Aula 5 - Receptores e Bloqueadores Adrenérgicos

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Aula 21/09/2017- Farmacologia – Receptores e Bloqueadores Adrenérgicos
Introdução: Na aula passada eu falei do sistema nervoso autônomo, que são o simpático e parassimpático. Anteriormente o foco foi para o parassimpático e hoje iremos focar no simpático. O SNS vai ter como principais neurotransmissores ‘a noradrenalina, adrenalina e dopamina, dependendo do tecido.
Síntese das catecolaminas.
 Catecolaminas: Adrenalina, Noradrenalina e dopamina
A síntese das catecolaminas vai variar de acordo com o local do organismo. Em geral o neurotransmissor mais sintetizado é a Norepinefrina, a adrenalina é sintetizada pela glândula suprarrenal, que cai na corrente sanguínea e em alguns lugares do cérebro, no SNC (principalmente). Todas são sintetizadas a partir da Tirosina, que consiste em um aminoácido que dá origem as catecolaminas, ela é metabolizada (degradada) pela enzima Tirosinahidroxilase, da origem a molécula L-Dopa que, por sua vez, é metabolizada pela Dopadescarboxilase, dando origem à Dopamina (primeiro transmissor visto na linha da síntese). 
Dopamina: 
É vesiculada, os neurotransmissores não ficam soltos no citoplasma do neurônio ou na fenda sináptica, a não ser que algum processo esteja ocorrendo, como a utilização de um medicamento que faça ele ficar disperso. 
Na maioria dos tecidos, a Dopamina é metabolizada por uma enzima chamada “dopamina beta-hidroxilase”, dando origem à Noradrenalina. Na maioria das células, esse é o fim da síntese; em alguns lugares específicos, como na glândula suprarrenal, uma enzima chamada feniletanolamina n-metil transferase, que tem a capacidade de transformar Noradrenalina em Adrenalina que, por sua vez, vai ficar em vesículas também.
Liberação das Catecolaminas das vesículas: Da mesma forma que acontece com a Acetilcolina, eu preciso que o cálcio entre na célula para possibilitar que a vesícula se funda na membrana do axônio e libere o neurotransmissor na fenda sináptica. 
Dentro dessa vesícula, é comum que não tenham apenas os neurotransmissores, também há outras substâncias. No caso das catecolaminas, é comum que o ATP e o neuropeptídio Y esteja nessas vesículas. E para que isso serve? Juntamente com as Noradrenalinas, por exemplo, vão atuar em receptores que vão estar na mesma membrana do axônio e geralmente funcionar como autorreguladores, que vão estimular ainda mais a liberação de outras substâncias ou inibir, dependendo do receptor fenotípico.
Existe uma substancia chamada Reserpina, que tem a capacidade de inibir a vesiculação da Dopamina e da Noradrenalina, fazendo com que essas Catecolaminas fiquem soltas no espaço celular, no citoplasma.
 As catecolaminas são liberadas na fenda sináptica e podem ser recaptadas e utilizadas novamente antes de serem degradadas. E existem algumas moléculas que tem a capacidade de inibir essa recapitulação, como por exemplo a cocaína e antidepressivos tricíclicos, ocorre que a substancia íntegra fica mais tempo na fenda sináptica, prolongando sua ação, e se a pessoa utiliza “Di cocaína?”, por exemplo, ela fica super ativa e tem alta liberação de noradrenalina e não tem recaptação, ficando na fenda sináptica e prolongado sua ação.
A Reserpina vai inibir os processos de vesiculação e, além disso, existe uma substância chamada Alfa-metildopa que vai inibir a síntese de Dopamina, vai entrar no lugar da Dopamina, e sintetizar Alfa-metildopamina, Alfa-metilnoraepinefrina, não vai agir da mesma forma que o neurotransmissor normal. Funciona como um antagonista, diminuindo o efeito. E irão ter substâncias que vão influenciar no processo de recaptação das Catecolaminas: cocaína, anfentaminas e tiraminas. 
Síndrome do queijo: causada por alimentos ricos em Tiramina, aumenta a liberação de NOR, levando a hipertensão. 
Metabolização
Essas catecolaminas são metabolizadas por uma enzima chamada monoamina oxidase (MAO), a MAO vai se localizar na superfície das mitocôndrias do terminal nervoso e se ela é inibida a gente aumenta os níveis de noradrenalina. Eu tenho classes de antidepressivos que tem essa mecanização, eles inibem a monoamina oxidase aumentando os níveis de noradrenalina na fenda sináptica. Tenho dois tipos de MAO: a MAO A e MAO B e a diferença entre uma e outra é a seletividade. Uma é mais seletiva para epinefrina/noraepinefrina e a outra mais seletiva para serotonina/dopamina. 
