Tratamento das doenças neurodegenerativas

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FARMACOLOGIA 
Geovana Silveira MED XI Farmacologia Ilustrada – 5° edição 
 
Tratamento das doenças neurodegenerativas 
A neurotransmissão no SNC 
 Envolve liberação de neurotransmissores que se 
difundem através do espaço sináptico e se ligam a 
receptores específicos nos neurônios pós-sinápticos 
 Tem rede de neurônios inibitórios que modulam a 
velocidade da transmissão neuronal 
Potenciais sinápticos 
 Receptores sinápticos estão acoplados a canais iônicos 
 Alteração de potencial de ação pós-sináptico 
Vias excitatórias 
 Estimulação de neurônios excitatórios causa movimento 
de íons, resultando em despolarização 
 Potenciais pós-sinápticos excitatórios gerados → 
estimulação desse tipo de neurônios causa liberação de neurotransmissores (glutamato, acetilcolina) que 
se ligam aos receptores na membrana pós-sináptica, aumentando a permeabilidade do sódio, o influxo de 
sódio causa uma despolarização 
Vias inibitórias 
 Estimulação de neurônios inibitórios movimenta os íons de forma a causar hiperpolarização 
 Estimulação de neurônios inibitórios causa liberação de neurotransmissores (GABA e glicina) que vão se 
ligar a receptores na membrana pós-sináptica, aumenta a permeabilidade ao cloro ou ao potássio, o 
influxo desses íons causa hiperpolarização e se afasta do potencial de ação 
Doença de Parkinson 
 Distúrbio neurológico progressivo do movimento muscular 
 Tremores, rigidez muscular, bradicinesia e 
anormalidades posturais e da marcha 
Etiologia 
 Degeneração de neurônios dopaminérgicos na 
substância negra com redução da ação da dopamina no 
corpo estriado 
 Substância negra → origem dos neurônios 
dopaminérgicos que terminam no neoestriado, esses 
neurônios tem participação na tonicidade e não em 
movimentos específicos 
 
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FARMACOLOGIA 
Geovana Silveira MED XI Farmacologia Ilustrada – 5° edição 
 
 Neoestriado → secreta GABA (mas lembrar que também secreta acetilcolina) na substância negra e 
recebe dopamina da mesma, é também uma via inibitória e mantem um grau de inibição uma via sobre a 
outra 
 No Parkinson não vai ter secreção de dopamina no neoestriado, diminuindo a inibição sobre os neurônios 
colinérgicos do neoestriado, ficando este superexcitado pela ação da acetilcolina sem inibição 
 Resulta em perda do controle do movimento muscular 
Estratégia de tratamento 
 Tratamento é redirecionado para reestabelecer a dopamina e antagonizar a excitação colinérgica 
Fármacos usados na doença de Parkinson 
 Alívio temporário dos sintomas 
 Não param nem regridem a degeneração 
Ledopa e carbidopa 
 Levodopa é precursor metabólico da dopamina 
 Reestabelece a neurotransmissão dopaminérgica no corpo estriado 
 Útil no começo quando ainda tem células capazes de fazer a metabolização em dopamina 
 Com o tempo essa capacidade diminui 
 Começa a surgir flutuações no controle motor 
 Pode ser potencializado pela carbidopa → inibidor da dopamina-descarboxilase que não atravessa a 
barreira hematoencefálica 
Mecanismo de ação 
 Levodopa → dopamina não atravessa a barreira hematoencefálica, mas seu precursor sim, grande parte 
do fármaco é descarboxilado antes de atingir o cérebro, resultando em náuseas, êmese, arritmias 
cardíacas e hipotensão 
 Carbidopa → inibidor da dopa-descarboxilase, diminui a biotransformação da levodopa, aumentando a 
biosdisponibilidade da mesma, diminui a dose necessária de levodopa 
Ações 
 Levodopa reduz os sintomas do Parkinson 
Usos terapêuticos 
 Tratamento de Parkinson 
 Paciente reduz a resposta entre o terceiro e quinto ano de tratamento 
Absorção e biotransformação 
 Absorvido no intestino delgado em jejum 
 Meia vida de 1-2 h 
 Flutuações por causa da meia vida curta → tremores 
 Alimentos retardam a chegada da levodopa até o SNC 
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FARMACOLOGIA 
Geovana Silveira MED XI Farmacologia Ilustrada – 5° edição 
 
