Capítulo 30 Câncer de Próstata

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163GUIA PR`TICO DE UROLOGIA
Capítulo 30
Antonio Carlos Lima Pompeo
Câncer da Próstata
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Tratamento do carcinoma
localizado da próstata
(T1/T2 ou A/B)
O adenocarcinoma da próstata (CaP) transformou-se, nos
últimos anos, em tema dos mais importantes e controversos
da Urologia contemporânea. As campanhas de detecção pre-
coce e divulgação de conhecimentos inovadores aumentaram
o interesse sobre essa neoplasia visceral, reconhecida como a
mais freqüente entre os homens com mais de 50 anos. O diag-
nóstico em estádios iniciais tem sido estabelecido em incidên-
cia crescente, fase em que as oportunidades de cura, ou pelo
menos de controle, são muito maiores.
Embora o CaP tenha em geral evolução lenta, sua histó-
ria natural pode ser muito variável, apresentando, por vezes,
aparecimento precoce de metástases, etapa em que a cura tor-
na-se excepcional. Deduz-se, portanto, que o tratamento deve
ser instituído de maneira rápida. Alguns fatores prognósticos
permitem antever o comportamento biológico mais agressivo
desses tumores, destacando-se:
• histologia desfavorável (grau de Gleason 7 a 10);
• alterações da ploidia;
• PSA elevado;
• extensão local (estádio).
Esse comportamento variável possibilita a orientação de
condutas totalmente opostas em neoplasias localizadas. Na
atualidade admitem-se duas modalidades terapêuticas com
potencial de cura para tais tumores:
• prostatectomia radical,
• radioterapia.
O regime de “observação”, ou seja, sem tratamento, tam-
bém é aceito em casos selecionados.
Não existe, até o momento, consenso na literatura sobre
a melhor alternativa terapêutica a ser empregada em todos os
casos. Revisão realizada pela Associação Americana de Uro-
logia, em 1995, após análise de 12.501 artigos sobre o tema,
considerou aceitáveis apenas 165 (1,3%), o que mostra a falta
de uniformidade dos dados divulgados. Segundo essa revisão,
são aceitas as opções referidas, uma vez identificadas as van-
tagens e desvantagens de cada método proposto, destacando
que os pacientes devem ter conhecimento e participação nas
decisões terapêuticas.
Até os anos 80, a prostatectomia radical (PR) era empre-
gada em poucos serviços urológicos, devido às altas taxas de
complicações, como as seguintes:
• incontinência urinária;
• disfunção erétil;
• estenoses de anastomoses;
• excessiva perda sangüínea intra-operatória.
A notável contribuição de Walsh para a anatomia ci-
rúrgica dessa intervenção reduziu a incidência dessas com-
plicações para índices aceitáveis, e a PR passou a ser em-
pregada como opção terapêutica em praticamente todos os
centros urológicos. O procedimento tem como vantagem
erradicar de maneira imediata populações de células tumo-
rais, inclusive as radiorresistentes. Mais recentemente, em
pacientes com dosagens de PSA < 10 ng/mL, tornou-se
possível demonstrar que são mínimas as possibilidades de
doença metastática linfonodal, aumentando o interesse pela
abordagem perineal.
Estatísticas recentes mostram que cerca de 80% dos pa-
cientes com estádio T
1-2
 N
x
M
o
 (A-B) tratados pela PR não apre-
sentam evidência de progressão da doença após cinco anos
(tabela 1) e 55% a 70% após dez anos (pelas dosagens de PSA)
(tabela 2).
Os aspectos técnicos da prostatectomia radical; são exaus-
tivamente discutidos na literatura. Alguns detalhes e contro-
vérsias devem, no entanto, ser ressaltados.
A maioria dos autores admite, por exemplo, que em pa-
cientes com níveis de PSA < 10 ng/mL e grau de Gleason < 7,
a indicação sistemática da linfadenectomia é desnecessária.
Tecnicamente, o controle do sangramento é feito por meio da
ligadura do plexo venoso dorsal imediatamente distal ao ápex
prostático. Existe controvérsia quanto à preservação do liga-
164 GUIA PR`TICO DE UROLOGIA
 Tabela 1 PR - AUSÊNCIA DE PROGRESSÃO (AP)
APÓS CINCO ANOS
 Tabela 2 PR - AUSÊNCIA DE PROGRESSÃO (AP)
APÓS DEZ ANOS
mento pubiprostático (DeKernion) visando manter a estática
uretral e contribuir para melhorar a continência urinária. É
tecnicamente factível, mas em determinadas ocasiões sua in-
tegridade pode dificultar a ligadura distal do plexo. Trata-se
de tema a ser melhor definido.
Outro aspecto polêmico é a preservação das f ibras circu-
lares do colo vesical, também visando maior continência. A
opinião da maioria dos autores é que tal procedimento tem
importância apenas relativa, pois pode contribuir para o com-
prometimento das margens cirúrgicas.
Entre as controvérsias técnicas, a mais polêmica talvez
seja a da preservação dos feixes vasculonervosos situados
póstero-lateralmente à glândula prostática, objetivando a ma-
nutenção da potência. A contra-argumentação lógica é a reali-
zação de operações oncológicas pouco eficientes, com risco
de margens comprometidas, e, portanto, não atingindo o ob-
jetivo maior que é a retirada completa do tumor.
Em algumas circunstâncias, a preservação de termina-
ções nervosas pode ser realizada sem comprometimento do
resultado cirúrgico. Existem, no entanto, condições em que
tal intento deve ser evitado, como é o caso dos tumores de
grande volume, com histologia desfavorável, em pacientes
idosos com ereções limítrofes e, segundo alguns autores, ní-
veis de PSA > 15 ng/mL.
A constatação do envolvimento neoplásico macroscópico
de linfonodos regionais durante o ato operatório é outro dile-
ma a ser destacado. Existe uma tendência nos casos de envol-
vimento macroscópico significativo de interromper-se a ope-
ração e a instalação de medidas antiandrogênicas. Quando o
envolvimento é microscópico, admite-se a continuidade do pro-
cedimento principalmente nos casos de tumores bem diferen-
ciados (Gleason 2 a 6). Nestes casos a hormonioterapia adju-
vante, segundo alguns trabalhos, melhora a perspectiva de vida.
