento de neurônios dopaminérgicos, estresse oxidativo q mata neurônios especialmente na subst..nigra. Isso faz com q tenhamos baixos níveis de DA, agindo em receptores D2 na estrial.
Fazendo uma analogia entre a diminuição da ativ. Dopaminérgica na doença de Parkinson e o parkinsonismo farmacológico: afinal de contas , os antipsicoticos também estão presentes , prejudicando a ação da DA no receptor D2. Por isso q um pacientes esquizofrênico ao tomar um antpsicotico ele fica com tais tremores nos membros inferiores, tem dificuldade de se movimentar, lentidão de movimentos(bradicinesia), justamente por prejudicarem a ação dopaminérgica na via nigroestriatal.Embora isso NÃO seja classificado como doença de Parkinson.
Há varias doenças neurodegenerativas.
DOENÇADE PARKINSON 
Doença neurodegenerativa, q acomete o cérebro como um todo,mas sobretudo a subst. Nigra,levando a alterações motoras.
A natureza, a causa dessa doença eh idiopática, de causa desconhecida.
 Parte da População mais acometida: idosos
Pode ser induzido por traumatismo crânio-encefalico, como Muhammad Ali, pugilista estadunidense.
CAUSAS: acidente vascuular cerebral, aneurisma cerebral,infecções q acometem o cérebro induzida por pancadas na cabeça, mutação em genes específicos da subst. Nigra , abuso de álcool,uso de drogas, toxinas ambientais, agrotóxicos, pesticidas, metabolismo energético deficiente,alt. Durante a cadeia respiratória( no cérebro humano n pode faltar glicose q eh a uniica fonte energética do cérebro, p/ o funcionamento das nossas bombas de sódio potássio ATPase 
Núcleos da base é composto pela subst. Nigra e estriada: n pod faltar DA estimulzando d2 nessa via...se faltar a pessoa tem mal de Parkinson!!
A bagagem genética p/ qualquer doença q afeta o SNC ta envolvida
Redução de mec. Protetores: O próprio envelhecimento do organismo favorece o desenvolvimento de doenças neurodegenerativaas. Isso acontece no Parkinson como na doença de alzheimeir.
Durante o envelhecimento temos as cels. Do nosso organismo todos os tec. Estão envelhecendo como um todo...esse envelhecimento eh visto como uma redução dos mec. Protetores. Temos enzimas antioxidantes q favorecem a eliminação do lixo q eh produzido pelo nosso organismo. O nosso organismo produz espécies reativas de oxigênio q leva ao estressee oxidativo( ocorre em todos os tec.,inclusive no cérebro humano). So q com o envelhecimento, com a redução dos nossos mec. Protetores, essas espécies reatiivas de oxigênio se sobrepondo a nossa capacidade de se auto-proteger, leva a lesão tecidual. Nesse caso, to mencionando um tec. Especifico: a via nigroestriatal.
No nosso cérebro ñ pode faltar glicose( alterações durante a cadeia respiratória). Nosso cérebro usa a glicose como única fonte de ATP p/ as bombas de Na/K ATPase. Qualquer tipo de alt. Q ocorra durante nosso metabolismo energético ,dentro da cadeia respiratória, favorece o suicídio de cels. , engatilhando mecanismos de necrose e de apoptose. Se tal mecanismos ocorrerem na subs. Nigra, leva a um desbalanço motor chamado de doença de Parkinson!
A DA é metabolizada pela MAOB, uma das isoformas do metabolismo da apropria DA. A própria DA qndo metabolizada pela MAO, produz um intermediário chamado Acido di-hidroxifenilacetico. Tal intermediário pode interagir com ions FERRO presentes na subs. Nigra. A subs. Niigroestriatal é rica em ions ferrro , o ferro é capaz de realizar reações de oxirredução. O ferro reagindo com metabolito proveniente da própria DA produz íons hidroxila, q são espécies reativas de oxigênio ,levando a estresse oxidativo.Tal espécie reativa de oxigênio é produzida por todos os tecidos . No cérebro de um pac. Com doença de Parkinson, tal produção se sobrepõe a capacidade cerebral de eliminar o lixo produzido. Isso é um lixo produzido pelo cérebro.Num paciente normal, consegue produzi enzimas capazes de eliminar tais lixos ,mas isso n acontece em pessoas com doença de Parkinson.
Conclusao: n pode faltar DA na subst.. nigra, q leva a um balanço no circuito acima. No Parkinson, devido a morte de neurônios dopaminérgicos ,pelas razoes já ditas acima, temos defiencia de DA. A falta de DA estimulando os receptores D2, leva a um comprometimento de um 2º neurônio colinérgico. Dentro da via fisiológica, temos a DA , em qntidades suficientes, agindo em receptores D2, no estrial. Vale lembrar q os receptores D2 são inibitórios . Logo, a DA age em tal receptor inibindo o neurônio q eh colinérgico. 
Em pessoas normais: temos a dopamina normal, agindo em receptores D2, freando a ativ. Da ACh: ñ temos alterações motoras. 
Em pessoas com Parkinson: há a morte de DA , essa baixa de DA faz com q la pare de agir em D2, alterando o segundo neurônio colinérgico, através do aumento de sua atividade.