Efeitos adversos 
 Efeitos periféricos → anorexia, náuseas, êmese (excitação da zona disparadora química no bulbo), 
taquicardia, extrassístoles ventriculares (dopamina), midríase (ação adrenérgica), urina e saliva marrom 
 Efeitos no SNC → alucinações visuais e auditivas, discinesias, alteração do humor, depressão, psicose e 
ansiedade 
 Interações de fármacos → piridoxina aumenta a hidrólise periférica da levodopa, IMAO pode levar a uma 
crise hipertensiva por aumento das catecolaminas, 
Selegilina e rasagilina 
 Selegilina → IMAO que em dosagem baixa inibe só a MAO-B (metaboliza a dopamina), aumentando a 
dopamina no cérebro e a ação da levodopa 
 Biotransformada em anfetamina que causa insônia 
 Rasagilina → muito mais potente que selegilina e não é biotransformada em anfetamina, mesmo 
mecanismo de ação 
Inibidores da catecol-O-metiltransferase 
 Quando a dopamina-descarboxilase é inibida pela carbidopa, a catecol-O-metiltransferase consegue agir 
mais, formando a 3-O-metildopa, que compete com a dopamina pelo transporte ativo para o SNC 
 Entacapona e tolcapona → reduz a concentração da metildopa no plasma, aumenta a captação da 
levodopa e eleva a concentração cerebral de dopamina 
 Inibem a COMT de modo reversível e seletivo 
 VO 
 Absorção não influenciada pelo alimento 
 Ligados à albumina 
 Tolcapona inibe a COMT no SNC e tem duração longa 
 São metabolizados 
 Excreção fecal e renal 
 Efeitos adversos → diarreia, hipotensão postural, náuseas, anorexia, discinesias, alucinações, distúrbios 
do sono e necrose hepática fulminante (só tolcapona) 
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FARMACOLOGIA 
Geovana Silveira MED XI Farmacologia Ilustrada – 5° edição 
 
Agonista de receptor dopaminérgico 
 Duração mais longa que levodopa 
 Não apresentam as flutuações motoras 
 Usados na doença de Parkinson avançada 
 Não funcionam se o paciente não responder à levodopa 
Bromocriptina 
 Dose aumentada gradualmente 
 Alucinações, confusões, delírio, náuseas e hipotensão ortostática mais proeminentes que a levodopa 
 Podem piorar problemas cardíacos 
 Agrava vasoespasmos, piora úlceras pépticas e pode causar fibrose pulmonar e retroperineal 
Apomorfina, pramipexol, ropinirol e rotigotina 
 Agonistas dopaminérgicos não ergot 
 Apomorfina → injeção, usada no tratamento agudo do fenômeno off de hipomobilidade 
 Rotigotina → transdérmico, dura 24h o efeito 
 Aliviam o déficit motor em pacientes que nunca usaram levodopa e nos que já usam por muito tempo 
 Retardam o início do uso da levodopa e sua dose 
 Não agravam vasoespasmos periféricos, nem causam fibrose 
 Efeitos adversos → náuseas, alucinações, insônia, tonturas, constipação e hipotensão ortostática 
 Pramipexol depende da função renal para ser eliminado 
Amantadina 
 Antivirótico 
 Causa maior liberação de dopamina, bloqueio de receptores colinérgicos e inibição do receptor NMDA 
 Efeitos adversos → intranquilidade, agitação, confusão, alucinações, psicose tóxica aguda (alta dose), 
hipotensão ortostática, retenção urinária, edema periférico e xerostomia 
 Fácil de se desenvolver tolerância 
 Eficaz contra rigidez e bradicinesia 
Fármacos antimuscarínicos 
 Benztropina, triexifenidil, prociclidina e biperideno 
 Efeitos adversos → alterações no comportamento, xerostomia, interferem no peristaltismo, dialtaçao 
pupilar, confusão, alucinações, taquicardia sinusal, retenção urinária e constipação 
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FARMACOLOGIA 
Geovana Silveira MED XI Farmacologia Ilustrada – 5° edição 
 
 Contraindicados em pacientes com glaucoma, hiperplasia de próstata ou estenose pilórica 
 Bloqueio da transmissão colinérgica provoca efeitos similares ao do aumento da transmissão 
dopaminérgica 
 Melhora os sintomas motores 
Fármacos usados na doença deAlzheimer 
 Intervenções paliativas, de benefício modesto e curta duração 
 Alzheimer → acúmulo de placas senis, formação de emaranhados neurofibrilares e perda de neurônios 
colinérgicos 
 Tratamento visa melhorar a transmissão colinérgica e diminuir a excitotoxicidade pelo glutamato 
Inibidores da acetilcolinesterase 
 Inibição da acetilcolinesterase melhora a transmissão colinérgica nos neurônios colinérgicos restantes 
 Donezepila, galantamina, rivastigmina e tacrina 
 Inibidores não competitivos (exceto galantamina) 
 São mais seletivos para a AChE central 
 Galantamina → modulador alostérico nicotínico, aumentando a transmissão colinérgica por esse 
mecanismo também 
 Rivastigmina → hidrolisada pela AChE e não interage com os fármacos que interferem na CYP450 
 Os outros fármacos interagem com a CYP450 
 Tacrina → hepatotoxicidade 
 Efeitos adversos → náuseas, êmese, diarreia, anorexia, tremores, bradicardia e câimbras 
Antagonistas do receptor NMDA 
 Estimulação de receptores de glutamato é necessária para a formação de memórias, porém a 
superestimulação causa excitotoxicidade, contribuindo para a neurodegeneração 
 Ligação do glutamato no receptor NMDA permite a entrada de sódio e cálcio na célula 
 O excesso de cálcio ativa mecanismos apoptóticos 
 Antagonistas do receptor NMDA são neuroprotetores 
 Memantina → evita muito cálcio nos neurônios, mas permite quantidade suficiente para os processos 
vitais 
 Fenciclidina → bloqueia todos os canais, impedindo entrada total de cálcio nos neurônios (psicotóxico) 
 Efeitos adversos da memantina → dose-dependente, confusão, agitação e intranquilidade 
 Usada em associação com inibidores da AChE