Seminário Biofísica 2 - Síndrome Williams-Beuren

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Universidade Federal de Pernambuco
Departamento de Biofísica e Radiobiologia
Resumo do artigo: Síndrome de Williams-Beuren. Anomalias cardiovasculares em 20 pacientes diagnosticados pela Hibridização In Situ por Fluorescência
 
Recife
Novembro
Síndrome de Williams
Foi descrita pela primeira vez em 1961 pelo cardiologista John Williams. É uma rara síndrome de deleção de genes contíguos que se caracteriza por fácies peculiar, anomalias oculares, dentárias, cardiovasculares, renais e esqueléticas, deficiência mental, personalidade amigável e, ocasionalmente, hipercalcemia na lactância. 
 Aproximadamente 90 a 95% dos afetados apresentam uma deleção submicroscópica no lócus do gene da elastina, localizada no braço curto do cromossomo 7 (7q11.23), detectável pelo teste da hibridização in situ por fluorescência (FISH). A estenose aórtica supravalvar é o defeito cardíaco mais frequente, presente em 64% dos pacientes. Outras cardiopatias incluem estenose da artéria pulmonar, hipoplasia da aorta, coartação da aorta, prolapso de válvula mitral e defeitos septais.
Estenose Aórtica Supravalvar (EAS)
As anomalias cardiovasculares são frequentemente presentes em indivíduos portadores da Síndrome de Williams-Beuren (SWB), em cerca de 80% dos pacientes. Dentre essas anomalias, a Estenose Aórtica Supravalvar é a mais encontrada, representando 64% dos defeitos cardíacos diagnosticados em portadores da Síndrome de Williams-Beuren.
A Estenose Aórtica Supravalvar (EAS) corresponde a uma obstrução congênita na porção ascendente de artéria aorta, podendo ser de três tipos: a) localizada. Uma desorganização e espessamento da camada média da artéria aorta promovem a formação de uma constrição anelar no lúmen da artéria, e esta assume um formato semelhante a um “relógio de areia”. B) membranosa. Um diafragma fibroso ou fibromembranoso com um orifício central é formado no lúmem da artéria. C) difusa, a qual se estende por uma área maior da aorta. Alguns pacientes podem desenvolver mais de um tipo de EAS e na SWB também pode ocorrer estenose na artéria aorta abdominal, nas artérias coronárias e cerebrais.
A EAS pode estar associada a alterações na válvula aórtica, estenose das artérias coronárias, carótidas, renais e ilíacas. No entanto, está frequentemente associada à Estenose da Artéria Pulmonar, podendo ocorrer em até 50% dos casos.
Além da Síndrome de Williams-Beuren, a EAS pode ocorrer na forma hereditária autossômica dominante, em pacientes com hipercolesterolemia familiar ou em pacientes sem história familiar.
MÉTODOS
O diagnóstico da síndrome de Williams-Beuren foi confirmado pelo teste de FISH, que é um procedimento citoquímico que permite localizar sequências específicas de nucleotídeos em células metafásicas e interfásicas. A técnica se baseia na hibridização do cromossomo através de uma sonda marcada com corantes fluorescentes ou radioativos, com o intuito de identificar o seu segmento complementar. O DNA do cromossomo metafásico é desnaturado na própria lamina. Quando completamente desnaturado, inicia-se a hibridização com a sonda marcada, a qual é visualizada por fluorescência, pela FISH ou por um filme de raio X.
O método da hibridização in situ por fluorescência foi usado como um meio de confirmação do diagnóstico da síndrome de Williams-Beuren. A microdeleção no lócus do gene da elastina foi pesquisada nas células interfásicas e metafásicas dos pacientes utilizando a sonda VYSIS LSI Williams Syndrome Region. Esta sonda lócus específica marcada com o corante Spectrum Orange continha o lócus do gene da elastina além de um marcador do cromossomo 7, a sonda controle Spectrum Green também estava inserida na mistura.
Ao observar os cromossomos com suas regiões de hibridização emitindo fluorescência foi confirmado o diagnóstico da síndrome nos pacientes pois a presença de apenas um sinal vermelho (gene da elastina) e dois sinais fluorescentes verdes (marcadores do cromossomo) indicou a deleção do gene da elastina no cromossomo. Aquele que apresenta dois sinais vermelhos e dois verdes é considerado FISH negativo.
A avaliação cardíaca foi baseada na realização de eletrocardiograma e ecodopplercardiograma e a estenose aórtica supravalvar foi pesquisada através de corte paraesternal longitudinal em todos os pacientes.
RESULTADOS
A hibridização in situ por Fluorescência permitiu concluir que, todos os 20 pacientes apresentavam fácies típico. Além disso,17 pacientes apresentavam deleção do gene de elastina (FISH positivo) e 3 pacientes não apresentavam a deleção (FISH negativo). Entretanto, esses 3 pacientes exibiam outras características da Síndrome de Williams-Beuren,por exemplo,deficiência mental e anomalias esqueléticas.