Imagem da balança:
Em vermelho, temos uma homeostasia entre a ativ. Dopaminérgica e colinérgica: paciente normal.
No Parkinson: morte de neurônios DAnergicos . Se ta morrendo neurônio DAnérgicos , essa balança fica mais leve no lado da DA. Isso leva a ativ. Colinérgica a ficar + pesada
No Parkinson, temos: hipoatividade dopaminérgica , devido a morte de neurônios dopaminérgicos na subst.. nigra. A hipoatividade DAérgica leva, como consequência secundária, a hiperatividade colinérgica.
Como estratégia terapêutica, desenvolveu-se fármacos cuja a estratégia terapêutica é estimular a ativ. Dopaminérgica .Já , se a ACh está em alta, usa-se inibidores dos receptores colinérgicos (PROVA)
Fármacos usados na clinica q restauram a ativ. Dopaminérgica:
LEVODOPA (LDOPA) : fármaco precursor de DA , q produz a DA
Mecanismo de ação: fornecer DA através de seu prercursor , a LDOPA.
MECANISMO DO FARMACO Q SERÁ COMENTADO NA FARMACOLOGIA II: inibir a enzima do metabolismo da DA. Logo, há fármacos inibidores da MAO B, q é a isoforma da monoaminoxidade q metaboliza preferencialmente a DA. Já a MAO A metaboliza serotonina e NA .Ao inibir a enzima de metabolização, elevo a DA.
 INIBIDORES DA COMTE: COMTE( catecol –orto-metiltranferase) é a enzima q degrada as monoaminas, no caso, degrada a DA. 
1,2,3: elevo a DA de diferentes formas, seja ela através de seu precursor , ou seja ela através da inibição do metabolismo, 4: estimulando diretamente o receptor da DA
AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS: vao estimular diretamente o receptor da DA.
ACh ta em alta, portanto, há fármacos q reduzem a função da ACh nos nervos da base. Colinergico ta em alta, ACh age em receptores muscarinicos, por exemplo. Logo posso desenvolver fármacos antagonistas de receptores muscarinicos. A falta de DA leva ao excesso de ACh, então bloqueando o receptores colinérgicos muscarinicos. 
ALZHEIMER
Também é uma doença neurodegenerativa,mas a morte neuronal ocorre em outro local, tendo morte de neurônios é colinérgica,comprometendo especialmentea área q são de suma importância para as nossas funções executivas, habilidades cognitivas. Dessa forma, não pode faltar ACh no cérebro humano q leva a doença de Alzheimer
FALTA DE DOPAMINA NO CÉREBRO: DOENÇA DE PARKINSON
FALTA DE ACETILCOLINA NO CÉREBRO: DOENÇA DE ALZHEIMER
A morte de neurônios ocorre no córtex cerebral!
Essa falta de ACh principalmente nas regiões q são de suma importância p/ o aprendizado e a memoria: hipocampo, toda a região do córtex cerebral, núcleo basal. Nessas regiões pode haver o estresse oxidativo , q mata os neurônios por apoptose e necrose.
ESTRATÉGIA TERAPÊUTICA P/ A FALTA DE ACh NO CEREBRO :
Aumentar a ACh no cérebro humano!
No Alzheimer, há o encolhimento do cérebro .toda a região do córtex cerebral fica comprometida, o estresse oxidativo leva ao encolhimento neuronal, cerebral.
HIPÓTESE ENVOLVIDA NA DOENÇA DE ALZHEIMER
Hipotese amiloidogênica:
Proteína amiloide
No cérebro, temos a proteína APP(proteína precursora amiloide), q fica membrana de neurônios, sobretudo de neurônios colinérgicos. 
VIA Ñ AMILOIDOGÊNICA
O metabolismo dessa proteína libera peptídeos q são solúveis, eliminados pelo organismo.
VIA AMILOIDOGÊNICA:
Por outro lado, no cérebro ainda há a formação de peptídeos A beta amiloides, tóxicos. Elas são mutações q vem ocorrendo nessa proteína APP, no cérebro da pessoa com Alzheimer . Entaõ, haverá a ação de uma beta secretase q degradará essa proteína em peptídeos q se acumulam no cérebro humano.
Via responsável pela produção de peptídeos A- Beta amiloides. Tais peptídeos se acumulam no SNC, levando ao estresse oxidativo: processo inflamatório
LOCAL: córtex cerbral, núcleo basal
Consequência dessa via amiloidogenica: o pac. Fica com esquecimento
tratamento do Alzheimer: 
Elevando os níveis de ACh,bloqueando as colinesterases:
INIBIDORES DE COLINESTERASES: sem exemplos
Dentro das colinesterases temos: acetilcolinesterase e butirilcolinesterase/pseudocolinesterase amabas metabolizam ACh. 
Ao inibir tais colinesterases, eleva os níveis de ACh. Mas não reverte os neurônios mortos anteriormente!!!!!!!!!! TRATAMENTO SO PALIATIVO!!!!!!!!
ESSAS 2 DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS SÓ HÁ TRATAMENTO PALIATIVO!