Além da MAO, eu vou ter a COMT que é catecolamina-O-metil transferase. Geralmente, a COMT é nos terminais nos locais pós-sinápticos, mais periféricos enquanto a MAO está nos lugares de sinapses no terminal nervoso. Além dessa cascata de síntese das catecolaminas, a gente tem também aonde elas vão atuar uma vez que você liberou na fenda sináptica.
Receptores Adrenérgicos (ou seja, receptores que as catecolaminas vão atuar)
Elas também vão atuar em receptores acoplados a PTN G. No caso dos receptores adrenérgicos temos duas famílias diferentes: os ALFAS E BETAS. Os receptores alfas são divididos em α1 e α 2. Os receptores betas em β1, β2 e β3. Cada um vai ter funções diferentes e estarão ligados a tecidos diferentes.
Receptores α1: Está acoplado a proteína Gq e a cascata da proteína Gq vai se repetir.
Receptores α2: Está associada a PTN G (Gi)inibitória, então vai diminuir Adenilatociclase(Ac), vai diminuir a quantidade de AMPc, diminui a concentração de cálcio na célula.
Receptor β tanto β1,2 e 3: Vão estar associados a PTN G estimulatória, ptn que aumenta a adenilatociclase. Ela vai ativar a PTN quinase A, aumenta o AMPc, aumenta o cálcio.
Essas catecolaminas todas vão ativar os receptores todos de uma vez só? NÃO. Existe diferença, o agonista total de todos os receptores vai ser a adrenalina ou epinefrina, como vocês quiserem chamar, ela ativa igualmente todos os receptores. Ela ativa α1, α2, β1, β2... da mesma forma.
A noradrenalina não tem muita afinidade pelo receptor β2, ela se liga mais com α1, α2 e β1. Ela só vai se ligar em receptor β2 em altíssimas concentrações porque normalmente ela não tem afinidade para esse receptor. 
E aonde estão esses receptores?
Receptor α1 - Está principalmente na musculatura lisa vascular, musculatura lisa geniturinária, no fígado, na musculatura lisa intestinal e no coração. Lembra que o sistema nervoso simpático é o contrário do parassimpático, na maioria das vezes. Então no liso vascular e no geniturinário ele vai fazer com que eu tenha contração. No fígado, lembra que adrenalina é para fazer você correr, fugir. Então você vai ter o aumento da liberação de glicose no sangue, e essa glicose é captada principalmente nos músculos para você ter força para correr. Então, geralmente o metabolismo destina a quebra da glicose para os músculos, o fluxo sanguíneo vai para os músculos, para os órgãos principais e você diminui, por exemplo, o fluxo sanguíneo na pele, por isso as pessoas quando levam susto ficam brancas porque você libera adrenalina e contrai os vasos cutâneos e destina o sangue para os órgãos principais.
Receptor α2 - Ele vai estar principalmente nas ilhotas pancreáticas (pâncreas) diminuindo a secreção de insulina. Nas plaquetas vai estimular a agregação plaquetária. O receptor alfa2 vai fazer a regulação da própria liberação de noradrenalina. Então, geralmente a gente vai encontrar receptor alfa2 pré-sináptico no neurônio que liberou a própria noradrenalina, essa noradrenalina que vai ser liberada, vai ativar o receptor alfa2 que está nesse mesmo neurônio e vai inibir a liberação dela. (desenho da fenda no quadro)
Receptor β1 - Vai estar principalmente no coração e ele vai ser responsável pelos efeitos inotrópicos, cromotrópicos e dromotrópicos positivos da adrenalina e da noradrenalina, ou seja, a ativação noradrenalina e adrenalina vão ativar os receptores beta1 do coração, fazendo com que aumente a força de contração, frequência cardíaca e a taxa de disparo dos nodos. Além disso, os receptores beta1 estão nas células justaglomerulares, são células que estão nos rins e vão ter a capacidade de produzir renina. Renina é uma substância que leva ao aumento da pressão arterial.Na aula de cardio vamos ver que temos o ciclo renina-angiotensina-aldosterona, são substancias que vão ativar receptores que levam a vasoconstrição e aumento da pressão arterial, e também vão alterar a absorção de íons como sódio e potássio.
