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GENÉTICA HUMANA – NP2 Herança Multifatorial - Herança Poligênica: Vários pares de genes interagem para determinar uma característica, cada um com efeito aditivo sobre o outro (herança quantitativa). Além da grande variação de genótipo e fenótipo para algumas características, a interação do fenótipo com o meio ambiente aumente essa variação. A cor da pele humana é resultado da ação de dois pares de genes (AaBb), sem dominância. Ou seja: Genótipo Fenótipo aabb Pele clara Aabb, aaBb Mulato claro AAbb, aaBB, AaBb Mulato médio AABb, AaBB Mulato escuro AABB Pele negra - Curva de Gauss: a distribuição dos fenótipos sendo os fenótipos extremos são aqueles que se encontram em quantidades menores, enquanto os fenótipos intermediários são observados em frequências maiores. Essa distribuição em gráfico gera essa curva. - Traços quantitativos e ambientes: Praticamente todos os traços poligênicos são também influenciados pelo modo de vida e outros fatores ambientais. Não se herda determinada altura, peso ou cor e sim uma potencialidade (predisposição genética) quantitativa, que será desenvolvida em menor ou maior grau, pelo ambiente. Referente as doenças, as pessoas normais da família que possuem afetados tem uma predisposição, ou seja, maior suscetibilidade de tornar-se um afetado. No mecanismo multifatorial existe um limiar de predisposição hereditária, que, se for ultrapassado, em consequência do acúmulo de poli genes detrimentais, torna o indivíduo propenso a desenvolver determinada malformação congênita, na dependência da existência da fatores ambientais nocivos. - Malformações congênitas multifatoriais poligênicas: Lábio Leporino: Caracteriza-se por fendas parciais ou completas do lábio superior, uni ou bilaterais, sempre de posição paramediana. Incidência 1 a cada 1000 crianças. Dois terços dos portadores são do sexo masculino (o limiar de predisposição poligênica é mais elevado em mulheres). 10% dos pacientes apresentam malformações associadas como pé torto congênito, defeitos vertebrais e polidactilia. Causa dificuldades respiratórias, alterações na dentição, problemas emocionais e de autoestima, dificuldades de fala e audição, alimentação. As fissuras de lábio devem ser fechadas cirurgicamente antes dos 3 meses de idade, a cirurgia da fenda palatina deve ser feita antes dos 18 meses e as correções cirúrgicas de nariz aos 4 anos e ósseas aos 12. O aconselhamento genético é feito, então, a partir da avaliação do risco de recorrência em indivíduos ligados em grau de parentesco ao portador de lábio leporino. Defeito do tubo neural: Os defeitos do fechamento do tubo neural (DFTN) são malformações congênitas frequentes que ocorrem devido a uma falha no fechamento adequado do tubo neural embrionário, durante a quarta semana de embriogênese. Pode ser fechamento precoce (que resulta na espinha bífida - malformação da coluna vertebral) ou fechamento tardio (anencefalia – ausência do cérebro). Existem 4 tipos de espinha bífida: Oculta – Em geral apresentam lesões apenas nas vértebras. Uma indicação desse tipo de DTN é o aparecimento de pequenos tufos de cabelo, além de pequenos orifícios ou cavidades na pele, ao longo da coluna. Meningocele - é o tipo mais raro e de menor comprometimento das funções neurológicas, pois não compromete o sistema nervoso. Forma um cisto no local formado por tecidos da meninge e de líquido cefalorraquidiano; Mielomeningocele - - é o tipo mais comum e de maior gravidade. O sistema nervoso fica exposto e o cisto formado contém, além das meninges e do líquido cefalorraquidiano, partes da medula e nervos. As pessoas portadoras desse tipo de DTN podem apresentar problemas neurológicos, malformações ortopédicas (pés tortos, luxações de quadril, cifoses), dificuldades para controlar a bexiga e intestinos, incluindo-se