A conduta nos casos de margens cirúrgicas comprometi-
das cuja incidência é expressiva (20% a 30%), é também obje-
to de discussão. A avaliação anatomopatológica meticulosa
deve informar se a neoplasia é órgão-confinada (sem exten-
são extracapsular) ou espécime-confinada, ou seja, com ex-
tensão extracapsular e margens cirúrgicas não-comprometi-
das. Além da técnica cirúrgica empregada, a ocorrência desse
evento está associada a algumas características dos tumores.
É mais freqüente naqueles localizados no ápice prostático, com
grande volume, PSA > 20 ng/mL e escore de Gleason ≥ 7. Os
locais de comprometimento mais freqüentes são, pela ordem:
ápice, região posterior e base da próstata.
A conduta a ser tomada no comprometimento das mar-
gens deverá ser definida em função da análise de determina-
dos fatores: extensão da invasão, comprometimento de vesí-
culas seminais e do PSA detectável no pós-operatório.
 Orientações
n comprometimento mínimo e PSA indetectável
após 1 mês pós-operatório ⇒ seguimento
clínico e PSA trimestral;
n comprometimento extenso mesmo com
PSA indetectável (alto risco de progressão)
⇒ radioterapia;
n comprometimento mínimo e
PSA detectável ⇒ radioterapia;
n invasão de vesículas seminais, histologia
desfavorável, PSA detectável ⇒ radioterapia
ou, preferencialmente, hormonioterapia.
Instituição Ano Estádio T1-2Nx Nº AP %
John Hopkins 1982-91 N + 7,4% 894 83%
Baylor College 1983-95 N + 6,1% 712 79%
Washington University 1982-93 N + 2,4% 925 78%
Mayo Clinic 1966-91 N + 10,5% 3.170 77%
UCLA 1987-92 N0 425 80%
Adaptada de Scardino
Instituição Ano Estádio T1-2Nx Nº AP %
Baylor College 1983-95 N + 6,1% 712 73%
John Hopkins 1982-91 N + 7,4% 894 70%
Mayo Clinic 1966-91 N + 10,5% 3.170 54%
UCLA 1987-92 N0 601 47%
Adaptada de Scardino
Ainda dentro dos fatores contraditórios da PR, merece
atenção a hormonioterapia neo-adjuvante (pré-cirúrgica) por
períodos variáveis (“downstaging”). É inequívocoque esse
procedimento pode facilitar as condições cirúrgicas (diminui-
ção do volume tumoral), porém seu valor em termos de au-
mento do intervalo livre de doença e sobrevida ainda não foi
bem esclarecido.
Em resumo, constituem fatores determinantes do suces-
so terapêutico pela PR:
n ausência de margens comprometidas;
n ausência de infiltração de vesículas seminais;
n níveis séricos de PSA < 0,4 ng/mL três meses após a
cirurgia.
165GUIA PR`TICO DE UROLOGIA
A radioterapia, utilizada como método terapêutico pre-
ferencial durante décadas, tinha como argumentos favoráveis
índices de complicações muito menos expressivos que as ope-
rações do passado. Além disso, os resultados de cura a longo
prazo, segundo autores como Bagshaw et al., seriam seme-
lhantes aos da cirurgia.
Atualmente, embora muito empregada, apresenta índi-
ces de falha em 30% a 40% dos casos que normalmente têm
clones celulares radiorresistentes. Esses pacientes evoluem com
biópsias positivas para neoplasia em um ano ou mais após a
radioterapia, o que significa mau prognóstico terapêutico.
Relatos de Catalona et al. mostram índices globais de eleva-
ção do PSA pós-radioterapia em 35% a 75% dos casos em
cinco anos e em 80% após dez anos, valores estes superiores
aos da prostatectomia radical (5% a 40%), excetuando-se aqui
os doentes com infiltração local extracapsular e/ou vesículas
seminais comprometidas.
No seguimento dos pacientes pós-radioterapia, os níveis de
PSA séricos podem fornecer dados prognósticos importantes
quando, após quatro meses, não caem para níveis abaixo de
4 ng/mL, o que aumenta significativamente a possibilidade de
recorrência. Os níveis de PSA que demonstram estar o paciente
livre da doença continuam a suscitar controvérsias e ainda não
foram totalmente definidos, variando de 0,5 a 4 ng/mL. Quando
o PSA é usado como índice de recorrência, alguns investigadores
relatam melhores resultados da prostatectomia a longo prazo quan-
do comparados aos da radioterapia (tabelas 3 e 4).
Segundo Scardino, resultados globais mostram que 22% dos
pacientes tratados cirurgicamente progridem em cinco anos, com-
parados aos 39% da radioterapia. Embora a histologia desfavorá-
vel defina um potencial maior de agressividade biológica destes
tumores, esse fato isolado não contra-indica tratamento cirúrgi-
co. Por outro lado, não existe consenso sobre que limite dos ní-
veis séricos do PSA contra-indicaria a cirurgia.
A seleção de pacientes interfere expressivamente nos re-
sultados obtidos pelos diversos métodos terapêuticos. Assim,
em se tratando da radioterapia, melhores resultados são obti-
dos quando nessa seleção se incluem o estádio T1-T2a, PSA
< 15 ng/mL e histologia favorável.
Destaque-se também que equipamentos modernos de ra-
dioterapia conformacional ou multiplanar possibilitam visão
tridimensional computadorizada da próstata, limitando os cam-
pos de irradiação e diminuindo o comprometimento de ór-
gãos adjacentes.
A radioterapia intersticial tem a vantagem de apresentar
baixos índices de complicações, porém ainda é pouco empre-
gada devido aos expressivos índices de falha decorrentes, pro-
vavelmente, da dif iculdade técnica na distribuição homogê-
nea das irradiações. Técnicas mais recentes de braquiterapia
com colocação percutânea de sementes radioativas (iodo,
irídio) associadas ou não à radioterapia externa, parecem ofe-
recer vantagens terapêuticas sobre as anteriores, porém, re-
sultados a longo prazo estão por ser melhor def inidos.