Receptor β2 - Vai estar presente principalmente na musculatura lisa vascular brônquica, gastrointestinal e geniturinária, sua ativação leva a vasodilatação/ relaxamento. Na musculatura esquelética ele vai ser responsável por estimular a glicogenólise e a captação de potássio. No fígado também vai estimular a glicogenólise. 
Receptor β3 - Ele é um pouquinho diferente dos outros, a gente sabe um pouco menos sobre ele e o que se sabe é que o tecido adiposo é rico em receptores beta3, e uma vez ativado isso estimula a lipólise. Mais uma vez são as catecolaminas estimulando a liberação de energia para o plasma e que isso vá para os músculos porque se eu quebro gordura, eu estou liberando energia para outros locais.
Propriedades Farmacológicas 
Tudo que eu falar vai servir para os fármacos que ativaria todos os receptores. Como exemplo,
se eu administrar adrenalina em alguém,aí vamos ver todas as funções fisiológicas que vou
mostrar aqui. 
No trato gastrointestinal, nós temos predomínio do receptor alfa2, além desse mecanismo, temos receptor α2 em alguns outros locais. No caso do trato gastrointestinal, a ativação do receptor α2 acoplado a PTN G inibitória, permite a hiperpolarização (permite a abertura de canais de potássio), essa abertura leva a hiperpolarização, relaxamento muscular, diminuindo a motilidade e a secreção do trato.
No Aparelho Respiratório, o principal receptor é o β2. No entanto, quando a gente administra adrenalina o que eu tenho é broncodilatação. Poxa, mas o receptor β2 é acoplado á ptn G estimulatória, então pq relaxa? O normal seria contrair, mas no caso específico do pulmão, ocorre de forma diferente. Toda a cascata vai acontecer normalmente. Eu aumento/ ativo adenilatociclase, aumento efeito cíclico,o AMPc vai ativar a PTN quinase A e vai ativar canais de cálcio. O que ocorre é a ativação de canais de potássio dependentes de cálcio e se leva ao relaxamento muscular.
No Músculo Esquelético e Fígado, há predominância de receptores β2 que vão ativar glicogenólise e aumentar a glicemia, liberando glicose para o plasma para fornecer essa glicose para os músculos. [ADR]
No Tecido Adiposo, β3 também acomoda proteína G estimulatória levando à ativação da proteína lipase que vai quebrar ácidos graxos e glicerol para poderem ser utilizados para outros tecidos. [ADR] [NOR]
No Pâncreas, vou ativar receptores β2 que diminuem a secreção da insulina. Em resposta ao estresse, há aumento da frequência cardíaca, frequência respiratória e ativação simpática.
Os efeitos dependentes de β2 se vê principalmente na Adrenalina, pois a Noradrenalina não tem capacidade de ativar os receptores β2. Só se vê os efeitos de Noradrenalina no metabolismo se usar doses muito altas.
Os Mastócitos são ricos em receptores β2 e vai diminuir a liberação de histamina. O agonista de β2 podem ser utilizados, por exemplo, no tratamento da asma porque bloqueiam a liberação de histamina e melhoram a dilatação, gerando broncodilatação do pulmão.
No Olho há receptores β1e α1, normalmente, essas substâncias aumentam humor aquoso (β1) e causam midríase/dilatação de pupila (α1). Essas substâncias podem ser usadas no tratamento no glaucoma, no entanto, o mecanismo de ação não é muito bem explicado.
No Trato Urinário há tanto receptores β quanto α e vão levar ao relaxamento do músculo detrusor da bexiga (β) e a contração do esfíncter(α)e inibindo a micção. 
No Sistema Cardiovascular, pode se ter tanto vasodilatação [ADR] quanto vasoconstrição [ADR] [NOR]. A vasodilatação vai ser gerada por receptores β2 e vasoconstrição por receptores α1. O efeito que predomina na administração em doses terapêuticas de um substância dessas é normalmente de efeito de vasoconstrição, mas em doses baixas de Adrenalina, por exemplo, que vai atuar nos dois receptores vê-se primeiro vasodilatação atuando primeiro em β2 e em doses maiores, há efeito predominante de vasoconstrição em receptores α1.
Obs.: Em casos de estimulação simultânea, predomina-se α1 e aumenta P.A. Nos vasos da mucosa e da pele, tem mais α1, por isso, se vê mais palidez com vasoconstrição.