Dos 17 pacientes FISH positivo,16 pacientes apresentavam um tipo de cardiopatia congênita,sendo a Estenose Aórtica supravalvar a mais frequente. A grande parte dos pacientes era assintomática, exceto pelos casos 1e 19, que apresentavam a estenose aórtica supravalvar grave. Esses dois afetados tinham como sintomas a dispneia e cansaço aos grandes esforços. 
Com o estudo também foram identificados os seguintes casos:
Seis pacientes com Estenose Aórtica supravalvar não necessitaram de cirurgia.
Casos 4 e 7: apresentavam Estenose Aórtica supravalvar moderada,cujo gradiente de pressão eram superiores a 20 mmHg. O caso 4 evoluiu para Estenose Aórtica supravalvar discreta,com gradiente a 20 mmHg. Já o caso 7, houve redução do gradiente de pressão e não necessitou de cirurgia.
Casos 10,11,13 e 15: apresentavam Estenose Aórtica discreta, cujo gradiente de pressão eram em torno de 20mmHg, evoluíram com regressão espontânea da estenose.
Casos 1,3,19 e 20: apresentavam Estenose Aórtica supravalvar importante,cujo gradiente de pressão era superior a 60 mmHg,foram submetidos a cirurgia. Ocorreu a redução do gradiente de pressão no pós-operatório.O período médio de seguimento após a cirurgia em três pacientes (casos 1,3 e 9) foi de 5,7 anos.Houve a normalização do gradiente de pressão após a cirurgia em dois pacientes (casos 1 e 3) durante o seguimento médio de 8,4 anos e não houve reestenose.
Casos (10 e 20): apresentavam coartação de aorta associada a estenose aórtica supravalvar,com discreta repercussão hemodinâmica, cujos gradientes de pressão eram de 22 mmHg e 37mmHg respectivamente. Ambos eram assintomáticos. 
Estenose de ramos das artérias pulmonares e estenose da valva pulmonar foram diagnosticadas no caso 5.O gradiente de pressão diminuiu espontaneamente para 28 mmHg em 6,6 anos de seguimento.
A Estenose de artéria pulmonar no caso 1 foi corrigida aos 10 anos concomitante a cirurgia de Estenose Aórtica supravalvar.
Nos cinco restantes (casos 2,5,7,13 e 15) a estenose regrediu espontaneamente,mesmo nos casos 7 e 13 em que a Estenose da artéria pulmonar era moderada.
DISCUSSÃO
A estenose aórtica supravalvar (EAS) foi classificada em três grupos, por Kececioglu e colaboradores, de acordo com o aumento do gradiente de pressão do ventrículo esquerdo em: 1) leve (0 - 30 mmHg); 2) moderada (30 – 50 mmHg); 3) grave (50 – 110 mmHg).
Em casos de EAS grave, a correção cirúrgica deve ser feita, visto que pacientes com elevado gradiente de pressão apresentam risco de morte súbita. Nos estudos de Kececioglu e cols. realizados com 104 pacientes, durante 30 anos e com Síndrome de Williams-Beuren (SWB), foi estimada um taxa de 3% de morte súbita. Bird e cols. em um estudo anatomopatológico realizado em 10 afetados pela SWB e que morreram subitamente, mostrou estenose das artérias coronárias e infarto do miocárdio em 5 pacientes. Estudos de longa duração feitos com portadores da SWB evidenciam que a maioria dos pacientes submetidos à cirurgia de correção da EAS evoluiu bem, sem reestenose e gradiente de pressão estável.
Os pacientes que apresentavam estenose da artéria pulmonar associada à estenose aórtica supravalvar tiveram a gravidade da doença diminuída durante a infância e adolescência. Apenas um foi submetido à cirurgiacorretiva e os demais apresentaram redução espontânea do gradiente de pressão médio de 44,3 mmHg para 4,7 mmHg num período de 9,7 anos.
As alterações cardiovasculares causadas pela deficiência da elastina, verificada em cerca de 80% dos pacientes portadores da SWB, são as causas mais significativas de mortalidade na SWB. Nem todos os pacientes que possuem a deleção do gene da elastina possui alguma anomalia cardiovascular. No entanto, a probabilidade é bastante alta (94%). A elastina é um importante componente da parede arterial, porém não é conhecida a maneira de como mutações do gene da elastina resultam nos fenótipos da estenose aórtica supravalvar.
No presente estudo, a cardiopatia foi diagnosticada em 81% dos pacientes, semelhante à literatura, cuja incidência é de 75 a 80%. A frequência da estenose aórtica supravalvar (65% = 13/20) no presente estudo foi semelhante à observada na literatura.
 A estenose de artéria pulmonar (38%) foi a segunda cardiopatia associada à estenose aórtica supravalvar, como nos trabalhos da literatura. A ecodopplercardiografia é o exame de escolha para a detecção da estenose aórtica supravalvar e de outras cardiopatias. Na presente amostra, a freqüência de coartação de aorta (13%) foi superior à da literatura que é de 2%6,13 a 7% 14.
 Houve uma grande variabilidade no gradiente de pressão entre os afetados com estenose aórtica supravalvar.Os pacientes com estenose aórtica supravalvar leve, cujo gradiente de pressão era < 20mmHg, evoluíram com redução do gradiente de pressão, como na literatura.