a hidrocefalia.; Encefalocele - O cérebro e as meninges herniam-se através de um defeito na calota craniana, tendo como manifestações clinicas: acúmulo excessivo de liquido no cérebro, ausência de forças nos membros superiores e/ou inferiores, cabeça muito pequena, atraso no desenvolvimento mental e físico, problemas de visão, convulsões. A única forma eficaz de tratamento, até o momento, é a cirurgia reparadora, que geralmente é feita durante a infância. A extensão da correção fica na dependência de cada caso. Já a anencefalia, fechamento tardio, é a Má formação ou ausência do cérebro e/ou da calota craniana (os rudimentos de cérebro, se existem, não são cobertos por ossos). Possuem ombros maiores. Patologia letal a curtíssimo prazo. É mais comum em fetos femininos e em mães nos extremos da faixa reprodutiva, muito jovens ou muito idosas. Risco de hemorragia no pós-parto, o que pode colocar a vida da mulher em risco. Não existe cura ou tratamento para a anencefalia. Merocrania: Se caracteriza pela presença de um pouco mais da caixa craniana do que o anencéfalo e de uma membrana que reveste o resquício de cérebro e funciona como proteção contra infecções. É mais rara e os mesocrânios conseguem ter uma sobrevida vegetativa maior, embora também muito breve. Aberrações cromossômicas numéricas 44 Cromossomos Autossômicos 2 Cromossomos Sexuais - Aberrações cromossômicas podem ser divididas em: Euploidas e Aneuploidias Euploidas: Variação numérica de um conjunto de cromossomos. Na espécie humana raramente acontece e os casos relatados são de abortos espontâneos ou natimortos. Aneuploidias: Variação numérica de somente arte do grupo cromossômico. Monossomia (perda de um cromossomo); Polissomia (acréscimo de um cromossomo); e, Nulissomia (perda de um par de cromossomos – letal). Podem ser autossômicas (Sind Patau, Edwards e Down) ou sexuais (Sind Turner e Klinefelter). A origem dos aneuploides é devida à desigual distribuição de cromossomos na meiose. Tal fenômeno é conhecido por não disjunção. Síndrome de Patau Trissomia do cromossomo 13 Aspectos Clínicos: Má formação do sistema nervoso central; baixo peso ao nascimento; defeito na formação dos olhos ausência dos mesmos; problemas auditivos; anormalidade no controle da respiração (lábio leporino/fenda palatina); rins policísticos; polidactilia; defeitos cardíacos e urogenitais. Síndrome de Edwards Trissomia do cromossomo 18 Aspectos clínicos: retardamento físico, choro fraco, hipotonia seguida de hipertonia, hipoplasia da musculatura esquelética e do tecido adiposo subcutâneo, redução de resposta a estímulos sonoros, retardo mental, crânio disfórmico; face triangular com testa alta e plana; maxilares recuados; orelhas mal formadas e baixas; Malformações afetando o cérebro, coração, rins e aparelho gastrointestinal. 95% dos casos dessa síndrome resultam em aborto espontâneo durante a gestação. Síndrome de Down Trissomia do cromossomo 21 Aspectos clínicos: Olhos oblíquos semelhantes aos dos orientais, rosto arredondado, mãos menores com dedos mais curtos, prega palmar única e orelhas pequenas; hipotonia: diminuição do tônus muscular responsável pela língua protusa dificuldades motoras, atraso na articulação da fala comprometimento intelectual e, consequentemente, aprendizagem mais lenta. 