 Também no Sistema Cardiovascular, no coração é rico em receptores β1 e por isso, há aumento da frequência cardíaca e da força de contração, isso ocorre pela ativação desses receptores leva ao aumento de Cálcio em todos os tecidos sensíveis ao Ca++. Então, o aumento de Ca++ leva ao efeito cronotrópico + [que vai ativar nódulo sinoatrial, aumentando frequência de disparo], efeito dromotrópico + [aumentando velocidade de condução do potencial de ação] e efeito inotrópico + [aumentando força de contração].
Resumindo, 3 coisas vão acontecer no Sistema Cardiovascular, se tem o vaso e o coração. No coração é mais simples, há predomínio de receptor β1 uma vez ativado, ativa proteína G estimulatória, aumenta Cálcio, aumenta frequência cardíaca porque adrenalina faz isso com o coração, aumenta força de contração, aumenta pressão arterial, aumentam efeitos cronotrópicos +, dromotrópico + e inotrópicos +. Então, Adrenalina e Noradrenalina no coração β1 aumenta tudo citado. No vaso, há dois receptores β2 e α1, o primeiro vai relaxar o vaso porque apesar de aumentar concentração de cálcio, há canais de potássio sensíveis a cálcio que pode causar relaxamento ou contração, quando há a contração se dá pelo α1 enquanto β2 relaxa [pelos canais de potássio sensíveis ao cálcio que impossibilitam contração]. Então, se eu administro adrenalina que é a única substância que ativa todos os receptores. O que acontece? (o efeito é dependente da dose) em doses baixas a adrenalina vai atuar primeiro em β com relaxamento. Aumentei a dose passa para α (existindo predomínio do efeito α1), em doses terapêuticas normalmente o efeito visto é de vasoconstrição. “NOR tem esse mesmo efeito(efeito dual) que a adrenalina? Uma hora relaxa e outra hora contrai? Não. Pq? Ela (NOR) não se liga ao β2. ”
Agonistas Adrenérgicos
Ação Direta
Agonistas Seletivos: Em relação aos agonistas seletivos como, por exemplo:
Fenilefrina que só vai atuar em receptores α1.
Clonidina que vai atuar em receptores α2.
 Dobutamina que só ativa β1.
 Salbutamol que só ativa β2.
b) Agonistas Não Seletivos: Também temos exemplos de fármacos que não são seletivos, ou seja, atuam em diversos receptores ao mesmo tempo.
Oximetazolina
Isoproterenol
Adrenalina
Noradrenalina
Ação Indireta: E tem os de ação indireta que são aqueles que:
Vão aumentar a liberação de noradrenalina como: a anfetamina e a tiramina. 
São inibidores da captação 1 ou inibidores da recaptação das catecolaminas como a cocaína e a Amitriptilina(antidepressivo psíquico).
Inibidores da MAO, que vai inibir as Monoaminooxidases como a Selegilina.
Inibidores da ponte como a Entacapona.
3.Ação Mista: E substancias de ação mista como a Efedrina, que além de atuar diretamente nos receptores (α1, α2, β1 e β2) vai ter efeito na liberação da noradrenalina.
 
Sinalização do Receptor α1-
vai estar associado a proteína Gq. Uma vez ativada vai se dividir em 2 sub-unidades: alfa efetora e beta-gama. Alfa vai se ligar na fosfolipase C, gerando IP3(vai se ligar ao R.E. e estimular a liberação de Ca++ no retículo) e DAG(vai ativar PKC, permitindo a entrada do Ca++ por outros canais e também o bloqueio de canais de K, lembrando que o DAG tem outros efeitos além desses). Essa proteína Gq uma vez que um agonista ou outro tipo de remédio se liga ao receptor muscarínico a gente vai ativar a PTN Gq e ela ativada vai liberar a subunidade alfa da subunidade beta e gama. A subunidade alfa é uma subunidade efetora que vai se ligar na fosfolipase C, a fosfolipase C vai quebrar o fosfolipídio de membrana transformando-o em IP3 (Inositol Trifosfato) e em DAG (diacilglicerol). ReceptorM1 atua, principalmente, no SNC, gânglios autônomos, ele vai estar ligado a proteína G.
O IP3 vai até o reticulo endoplasmático e estimula a liberação de cálcio dentro da célula. Enquanto o diacilglicerol vai ativar a PKC. A PKC ela estimula mais a produção de cálcio nas células, em algumas células a subunidade beta-gama vai ser responsável por ativar canal de potássio, em alguns casos.