A crioterapia, utilizada no passado, foi reativada em alguns
serviços, visando ao tratamento do Ca localizado. O procedimento
é pouco invasivo, sendo a hipotermia, determinada por nitrogê-
nio líquido, conduzida por “probes” colocados por via percutâ-
nea, com prévio aquecimento uretral da área correspondente ao
colo vesical e esfíncter externo. Os resultados terapêuticos, os
custos operacionais e as complicações descritas (fístulas, impo-
tência, estenoses) limitam, por enquanto, seu emprego.
O regime de observação, ou seja, o seguimento clínico
laboratorial do paciente portador de Ca localizado tem adep-
tos que defendem a teoria de que o benefício do tratamento
cirúrgico ou radioterápico pouco acrescentaria em termos
de sobrevida. Dados publicados por alguns autores, entre
eles Johanson et al., dão suporte a essa teoria. A maior crí-
tica que sofrem tais estudos é a inclusão de elevado percen-
tual de pacientes idosos, com histologia favorável, baixo
estádio, grupo esse bem conhecido como de baixo risco de
progressão. Essa conduta, embora possa ser recomendada
para doentes com as citadas características, não deve ser
indicada nos pacientes mais jovens, com histologia e esta-
diamento menos favoráveis, tendo-se em vista que, nessas
condições, os índices de progressão são muito altos, con-
forme mostram os estudos da história natural desses tumo-
res. Segundo Catalona et al. os índices de progressão em
cinco e dez anos são, respectivamente, 5% e 10% - A
1
 (T
1
a);
35% e 80% - A
2
 (T
1
b); 35% e 55% - B
1
 (T
2
a); 77% e 90% -
B
2
 (T
2
b) e, praticamente, 100% - C (T
3
c).
 Tabela 4 PROGRESSÃO LIVRE DE DOENÇA (PLD)
APÓS RADIOTERAPIA.
RESULTADOS COM PERÍODOS > 10 ANOS
Autor Estádio Nº % PLD
Schellhammer, 1994 T1b-T2, Nx 181 20-35%
Rosenzweig, 1995 T1-2, NxN0 165 33%
Adaptada de Scardino
 Tabela 3 PROGRESSÃO LIVRE DE DOENÇA (PLD)
APÓS RADIOTERAPIA.
RESULTADOS COM PERÍODOS < 5 ANOS
Autor Estádio Nº % PLD Seguimento (anos)
Kaplan, 1933 T2 Nx 68 60% 4
Zietman, 1994 T1-2 Nx 85 41% 4
Zagars, 1994 T1-2 Nx 269 64% 5
Rosenzweig, 1995 T1-2 NxN0 165 63% 5
Lee, 1995 T1 Nx 157 62% 5
T2 Nx 233 53% 5
Adaptada de Scardino
166 GUIA PR`TICO DE UROLOGIA
Recomendações para
tratamento do Ca localizado
(T
1
-T
2 
ou A/B)
Consideram-se como opções à prostatectomia radical a
radioterapia e a “observação”, tendo-se em vista que os dados
da literatura não esclarecem, de maneira definitiva, os limites
da superioridade de uma conduta sobre as outras quando o
tema é abordado para todos os casos. A seleção dos pacientes
é fator determinante para o sucesso terapêutico.
Entre as vantagens da radioterapia incluem-se o poten-
cial de cura, a boa tolerabilidade na maioria dos casos, quan-
do são usadas técnicas modernas, ausência de riscos operató-
rios, além de não afastar o paciente de suas atividades profis-
sionais por longos períodos.
Como desvantagens destacam-se as cistites e proctites
actínicas, assim como a disfunção erétil, comumente de início
tardio (30% a 50% em cinco anos). Observa-se ainda que, como
a próstata permanece, a natural radiorresistência de clones de
células tumorais favorece a progressão neoplásica a longo pra-
zo.
A grande vantagem da PR, além do potencial de remo-
ver completamente o câncer e, portanto, de obter cura em
pacientes selecionados, é permitir o estadiamento patoló-
gico da moléstia. A def inição de cura é a ausência de recor-
rência pelo resto da vida. Entre as desvantagens, inclui-se
o fato de ser um tratamento invasivo, requerer hospitaliza-
ção (média de cinco dias), anestesia, transfusão sangüínea
em 10% a 30%, além dos elevados custos e longo período
de afastamento do trabalho. Merece destaque o potencial
de complicações:
· impotência ......... 10% a 90%;
· incontinência ...... 4% a 6%;
· óbitos ................. 1%.
O alto grau de indiferenciação celular (grau de Gleason
7 a 10) não é fator limitante para a operação.
 Indicações terapêuticas
n Prostatectomia radical
· expectativa de vida superior a dez anos;
· ausência de contra-indicações clínicas
para a cirurgia;
· participação do paciente na decisão
terapêutica.
Constituem vantagens da conduta expectante a ausência
de tratamentos e seus eventuais efeitos secundários, o baixo
custo, com desvantagem marginal em termos de sobrevidade
cinco a dez anos, quando comparados aos outros métodos.
Obviamente, como a próstata não é removida ou irradiada, a
probabilidade de progressão é inegavelmente superior. A pos-
sibilidade de seu crescimento local poderá comprometer a
qualidade de vida do paciente.
Conclui-se que o sucesso terapêutico das opções citadas
depende muito da seleção criteriosa dos pacientes que devem
ter participação na escolha do método de tratamento. O segui-
mento ambulatorial periódico é fundamental, visando moni-
torizar a evolução e instituir terapêutica alternativa em caso
de progressão da moléstia.
Tratamento dos tumores
localmente avançados
(T3/T4 Nx M0 ou C)
O tratamento dos tumores que ultrapassam os limites
da cápsula prostática, infiltrando as vesículas seminais, o
colo vesical ou as estruturas vizinhas, constitui tema con-
troverso. A história natural (sem tratamento) dessas neo-
plasias, nessas condições, é caracterizada pelo desenvolvi-
mento de doença metastática a distância em 50% a 70%
dos casos em cinco anos.