Antidepressivos podem ser associados a esse tratamentos para tratar uma depressão,mas os antidepressivos NÃO CONSEGUEM fazer neurogenese nessas áreas do córtex cerebral , eles n são capazes de reverter uma lesão maior, um processo inflamatório derivado da doença de Parkinson ou Alzheimer
MEMANTINA
Mecanismo de ação: antagonista competitivo de receptores pra glutamato...antagonista do receptor NMDA, típicos para receptores de glutamato.
PQ INIBIR O GLUTAMATO?
R: a ação do glutamato, em excesso, nesse receptor NMDA vem sendo apontado como produtor de excitotoxicidade, levando a morte neuronal. Logo , através do bloqueio do glutamato, bloqueia-se a excitotoxicidade
As tentativas de reverter tais doenças vem sendo feitas com fármacos antioxidantes, Vitamina E + os fármacos comentados aqui anteriormente.Usados em pac. Q ofrem convulsões e eplepsias.
QUAL A DIFERENÇA ENTRE CONVULSÃO E EPLEPSIA??
R:uma criança q tenha um pico febril, induzido por 1 por um processo infeccioso,por ex., aumenta a temperatura corporal. Tal hipertermia ativa mec. Do SNC e libera neurotransmissores excitatorios. A convulsão eh tida como uma excitação cerebral , são neurotransmissores q levam a excitação isso n caracteriza epilepsia. A epilepsia saõ alterações na ativ elétrica neural ,sendo uma doença crônica, caracterizada pela repetição de episódios convulsivos. Amabas das quais são caract. Por uma anomalia da ativ. Elétrica cerebral.
O excesso de tiv. Dos canais de sódio leva a despolarização. Nosso cérebro funciona basicamente por ativ. Eletroquímica. Então , temos sistemas de neurotransmissores excitatórios e sistemas de neurotransmissores inibitórios q nos protege. 
 FARMACOS ANTICONVULSIVANTES:
*BDZ: MIDAZOLAM, DIAZEPAM, CLONAZEPAM,CLOBAZAM...elevam a atividade do GABA
Classificação das eplepsias coform manifestações EEGs
CAUSA: genética, estrutural (mal formações), metabólica (falta de glicose no cérebro), infecciosa(zika: leva a má formação cerebral das crianças) e desconhecida
 Característica das CRISES:
- Parciais/focais: simples (sem perda de consciência) ou complexas (com perda de consciência)
A região do cérebro acometida pela a excitação é uma pequena região.
-Generalizada: ausência, mioclonicas, clonicas, tônicas, tonico-clonicas, atônicas
Manifestação q afeta o cérebro com um todo, acometendo ambos os hemisférios cerebrais sendo hiperexcitados
 No parkinson ñ ocorre hiper excitação , com baixa amplitude de ativ. Elétrica( nenhum tipo de alt. Hiperexcitatoria)
Geralmente as crises convulsivas são bem rápidas : o cérebro libera neurotransmissores inibitórios
COMO SE DÁ O DIAGNÓSTICO DO PAC. COM EPLEPSIA?FAZ O REGISTRO DO ENCEFALOGRAMA , para realizar a ativ. neuronal
COMO ATUAM OS FÁRMACOS ANTICONVULSIVANTES?
Mecanismo excitatório principal de fármacos anticonvulsivantes: ou bloqueiam o neurotransmissor excitatório q é o glutamato( excesso de glutamato pode levar a crises convulsivas) , principalmente em receptores MNDA. Ou antagonizando canais de Na vd (canais de Na são importantes p/ a excitação neuronal e essa excitação pode se sobrepor a capacidade inibitória e vc ter convulsão) . Ou ainda bloquear canais de cálcio do subtipo T( t: tálamo, a crise de ausência é tálamo-cortical, havendo um excesso de canais de Ca T no tálamo-cortical). REGRA GERAL: diminuem a ativ. Sináptica excitatória mediada por glutamato, ou canais de Na vd ou canais de cálcio T
SISTEMA INIBITORIO: aumenta sináptica atividade do GABA
 Fármacos ansiolíticos como diazepam, clobazam , clonazepam , todos os BDZ tem ativ. Anticonvulsivantes. Aumentam a ativ. Do GABA
BDZ (Prop. Farmacológicas: ansiolíticos, hipnosedativos, levam a amnesia anterógrada , efeito miorrelaxante,anticonvulsivantes): Clonazepam, Clobazam e Diazepam. Modulação alosterica positiva do R. GABA A
BARBITURICOS : fernobarbital. Modulação alosterica positiva do R. GABA A
BLOQUEADORES OU ANTAGONISTAS DE CANAIS DE SODIO vd: exemplos na farmacologia 2
BLOQUEADORES DE CANAIS DE CALCIO DO TIPO T: criterio de 1ª escolha p/ tratar crise de ausência
BLOQUEADORES DE CANAIS DE NA vd Q SIMULTANEAMENTE BLOQUEIA O GLUTAMATO: ESPECIFICOS
Consigo bloquear as crises convulsivas ou elevando a ativ. Gabaergica ou bloqueando um dos sistemas excitatórios já vistos acima