Sinalização do receptor α2
Bom, o alfa 2 (α2) é ligado a proteína GQ inibitória e ele vai inibir a Adenilatociclase. Esse aqui é o meu neurônio e o axônio, este vai liberar noradrenalina para atuar no receptor, se ele não atua no receptor, nessa célula, ela pode atuar nas mesmas no mesmo axônio o qual ela foi liberada. Atuando no receptor Alfa 2 e este vai inibir a adenilatociclase que tem capacidade de transformar o ATP em AMPc, não vai ser produzido e eu não vou permitir a entrada de cálcio, sendo esse mecanismo bloqueado.
Sinalização do receptor β 
É associado a proteína G estimulatória(vai ativar Adenilatociclase que vai transformar o ATP em AMPc. ATP que ativa a proteína quinase A, que estimula a entrada de cálcio).
Agonistas Adrenérgicos principais: São Noradrenalina, Adrenalina e Dopamina(catecolaminas endógenas) e todas as três podem ser utilizadas como fármacos, no entanto, eles são altamente metabolizados e vão ter efeitos muito difusos então elas são usadas só em ações pontuais.
Diferença de ação entre uma substância e outra
Adrenalina – Tem a capacidade de aumentar a pressão arterial média, não tanto como a noradrenalina.
Porque uma aumenta mais a P.A do que a outra?
Porque a Noradrenalina não vai atuar em β2 então não gera nenhum relaxamento. Enquanto a adrenalina não, ela atua em α1 e β2 então é noradrenalina vai ter um aumento da pressão mais profunda.
Usos terapêuticos
Adrenalina: é utilizada especificamente em situações de emergência. Crise asmática, choque anafilático, parada cardíaca, associada a anestésicos locais, agente hemostático tópico e superfícies com sangramento. Pq? A adrenalina vai ter o efeito muito difuso geralmente usamos quando a pessoa está morrendo. Ex: entrou em choque anafilático, então causa uma vasodilatação profunda, tem uma broncoconstrição exarcerbada, uma baixa da P.A. o que vai fazer? Adrenalina. Na hora a pessoa vai ter contração dos vasos, você diminui a reação alérgica e diminui a liberação de histamina. E isso tudo vai facilitar para que o quadro volte a normal, tanto na crise asmática quanto no choque anafilático (injeção na coxa). Na parada cardíaca, também para ressuscitar diretamente o coração. Geralmente na parada a injeção de adrenalina é intra cardíaca.
Noradrenalina: é usada especialmente no Tratamento de Choque e hipotensão. Bom, em relação aos efeitos colaterais são efeitos colaterais simples adrenalina pode gerar inquietação, cefaleia, tremor e palpitação, hiperglicemia (que você leva a quebra e estimula a liberação de glicose no sangue), hemorragia cerebral (devido às altas pressões) e arritmias ventriculares (ação direta na musculatura do coração). E é contra indicado para pessoas que usam beta bloqueadores não seletivos. A noradrenalina é parecida com adrenalina vai ter os mesmos efeitos pode causar hipertensão grave, necrose no local da injeção e diminuição do fluxo sanguíneo para os rins e intestino. 
 A fenilefrina é um antagonista de ação direta(?) ela é um agonista α1 seletivo, vai causar vasocontrição. Pq? Se ela só age em α1 o único efeito visível é o de constrição, efeito direto aumento da resistência periférica. Ex: antigamente achavam descongestionantes nasais ricos em fenilefrina (boa vasoconstrição). Efeitos adversos: hipertensão e bradicardia reflexa.
Outros agonistas seletivos α1: Mefentermina e Metaraminol e a Midodrina. A Mefentermina e Metaraminol vão ter ação mista que além de atuar no receptor podem estimular a liberação das catecolaminas.
Agonistas α2: o principal vai ser a Clonidina que é mais conhecida ,como efeitos farmacológicos dela pode variar.Pode ser diferente dependendo da via de administração.
Estou inibindo a adrenalina o que vou ter? Vasodilatação, pq vai inibir a liberação da Noradrenalina, ativando esse receptor α2. O que acontece? Primeiro eu vejo vasoconstrição (efeito inicial) e depois vasodilatação (com o aumento da dose) se eu administro intravenoso. PQ? Além desse receptor que eu mostrei aqui para vocês, no músculo liso eu também tenho receptores α2, e quando eu ativo esse receptor α2 no músculo, o efeito que eu vou ver é de vasoconstrição. 
Na via oral, você não vai ver isso porque como a administração é mais lenta, você vai ver só a vasodilatação. Tendo como efeito final: diminuição da frequência cardíaca.
Clonidina
Quais são os usos terapêuticos da Clonidina (agonista adrenérgico de ação direta do receptor adrenérgico α2, prescrito historicamente como agente anti-hipertensivo)? 