A prostatectomia radical (PR), nestes casos, não tem
os mesmos benefícios terapêuticos daqueles com tumores
confinados à próstata; os índices de insucesso são muito
altos, assim como a morbidade pós-operatória (incontinên-
cia urinária e disfunção erétil). Destaque-se ainda que quan-
n Radioterapia
· pacientes com risco para o tratamento
cirúrgico;
· expectativa de sobrevida suficientemente
longa para que o tratamento se justifique;
· ausência de patologia colo-retal que
contra-indique a irradiação;
· participação do paciente na decisão
terapêutica.
n Conduta expectante
· expectativa de vida inferior a dez anos;
· histologia favorável (bem diferenciados ou
moderadamente diferenciados,
Gleason 2 a 6;
· participação do paciente na decisão.
167GUIA PR`TICO DE UROLOGIA
do se estabelece o diagnóstico clínico de doenças localmente
infiltrativas é expressivo o percentual de linfonodos pélvicos
comprometidos (± 50%), o que muda o estadiamento. A
hormonioterapia, ou seja, o bloqueio da síntese da testoste-
rona ou da sua ação periférica no tecido prostático, pode
retardar a progressão destes tumores (20% a 50% para tu-
mores metastáticos). Incluem-se dentro dessa modalidade
de tratamento a orquiectomia, os estrógenos, os agonistas
LH-RH e os antiandrogênios. Estes podem ser empregados
isoladamente ou em combinações (bloqueio total), objeti-
vando também a inibição dos androgênios de origem adre-
nal.
O tratamento hormonal acarreta efeitos colaterais impor-
tantes, que, embora variáveis, devem ser sempre considerados
– disfunção sexual, queda de pêlos, osteoporose, fraqueza
muscular etc.
Em algumas circunstâncias, a hormonioterapia constitui
a opção preferencial, como é o exemplo das infiltrações lo-
cais muito signif icativas (comprometimento do colo vesical,
obstruções uretrais e tumores de grande volume).
Radioterapia externa tem a preferência de um número
expressivo de autores, que relatam índices de sobrevida maio-
res que os da prostatectomia radical (40% a 50% em dez anos)
sem os efeitos sistêmicos da hormonioterapia. Efeitos colate-
rais da radioterapia externa são, no entanto, importantes e in-
cluem cistites, retites actínicas e disfunção sexual (± 50%) de
desenvolvimento tardio.
O diagnóstico de infiltração tumoral periprostática nem
sempre é estabelecido previamente ao tratamento do Ca da
próstata (tendência a subestadiamento), salvo os tumores de
grande volume. Quando o diagnóstico é def inido no pós-ope-
ratório da prostatectomia radical (exame histopatológico do
tumor), tratamento complementar (adjuvante), via de regra com
radioterapia ou hormônios, deve ser instituído.
Em resumo, os tumores localmente avançados da prós-
tata têm comportamento biológico não-uniforme e neces-
sitam de terapia mais abrangente que aqueles confinados à
glândula. A decisão terapêu-
tica deverá ser tomada em
função do grau de inf iltração
local, da histologia tumoral,
da terapêutica anterior, das
condições clínicas e da par-
ticipação do paciente. O se-
guimento clínico e laborato-
rial com dosagem dos mar-
cadores séricos – PSA, fos-
fatases ácida e alcalina, as-
sim como exames por ima-
gem (US ou CT e cintilogra-
fia óssea) são indispensáveis
no tratamento dos doentes.
Justif ica-se essa conduta
pelo comportamento agressi-
vo dessa neoplasia e a even-
tual necessidade de altera-
ções terapêuticas.
Tratamento do carcinoma
metastático da próstata
Embora os novos métodos de diagnóstico e as campa-
nhas de exames preventivos tenham aumentado a detecção de
câncer (Ca) de próstata em fases iniciais, ainda é muito signi-
ficativo (> 30%) o percentual de pacientes com tumores dis-
seminados. Nessa fase, a terapêutica deverá ter amplitude sis-
têmica e os objetivos não devem se voltar apenas para a cura,
o que é raro, mas também à paliação dos sintomas e ao con-
trole parcial da moléstia.
O tecido glandular prostático é dependente dos hormô-
nios androgênicos para efetuar o processo metabólico celular
normal. No homem adulto, aproximadamente 95% dos an-
drógenos circulantes (testosterona) são produzidos nos testí-
culos e as adrenais elaboram os restantes 5%. Por ação da en-
zima 5 alfa-redutase, cerca de 5% a 7% da testosterona é trans-
formada, no citoplasma das células prostáticas, em deidrotes-
tosterona (DHT), a qual se liga a receptores e este complexo
se incorpora ao DNA nuclear iniciando uma seqüência de re-
ações bioquímicas necessárias à função e proliferação celular.
Ao contrário, níveis baixos de DHT diminuem seu metabolis-
mo e a taxa de multiplicação. O tecido neoplásico prostático
mostra uma dependência androgênica em graus muito variá-
veis, encontrando-se inclusive contingente de células
andrógeno-independentes.
O objetivo da terapia hormonal é a supressão da estimu-
lação androgênica, cujo resultado está relacionado ao contin-
gente de células andrógeno-dependentes. A produção dos an-
drógenos pelos testículos e adrenais é normalmente regulada
por dois “feedbacks” distintos (figura 1). A secreção de tes-
tosterona pelas gônadas é estimulada pelo hormônio luteini-
zante (LH) liberado pela hipófise por indução pulsátil dos fa-
tores de liberação hipotalâmicos (GnRH). Os estrógenos e tam-
bém os progestágenos podem inibir esse processo de
estimulação.
 Figura 1 PRÓSTATA: INTER-RELAÇÕES HORMONAIS
168 GUIA PR`TICO DE UROLOGIA
Os efeitos benéficos da terapêutica hormonal pela de-
pressão androgênica no carcinoma da próstata foram estabe-
lecidos nos anos 40 por Huggins, Stevens e Hodges. Essa te-
rapêutica constitui, até os dias atuais, a principal medida nos
tumores disseminados. Aproximadamente 70% a 80% dos pa-
cientes respondem favoravelmente à hormonioterapia, porém,
meses após, normalmente ocorrem recidivas que, acredita-se,
sejam decorrentes do contingente de células andrógeno-inde-
pendentes. Numa fase inicial, julgando que essas eram causa-
das pela secreção androgênica adrenal, foram realizadas adre-
nalectomias e hipofisectomias com respostas clínicas modes-
tas e altos índices de morbidade e mortalidade.