50% das crianças com SD apresentam problemas cardíacos, algumas vezes graves, necessitando de cirurgia nos primeiros anos de vida. Síndrome de Turner MONOSSOMIA DO X: Mulheres afetadas perdem um cromossomo X. Tais mulheres são 45X em vez de 46XX. Aspectos Clínicos: Baixa estatura; Tórax Largo, Mamilos muito separados, Manchas Marrons, Sem menstruação; constrição da aorta; deformidades nos cotovelos, muitas dobras na pele. Síndrome de Klinefelter XXY: O portador é do sexo masculino e apresenta o cariótipo 47XXY, em vez de 46XY. Aspectos Clínicos: Desenvolvimento de seios, Testículos reduzidos, pelos púbicos femininos, braços e pernas compridos, fraco crescimento de barba, ausência de calvície frontal, ombros estreitos, ancas largas. Aberrações cromossômicas estruturais As aberrações cromossômicas estruturais são alterações que não modificama quantidade de cromossomos de uma célula, mas determinam o aparecimento de cromossomos anormais. São 4 tipos de alterações: Alterações com número de genes: Deleção: Deleta um gene. Ex: Normal: A B C D E; Deleção: A B D E. A deleção pode ser originada de uma volta, seguida de uma ruptura. A parte que rompeu e ficou junto com o centrômero, passa a funcionar normalmente. A outra parte se perde. Duplicação: Duplica genes. Ex: Normal: A B C D E; Duplicação: A B C B C D E. A duplicação resulta da inclusão, em um cromossomo, de um pedaço extra proveniente do seu homólogo, o qual fica, portanto, com uma deficiência. Quando ocorre na mesma célula, o conjunto total continua inalterado, pois a duplicação em um cromossomo compensa a deficiência de outro. Mas, quando os homólogos se separam durante a meiose, os gametas resultantes ficarão com excesso ou com falta de material hereditário. Alteração na localização dos genes: Inversão: Inverte os genes. Ex: Normal: A B C D E; Inversão: A D C B E. A inversão pode ser pericêntrica (envolve o centrômero) ou paracêntrica (ocorre em um único braço do cromossomo). Translocação: Troca os genes de um cromossomo com o outro. Ex: Normal: 1 cromossomo A B C D E e outro cromossomo F G H I J. Translocação: A B C G H E e F I J. A quebra do cromossomo produz um fragmento que pode ser pode ser acêntrico (sem centrômero) ou Cêntrico (com centrômero). Não há relação entre translocação cromossômica e idade materna. Mais exemplos: Existem 4 tipos de cromossomos: Metacêntrico: centrômero dividindo o cromossomo ao meio Submetacêntrico: centrômero dividindo o cromossomo em braços desiguais Acrocêntrico: centrômero subterminal (cinco pares de cromossomos humanos são acrocêntricos: 13, 14, 15, 21 e 22) Telocêntrico: centrômero terminal Síndrome de cri-du-chat ou miado de gato Resultante da falta de um fragmento do braço curto do cromossomo 5 (tem uma região deletada – deleção). Aspectos clínicos: retardo mental, microcefalia, hipotrofia muscular, aspecto arredondado da face, presença de dobras nos olhos e de choro semelhante a um miado de gato (devido a alterações na laringe); retardo nas áreas neuromotoras; má formação cardíaca e dos músculos esqueléticos. Imprinting genômico = manifestação fenotípica depende da origem parental de um cromossomo ou de um gene Deleção presente no cromossomo 15 Pai: Síndrome de Prader-Willi; Aspectos clínicos: Dificuldades de alimentação nos primeiros meses de vida (sucção e deglutição quase ausentes), Retardo mental, atraso psicomotor e na idade óssea, obesidade, mãos e pés pequenos, diabetes na adolescência. Mãe: Síndrome de Angelman; Aspectos clínicos: retardo mental grave, peso e altura abaixo do normal, desordem no movimento e equilíbrio, riso e choro imotivados, face semelhante a um boneco feliz. Síndrome de Down (SD) por translocação Em 3 a 4% dos casos de SD, o cromossomo 21 extra está ligado, por translocação a outro cromossomo, frequentemente ao 14. Quando ocorre a meiose, o cromossomo translocado (t(14,21)) se emparelha com o cromossomo 14, enquanto que o cromossomo 21 fica sozinho, resultando em quatro tipos de gameta, com quatro possibilidades diferentes de fecundação: Gametas T (14;21) e 21 T (14;21) e 0 14 e 21 14 e 0 Resultado da Fecundação SD Normal Portador Normal Inviável Os portadores de SD devido a translocação são indistinguíveis daqueles com trissomia livre. Sempre que a criança apresenta a SD, é indicada a realização do cariótipo dos pais.
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