- Tratamento de hipertensão (Hipertensão Arterial Sistêmica = HAS)
- Diagnóstico diferencial em pacientes com HAS suspeita de feocromocitoma (tumor que produz catecolaminas). 
OBS: As catecolaminas são produzidas na medula suprarrenal (glândulas suprarrenais estão localizadas na parte de cima dos rins), no cérebro e em algumas fibras nervosas simpáticas.  São sintetizadas a partir de um aminoácido essencial chamado tirosina. As principais funções das Catecolaminas são: - elas contribuem para a isquemia tecidual [pele, rins e órgãos da circulação mesentérica], ou seja, quando há falta de suprimento sanguíneo devido a obstrução de um tecido devido a um trombo;- estimulam a produção de colágeno;- estimulam secreção do cortisol através de outros hormônios.- aceleram o metabolismo com aumento da produção de calor;- estimulam a liberação do glucagon; -aumentam os teores de glicose e de ácidos graxos no sangue). Tais fármacos podem ser usados, então tanto na neuropatia, tanto na anestesia. E tbm em pctes que estão suspendendo a utilização de drogas.
-hipotensão em pctes com insuficiência autonômica
-preparações dependentes da suspensão de narcóticos
-diarréia em pctes com neuropatia autonômica
-anestesia pq? Esses receptores α2 também estão associados com analgesia, isso tem a ver com as vias inibitórias da dor (aula de dor*- cérebro ativa vias descendentes da dor, que diminuem a sensação dolorosa, tendo as vias muscarínicas e adrenérgicas). 
Farmacocinética
- Tem eliminação renal, 50% não alterada e a meia-vida de 6-24h.
Efeitos colaterais (esse fármaco vai causar):
- boca seca – sedação – depressão – disfunção sexual – síndrome de abstinência (causa dependência física) – náusea –tonteira – retenção hidrosalina – dermatite de contato (irritação por causa da administração).
A Clonidina tem uma grande atuação no SNC, já que ela se liga a autoreceptores(?) na minha fenda sináptica.
A superdosagem pode causar: - hipertensão transiente, seguida de hipotensão, bradicardia, depressão respiratória e miose(?)
Em relação aos agonistas β-não seletivos:
Dopamina- subst. que atua em diferentes receptores. Em doses mais baixas vai atuar no receptor d1, que atuam principalmente nos vasos renais, mesentéricos e coronarianos, causando vasodilatação. Em doses médias ela vai atuar diretamente em β1, isso vai fazer com que eu tenha aumento na FC , força de contração e etc... Em doses mais altas vou ter atuação da dopamina em α1: além do aumento da FC eu vou ter vasoconstrição.
Farmacocinética
Administração apenas em via intravenosa, pq se for via oral ele vai ser completamente degradado.
Usos terapêuticos
- Tratamento agudo da insuficiência cardíaca e choque séptico cardiogênico como as outras subst., ela tem pouca utilização, apenas para ações pontuais. 
Efeitos adversos 
-náusea – vômito – taquicardia - angina(quando vc causa a vasodilatação, quando vc causa FC vc pode causar angina. Sistema de ativação do coração, quando vc usa a adrenalina,vc diminui a eficiência do coração,[vc gasta mais energia e consome mais O2]). Uma pessoa que tenha angina não pode usar esse tipode subst. pq piora o quadro ) - arritmias cardíacas (pq tem ação direta no coração, cefaleia ( P.A.) , HAS(ação direta no coração), vasoconstrição periférica(ação α1)
Isoprotelenol 
(é um agonista β-não seletivo), vai atuar tanto no receptor β1 e β2, por isso ele vai diminuir a resistência vascular periférica, pq causa um relaxamento dos vasos ,mas ao mesmo tempo vai aumentar o débito cardíaco e vai levar ao relaxamento da musculatura lisa.
Efeitos colaterais
-taquicardia ( pq? β1 atua diretamente no coração)
- isquemia cardíaca – arritmia cardíaca - cefaléia
Usos terapêuticos
- bradicardia ou bloqueio cardíaco – asma
Dobutamina
Geralmente comercializada em forma de mistura racêmica. Menos Dobutamina que é o agonista α1 potente e um agonista β fraco. Mais Dobutamina que é o antagonista α1 e um agonista β potente.“Então ela vai ter mais efeito β, do que α, gerando mais inotropismo, vai aumentar muito a força de contração e tende a manter a resistência periférica normal.” O efeito final da Dobutamina é o aumento da Pressão arterial (P.A)
Administração: Intra venosa/ Metabolismo de conjugação
Usos terapêuticos: Tratamento agudo da insuficiência cardíaca – infarto agudo do miocárdio tratamento a curto prazo da descompensação cardíaca após cirurgia cardíaca.