Na atualidade, a atividade androgênica pode ser suprimi-
da por diferentes maneiras:
• orquiectomia;
• estrógenos;
• drogas que bloqueiam a ação periférica da testosterona;
• supressão da liberação hipofisária de LH e FSH;
• drogas que bloqueiam a síntese da testosterona.
A orquiectomia bilateral reduz a testosterona circulante
a níveis abaixo de 70 ng/100 ml. A idéia de que a orquiecto-
mia subcapsular era insuficiente pela possibilidade da remo-
ção incompleta das células de Leydig não é válida, pois a ex-
periência mostra que os níveis aqui atingidos são semelhantes
aos da anorquia. A grande vantagem desse procedimento é a
garantia terapêutica, não necessitando medicação exógena. O
procedimento é um ato cirúrgico de pequena monta realizado
com anestesialocal, em regime ambulatorial e requerendo
mínimas condições clínicas do paciente.
O efeito estético da ausência dos testículos é minimizado
pela operação subcapsular, cujos tecidos remanescentes suge-
rem uma gônada. A colocação de próteses testiculares em ca-
sos selecionados restabelece perfeitamente o aspecto anatô-
mico externo do escroto. Apesar desses conceitos, a orquiec-
tomia não é aceita por um número signif icativo de doentes,
em vista dos efeitos psicológicos da castração e da disfunção
sexual decorrente do hipoandrogenismo.
Os estrógenos, como já citado, reduzem os níveis andro-
gênicos por inibição dos estímulos hipotálamo-hipofisários.
Em altas doses, parecem exercer ainda efeito citotóxico direto
sobre as células prostáticas. Os efeitos terapêuticos da estro-
genoterapia, quando bem regulada, são semelhantes aos da
orquiectomia, porém sua ação colateral é fator limitante e deve
ser sempre considerada, uma vez que predispõe a complica-
ções cardiocirculatórias (tromboses, embolias, infarto do mio-
cárdio) e origina impotência sexual e ginecomastia na maioria
dos pacientes.
A terapia hormonal no Ca avançado da próstata não deve
ser considerada como curativa; os benefícios sintomáticos são
incontestáveis, porém o aumento de sobrevida não foi formal-
mente demonstrado quando comparado com aqueles que não
receberam terapia. Pesquisas de receptores androgênicos não
mostraram utilidade em predizer resposta clínica.
Estudos prospectivos realizados pelo “Veterans Admi-
nistration Cooperative Urological Research Group
(VACURG)”, nos anos 60, mostraram que a orquiectomia
era tão efetiva quanto a estrogenoterapia e que o tratamen-
to inicial com placebo e ulteriormente com estrógenos não
piorava o prognóstico. Mostraram também que a toxicida-
de é exacerbada com doses de 5 mg/dia de dietilestilbestrol
(DES), sendo que 1 mg/dia não atinge níveis de castração,
que são alcançados com doses a partir de 3 mg/dia. Doses
maiores que 3 mg/dia acompanham-se de aumento da taxa
de efeitos colaterais, sem evidência de benefício terapêuti-
co. Todos os pacientes em estrogenoterapia apresentam
ginecomastia ou “algia” mamária, que podem ser preveni-
das com radiação profilática nessas regiões.
Baseadas nos resultados dos estudos VACURG, são fei-
tas as seguintes recomendações terapêuticas:
1. todos os pacientes D2 sintomáticos devem ser trata-
dos para alívio dos sintomas e possivelmente prolon-
gar a sobrevida;
2. todos os pacientes jovens com tumores de alto grau de
indiferenciação celular devem ser considerados para
tratamento inicial visando aumento da sobrevida;
3. pacientes idosos, assintomáticos, podem ser observa-
dos até que se tornem sintomáticos.
A limitação prática dessa última recomendação está no
fato de que a maioria dos pacientes não recebe bem a idéia de
não ser tratada inicialmente e de acompanhar a evolução lenta
do aumento do PSA sérico.
Fatores de liberação
das gonadotrofinas (GnRH)
Nos anos 70, foram identificados e sintetizados os ago-
nistas dos GnRH. Nesses compostos foram feitas substitui-
ções de aminoácidos na fórmula original dos decapeptídeos
tornando-os 10 a 20 vezes mais potentes, mais resistentes à
degradação e com maior af inidade pelos receptores hipofisá-
rios. Quando administrados continuamente, produzem, na pri-
meira semana, aumento de secreção de LH, testosterona e DHT,
fato este seguido de inibição dos receptores da hipófise e sig-
nificativa diminuição do LH, originando níveis séricos de tes-
tosterona semelhantes aos de indivíduos castrados entre a se-
gunda e terceira semanas após o início da terapia.
Não existe evidência de “escapes” da inibição induzida
por análogos de GnRH no seguimento de alguns anos. A ele-
vação inicial da testosterona poderá causar “estímulo” tumo-
ral seguido de exacerbação dos sintomas e mesmo compres-
são medular quando as metástases se localizarem na coluna
vertebral. Por essas razões, os análogos de GnRH não devem
ser administrados nessa fase sem o emprego simultâneo de
drogas que originam bloqueio androgênico e diminuem aque-
las complicações. Outros efeitos colaterais comuns à terapia
incluem ginecomastia, elevação dos níveis de prolactina, on-
das de calor e diminuição da libido e da potência sexual.
169GUIA PR`TICO DE UROLOGIA
Os análogos são administrados por injeções ou por insti-
lação nasal. Entre os compostos mais empregados estão a
goserrelina, leuprolite, busserelina e nafarelina. Todos têm ati-
vidade comparável, porém o aerosol nasal tem absorção me-
nor e variável, sendo, por essas razões, menos utilizado. Os
preparados injetáveis podem ser administrados na forma de
liberação lenta (depósito) em aplicações subcutâneas men-
sais. Estudos prospectivos recentes mostram que o uso dos
análogos do GnRH em Ca metastático da próstata tem efei-
to semelhante a 3 mg/dia de DES (dietilestilbestrol), com
menores índices de complicações cardiocirculatórias. Outros
mostram, ainda, que a goserrelina é tão efetiva quanto a or-
quiectomia em termos de sobrevida.