Efeitos colaterais: 
- aumento do consumo de O2 (aumento da resistência vascular periférica e atua no coração)
- administração prolongada: tolerância (aumentar a dose c/ o tempo) – aumento da condição átrio-ventricular – aumento da taxa de resposta em pctes com fibrilação atrial - atividade ventricular ectrópica.
Agonistas β2 Seletivos 
Usos clínicos: Os usos clínicos dessa substância vão ser mais focados na ação do trato respiratório. Então a utilização será: doença obstrutiva das vias aéreas, tratamento do broncoespasmo agudo, asma e existe um específico que é a ritodrina que é usado como relaxante uterino, se pode usar para diminuir as contrações do parto
Efeitos indesejáveis: Geralmente são muito associados com efeito colateral desses medicamentos, os tremores da musculatura esquelética, porque a ativação do receptor β 2, leva a aquele tremor que geralmente a pessoa que usa Berotec ,por exemplo, tem porque fica com um tremor que parece um tremor essencial.
Cansaço e ansiedade, e apesar dessas substâncias não serem seletivas Para β1, serem seletivas β2, tecnicamente não atuarem em receptores β1, a gente tem um efeito β 1 que é taquicardia, desenvolvimento de tolerância aumento de mortalidade pela asma que é associado ao uso dessas substâncias, aumento da hiperreatividade brônquica a longo prazo e hiperglicemia.
Em relação a farmacocinética a gente tem os de ação intermediário e os de ação longa e isso vai mudar a meia vida dos fármacos. Então Metaproterenol, Salbutamol, Bitolterol, Pirbuterol, Terbutalina e Fenoterol, vão ter uma vida de 3 a 6 horas e Salmeterol e formoterol vão ter uma meia vida de ação mais longa de cerca de 12hrs. 
Aminas simpatomiméticas de ação mista
Eu tenho a Efedrina, que é de ação mista, porque além de atuar nos receptores ela estimula o efeito da noradrenalina. Já foi utilizada como descongestionante nasal, hoje em dia não se usa mais, só com receita porque é controlado, antigamente quase todos possuíam efedrina e seu efeito era imediato, mas foi proibido. A efedrina é estimulante como a cocaína e as pessoas começaram a abusar do seu uso. Usado também na asma. Efeitos colaterais: Taquicardia, palidez, hipertensão e insônia.
Tem uma ação fraca sobre os receptores adrenérgicos, vai inibir a captação do tipo 1.(?)
Aminas simpatomiméticas de ação indireta
Aqui vamos falar das anfetaminas, como a metanfetamina, por exemplo, vão ter um mecanismo simpatomimético de ação indireta. A anfetamina age sobre os receptores como as catecolaminas, mas a ação é bem fraca, ela vai inibir a recaptação da noradrenalina, por exemplo, aumentando a concentração dela na fenda sináptica, ela inibe a monoamina oxidase (MAO) e ao inibi-lá, inibe também a metabolização da noradrenalina, então terá grandes quantidades de noradrenalina livres para atuar no receptor e por isso as anfetaminas causam toda aquela ativação. O uso das anfetaminas, são variados, no entanto essas substâncias deveriam ser controladas, mas todo remédio para emagrecer tem anfetamina. 
Efeitos farmacológicos: aumenta a resistência vascular periférica e a pressão arterial, porque temos ação semelhante ao uso das catecolaminas. Diminuição da frequência cardíaca; Podem ocorrer arritmias, eu tenho Manutenção do Débito cardíaco em doses terapêuticas; Contração do esfíncter da bexiga; No trato gastrointestinal (TGI) eu posso causar tanto relaxamento como contração, isso vai depender do tônus que estará predominante na hora da administração; e estímulo do centro respiratório bulbar que quer dizer aumentar a frequência respiratória. “Se você aumenta muito sua PA, seu organismo vai ativar barorreceptores que ficam nos vasos, eles vão sinalizar que você deve diminuir a pressão e então vai abaixar sua FC, e é isso que acontece nesses casos.”