Embora constituam drogas de grande potencial terapêu-
tico, têm como principal fator limitante o custo (250 a 400
dólares/mês).
Antiandrogênios não-esteróides
(flutamida, nilutamida e bicalutamida)
Flutamida é um antiandrogênio sem ação hormonal dire-
ta. Atua inibindo a união dos andrógenos aos respectivos re-
ceptores celulares. Os níveis de testosterona e DHT permane-
cem elevados e por esta razão muitos pacientes permanecem
potentes durante o tratamento. Como monoterapia a longo
prazo é menos efetiva que DES, com índices médios de res-
posta de um ano. Tem indicação principalmente em pacientes
que desejam manter função sexual; o “escape” terapêutico
nessas condições, em geral, responde a bloqueio hormonal mais
completo. A flutamida não apresenta complicações cardiovas-
culares, porém, são comuns fenômenos de hepatotoxicidade
(30%) e distúrbios gastrintestinais (diarréia) que podem obri-
gar a interrupção do tratamento.
Ginecomastia é observada em 85% dos casos e pode ser
evitada pela radioterapia profilática. Devido a sua rápida meia-
vida, deve ser administrada (250 mg VO) a cada 8 horas, o
que cria um problema para pacientes pouco motivados ou sem
disciplina para a correta ingestão medicamentosa.
A nilutamida (RU 23908) tem ação semelhante à da flu-
tamida, exceto por sua meia-vida mais longa (dois dias). En-
tre os efeitos colaterais incluem-se dif iculdade de adaptação
visual (claro e escuro) e pneumonite intersticial.
A bicalutamida (ICI 176.336) apresenta também meia-
vida mais longa que a flutamida (administração VO 50 mg/
dia). Tem ação antiandrogênica mais efetiva e os níveis séri-
cos de testosterona permanecem elevados, o que mantém a
libido e a potência preservadas na maioria dos pacientes. Como
as outras drogas similares, apresenta como efeitos colaterais
ginecomastia, ondas de calor e sintomas gastrintestinais.
Antiandrogênios esteróides
Acetato de ciproterona é um agente progestacional que
atua primariamente na inibição da liberação do LH hipofisá-
rio. Atua ainda diminuindo a síntese da testosterona e bloque-
ando os receptores androgênicos. Embora sua ação na fase ini-
cial do tratamento tenha eficiência semelhante à dos estróge-
nos, com o passar do tempo, como ocorre com todos os pro-
gestágenos, existe diminuição da ação supressiva sobre o LH,
sendo necessárias pequenas doses de estrógenos para manu-
tenção dos baixos níveis de testosterona. Essa droga induz gi-
necomastia, impotência sexual e efeitos cardiocirculatórios em
alguns pacientes, porém em menor grau que os estrógenos.
Bloqueio androgênico completo (BAC)
O conceito da supressão dos andrógenos de origem testi-
cular e adrenal no Ca de próstata foi retomado no final dos
anos 70 com a comprovação de que os andrógenos adrenais
eram responsáveis por cerca de 15% do DHT presente na prós-
tata, o que poderiaestimular crescimento tumoral.
Como conseqüência, alguns autores passaram a preconi-
zar o BAC, julgando que os “escapes” do tratamento antian-
drogênico clássico (orquiectomia ou estrogenoterapia) não
ocorreriam devido à presença de células andrógeno-indepen-
dentes, mas sim pelo aumento da sensibilidade das células
neoplásicas remanescentes à testosterona e DHT. Os resulta-
dos de inúmeros trabalhos apresentam muita controvérsia.
Alguns autores, como os do grupo canadense, demonstraram
que a associação de orquiectomia ou de análogos do GnRH
com flutamida era acompanhada de índices de sobrevida de
dois anos em cerca de 90% dos pacientes com Ca metastático,
porcentual superior aos de doentes tratados isoladamente com
estrógenos ou orquiectomia. Observaram ainda respostas ob-
jetivas em 34% dos doentes que tiveram “escape” do trata-
mento convencional. Estes resultados promissores foram con-
testados por outros autores, que criticaram os índices alcança-
dos, alegando metodologia incorreta, dados imprecisos de
análise estatística e avaliação prematura dos resultados.
Estudo prospectivo randomizado (“NIH Intergroup
Trial”), com 617 pacientes em estádio D2, comparou o uso de
leuprolite + flutamida ao uso de leuprolite + placebo. Os re-
sultados mostraram modesta vantagem no tempo de progres-
são da doença (três meses) e de sobrevida (seis meses) a favor
da terapia combinada. Melhores resultados foram observados
em doença metastática mínima, visto que a sobrevida média
foi de 61 meses vs. 40 meses na monoterapia. Esses dados
demonstram que talvez em estádio D1 ou C exista boa pers-
pectiva para o uso do tratamento combinado.
O bloqueio androgênico total é opção válida para pacien-
tes com Ca metastático da próstata, porém, informações mais
precisas são necessárias antes de def ini-lo como tratamento
de escolha para todos os pacientes. Por enquanto, pacientes e
urologistas devem tomar decisões individuais, levando em
consideração os riscos, benefícios e custos do tratamento.
Constituem fatos aceitos que o tratamento combinado (anti-
androgênicos) deve ser feito nas fases iniciais da terapia com
GnRH e também na fase de “escape” do tratamento hormo-
nal, embora nesta, os resultados em geral sejam transitórios e
de pequena intensidade.
Inibidores da síntese androgênica:
cetoconazol, aminoglutetimida
O cetoconazol é um agente antifúngico que inibe o siste-
ma enzimático P450, diminuindo dessa forma a síntese da tes-
tosterona, que atinge níveis séricos semelhantes aos da castra-
ção nas primeiras 24 horas, diferindo neste aspecto dos estró-
170 GUIA PR`TICO DE UROLOGIA
genos, progestágenos e dos análogos do GnRH, que levam de
uma a duas semanas para atingir aqueles níveis. Sua indica-
ção maior é feita nos casos de compressão medular por metás-
tases, em que os resultados imediatos podem ser surpreenden-
tes. As doses indicadas são de 400 mg a cada 8 horas, o que
freqüentemente causa vômitos, náuseas e anorexia, que obri-
gam a utilização de corticóides e interrupção da terapêutica.
Após quatro a oito semanas de utilização, ocorre, na maioria
dos casos, “escape” dos níveis séricos da testosterona, o que
limita muito seu emprego por longo tempo.
Apesar da curta duração do tratamento e dos efeitos co-
laterais, o cetoconazol constitui alternativa a ser tentada em
pacientes que apresentam “escape” às opções terapêuticas
hormonais.
A aminoglutetimida é também um inibidor enzimático
que altera a síntese da aldosterona, cortisol e andrógenos adre-
nais. A hiperestimulação secundária do ACTH (hormônio adre-
nocorticotróf ico), que pode diminuir seu efeito, deve ser ini-
bida com cortisona. Os resultados obtidos são pouco signifi-
cativos (15% a 20%) e os efeitos colaterais consideráveis (hi-
potensão, náusea, vômitos, depressões). Destaque-se que a su-
pressão dos andrógenos adrenais pode ser obtida com
hidrocortisona e com menos efeitos colaterais. Tem pouca in-
dicação na prática.
A finasterida, um inibidor da 5 alfa-redutase, tem sido
testada no tratamento do Ca avançado da próstata, mas os re-
sultados iniciais não mostraram efetividade.
Análogos sintéticos da somatostatina inibem a secre-
ção do hormônio do crescimento e da prolactina, que po-
dem favorecer a utilização androgênica pelas células tumo-
rais prostáticas. Experiências iniciais em casos de “esca-
pe” terapêutico com BAC mostraram respostas objetivas
temporárias.
Momento do tratamento hormonal
O momento do início da terapêutica hormonal é contro-
verso, tendo-se em vista que pacientes com doença metastáti-
ca podem permanecer sem tratamento e assintomáticos por
longos períodos, além de que os efeitos colaterais da hormo-
nioterapia, em pacientes sem sintomas e sexualmente ativos,
devem também ser considerados. Ainda existem dúvidas so-
bre as vantagens do início precoce da hormonioterapia com
base em relatos de experiências com animais e nas observa-
ções do VACURG. Esse estudo sugere que o tratamento tardio
pode ser preferido para pacientes mais idosos com histologia
tumoral favorável, enquanto o início precoce pode aumentar a
sobrevida de pacientes menos idosos com tumores de histolo-
gia desfavorável (alto grau).
Tratamento hormonal intermitente
Esta modalidade de tratamento, visando à recuperação
intermitente da função sexual e os efeitos anabólicos dos an-
drogênicos, tem sido relatada por alguns autores.
Os resultados reportados são conflitantes. Em alguns pa-
cientes submetidos à estrogenoterapia por longo tempo, os ní-
veis de testosterona não se mostraram elevados após a sus-
pensão da mesma, provavelmente por lesões permanentes nas
células testiculares decorrentes do tratamento. A experiência
relatada é pequena e estudos mais criteriosos são necessários
para que se aplique esta metodologia ao Ca da próstata.
Orientação para a terapia hormonal
Nossa recomendação terapêutica em casos de câncer
metastático da próstata tem sido, primariamente, a orquiecto-
mia bilateral subcapsular. É um procedimento simples, reali-
zado com anestesia local, ambulatorialmente, com pouco ris-
co, com garantia terapêutica e de baixo custo quando compa-
rado a outras opções.
Para doentes que não aceitam orquiectomia a escolha re-
cai, inicialmente, sobre os análogos de GnRH. A associação
destes com antiandrogênios (flutamida, ciproterona, nilutamida
e bicalutamida) é recomendável, principalmente em doentes
com doença mínima e bom estado geral. Uma alternativa para
esse esquema (menor custo) é a associação de baixas doses de
antiandrogênios e estrógenos, porém deve-se levar em consi-
deração os riscos cardiocirculatórios, que são minimizados com
o uso profilático diário de antiadesivos plaquetários (AAS in-
fantil/dia). Em pacientes cuja função sexual é muito valoriza-
da, recomenda-se terapia com antiandrogênios não-esteróides,
porém com controle rigoroso, tendo-se em vista a possibilida-
de precoce de “escapes”. A associação de antiandrogênios e
inibidores de 5 alfa-redutase tem sido relatada com resultados
promissores a longo prazo. Entretanto esses resultados estão
por ser melhor estabelecidos.
Temos preferência por iniciar precocemente a terapia
hormonal em pacientes jovens, mesmo assintomáticos. Pacien-
tes idosos, assintomáticos, com tumores de histologia favorá-
vel, podem ser considerados para regime de observação com
seguimento periódico (exame físico, PSA - antígeno específi-
co para a próstata, cintilografia etc.). Havendo indícios de evo-
lução, a terapêutica hormonal é prontamente iniciada.
Conduta nos tumores
resistentes à terapia hormonal
Como já discutido, signif icativo contingente de pacien-
tes “escapa” ao controle hormonal após variável período de
seguimento, admitindo-se que isto ocorra devido à multipli-
cação de células andrógeno-independentes (resistentes). Con-
tudo, existem células tumorais nesse universo que continuam
a responder à estimulaçãohormonal e, portanto, a terapia hor-
monal não deve ser interrompida.
Nessas condições, as opções terapêuticas recaem so-
bre hormonioterapia secundária (distinta da utilizada, qui-
mioterapia, radioterapia paliativa, controle da dor, cuida-
dos com as intercorrências – compressão medular, obstru-
ção urinária etc.).
A hormonioterapia secundária em geral não apresenta
resultados muito alentadores, presumivelmente porque as cé-
lulas andrógeno-dependentes já estão suprimidas pelo trata-
mento inicial. Nessa condição, se o paciente não está sob blo-
queio total, o mesmo deve ser instituído pelas razões já apon-
tadas. Fato a ser destacado é a melhora clínica (±20%) que
acompanha a retirada do antiandrogênio em casos de “esca-
pe”, quando o paciente está sob bloqueio total. Justifica-se
171GUIA PR`TICO DE UROLOGIA
esta ocorrência por alterações dos receptores hormonais que
passariam a codificar como estimulantes ao invés de inibir a
ação antiandrogênica.
Curiosamente, em alguns casos se observa “melhora”
quando se muda o antiandrogênio então utilizado, mesmo em
situação de BAC. Respostas favoráveis são observadas em
aproximadamente 15% a 20% dos casos, porém, em geral,
são respostas temporárias (média de seis meses). Os agentes
empregados nestas condições incluem altas doses de estrogê-
nios (pelo seu efeito citotóxico, antiandrogênios, cetoconazol
e aminoglutetemida + hidrocortisona).
Respostas à quimioterapia sistêmica, abordada em outro
capítulo, são incomuns e constituem motivo de intensa inves-
tigação nos principais centros oncológicos.
Respostas mais significativas são observadas em tumo-
res que apresentam histologia de carcinoma de células peque-
nas, mais sensíveis a este tratamento que o adenocarcinoma.
A imunoterapia, nos poucos trabalhos publicados, não
mostra eficácia que estimule o seu emprego no momento.
A paliação dos sintomas é o objetivo mais importante
nos casos de tumores refratários à hormonioterapia. O trata-
mento inclui administração de analgésicos, antiinflamatórios,
antidepressivos tricíclicos, antieméticos, glicocorticóides e
narcóticos. O uso da irradiação localizada e, eventualmente,
de operações ortopédicas, pode ser necessário, inclusive para
prevenir seqüelas neurológicas. Procedimentos urológicos são
realizados, eventualmente, para desobstrução urinária.
Apoio psicológico é muito importante nessa fase.
Fatores prognósticos
O prognóstico dos pacientes com doença metastática sob
terapia hormonal pode ser previsto com alguma confiabilida-
de, com base em parâmetros clínicos, laboratoriais e histoló-
gicos.
A evolução relaciona-se com o estado geral do paciente
no início da terapêutica. Aproximadamente 50% dos pacien-
tes assintomáticos têm sobrevida de três anos, o semelhante
ocorre em apenas 10% dos doentes com dificuldade à deam-
bulação devido às metástases e naqueles doentes que se tor-
nam oligossintomáticos e têm melhora do estado geral logo
após o início do tratamento.
A queda dos níveis séricos dos marcadores (PSA-fosfa-
tase ácida) indica resposta terapêutica e melhor prognóstico.
Aproximadamente 10% dos pacientes atingem níveis indetec-
táveis do PSA, que em geral se prolongam por meses (± seis
meses) e o prognóstico somente poderá ser caracterizado após
a estabilização destes níveis. Observa-se em geral correlação
entre os valores atingidos do PSA e perspectivas terapêuticas.
Valores iniciais muito elevados do PSA encontram-se nos ca-
sos em que a doença está em estudo avançado e, conseqüente-
mente, tem pior prognóstico.
Com relação à fosfatase alcalina, observa-se que valo-
res iniciais elevados correlacionam-se com metástases ós-
seas, ou seja, doença avançada. Por outro lado, a manuten-
ção desses valores após o início da terapia pode não ter
signif icado clínico e ser conseqüência do processo de re-
generação óssea.
Níveis elevados de testosterona previamente ao início da
hormonioterapia comumente se associam a melhores índices
de resposta do que quando estes se encontram abaixo dos va-
lores da normalidade.
A histologia do tumor, na constituição cromossômica e o
volume do mesmo têm significativo valor prognóstico. Quan-
to maior, mais indiferenciado e maior tendência à aneuploidia,
menores as chances de resposta.
É importante destacar neste item que as perspectivas do
tratamento não devem basear-se em fatores isolados mas sim
no conjunto dos valores estudados.
Função sexual após hormonioterapia
Como o princípio básico da terapia é a supressão da tes-
tosterona ou da inibição de seus efeitos, constitui a regra que
na vigência do tratamento os pacientes apresentem impotên-
cia sexual.
A presença dos andrógenos tem importância na esfera
sexual por interferir nos mecanismos da libido e ainda por
modular as transmissões sinápticas incluindo a síntese, o au-
mento, a captação e a liberação dos neurotransmissores, as-
sim como a sensibilidade aos receptores.
A preservação da potência pode ocorrer em circunstân-
cias nas quais os níveis de testosterona mantenham-se dentro
dos valores da normalidade, como ocorre na terapia com flu-
tamida. Sabe-se, no entanto, que os índices de “escape” após
um ano do início da terapia com essa droga são altos quando
usada de forma isolada, o que limita sua indicação de forma
generalizada, necessitando de acompanhamento rigoroso da
evolução para a introdução de esquemas mais efetivos nesta
eventualidade.
Como já mencionado, em alguns casos, após longos perí-
odos de hormonioterapia, a sua interrupção não interfere com
a evolução natural da doença, de tal forma que alguns preconi-
zam essa medida visando ao restabelecimento da função se-
xual.
Para a grande maioria dos pacientes sob tratamento hor-
monal com desejo de restabelecer a função sexual, esta pode
ser obtida com a colocação de próteses penianas, injeção in-
tracavernosa ou aparelhos a vácuo. Destes, as próteses são as
que apresentam melhores resultados e são as mais utilizadas
na prática. O advento do sildenafil via oral, segundo alguns
autores, pode resgatar a função erétil em alguns pacientes,
porém estudos aprofundados devem ser realizados visando
resultados definitivos.
As injeções intracavernosas necessitam habilidade pes-
soal e integridade vascular peniana dos pacientes, o que é di-
fícil na faixa etária em que comumente se encontram os doen-
tes. Os aparelhos a vácuo igualmente necessitam habilidade
para o seu manuseio e as ereções geralmente são de má quali-
dade, o que diminui muito sua indicação.
172 GUIA PR`TICO DE UROLOGIA
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