Potencial de abuso
A anfetamina é de potencial de abuso, porque ela melhora o alerta, a atenção, a performance física e por isso é comum usar anfetamina no dopping (atletas). Aumenta o humor, iniciativa e a autoconfiança, a habilidade de concentração, ou seja, é maravilhoso. Ela faz isso tudo, mas quando o efeito passa a pessoa fica “um lixo” porque fica muito cansada, fica completamente “mongoloide”, sem atenção, fica exausto por que antes estava empolgado fazendo as coisas e não tinha noção de cansaço gastando assim energia, ficando dolorido com fraqueza muscular. “O caso das pessoas terem problemas nos dentes por causa do uso de metanfetamina está relacionado à falta de higiene.” Por todas as qualidades as pessoas querem usar, mas ele não é maravilhoso, primeiro pelo potencial de abuso, depois que se tem uma “onda” maneira, a pessoa vai querer repetir. 
Ela tem dois usos clínicos específicos: Síndrome de déficit de atenção - porque dá uma focada. Ex: ritalina. Obesidade-controle do peso. Tecnicamente o uso da anfetamina como anfepramona, que vai em tudo quanto é remédio para emagrecer, só deveria ser utilizado quando a pessoa não tem condições de fazer exercícios, como por exemplo obesos mórbidos. Mas não é isso que ocorre na realidade, “se a Grazi Massafera ,for em uma médica e pedir para emagrecer, ela irá tomar um remédio mesmo sendo magra. Pois é isso que as pessoas fazem mas é errado por serem substâncias de potencial abuso e tem efeito rebote”, quando se para de tomar a pessoa vai comer 50 vezes mais do que antes. Então a pessoa engordará mais.
Efeitos indesejáveis: - dependência –intolerância -crise hipertensiva(mais arritmias e ir à óbito) – anorexia 
-tremor – insônia – alucinação – coma –convulsão – efeitos cardiovasculares
Tratamento para intoxicação (retirar altas doses do seu corpo): acidificar a urina, para aumentar a excreção da anfetamina (ionizando a mesma). Tem que usar sedativos geralmente diazepan e alfa- adrenérgicos que inibem os efeitos adrenérgicos fazem essa ionização.
Interação de farmacos-dinâmicos: Ela vai interagir com a Reserpina, pq ela tem os efeitos diminuídos pela depressão da noradrenalina das terminações. Não pode associar com inibidor da MAO, pq aumenta os efeitos por impedimento da inativação da noradrenalina. Tendo um efeito absurdamente mais alto (inibindo a MAO vc não pode degradar noradrenalina)
Imipramina (anti-depressivo tricíclico, atuam na modulação da noradrenalina): diminuir os efeitos de impedimento da captação pelas terminações nervosas. 
Bloqueadores Adrenérgicos
“Introdução – Fogo do Santo Antônio 
Faziam hóstia, pão, tudo de centeio e ofereciam esse pão na festa. Depois que tinha a festa, várias pessoas tinham efeitos psicóticos, e achavam que isso era o santo que estava revelando as pessoas que eram bruxas ou tinha um demônio corpo. Não era nada disso, eles faziam o pão de centeio e como na idade média era um local sujoe pouco conservado, crescia fungos. Esse fungo Claviceps purpúrea produz metabólitos secundários. Esses metabólitos secundários vão ter uma ação, esses alcaloides são chamados de alcaloides de Ergot, são vários compostos ativos responsáveis pela intoxicação conhecida como ergotismo ou síndrome de Santo Antônio. Essas substâncias causavam alucinação, essas substâncias não são sensíveis ao calor, portanto não resolve assar, grelhar, porque a pessoa vai continuar se intoxicando. A pessoa comia o pão, se intoxicava e tinha alucinação.”
Sintomas de Ergotismo 
Vasoconstrição, efeitos alucinógenos e aborto em mulheres grávidas. Eles atuam como agonistas e antagonistas parciais nos receptores alfa e de serotonina e dopamina. Essas substâncias tem um núcleo, estrutura química similar a LSD - dietilamina do ácido lisérgico. Existem várias substâncias, as principais são: ergotamina ergotoxina e ergonovina e tem o sintético que é a bromoergococriptina. 
Essas substâncias vão ter duas indicações terapêuticas principais: Enxaqueca e contração uterina pós-parto. As ações fisiológicas por estimular o receptor alfa 1 (pode ter α1 e α2). Quando ativa α1, estimula contração do músculo liso venoso, arterial e visceral, aumenta a resistência vascular periférica(RVP). O α2 vai inibir a liberação da noradrenalina nas terminações nervosas, aumenta o tônus vagal. Pq? Se vc diminui a liberação de noradrenalina, aumenta a acetilcolina e isso aumenta o tônus vagal. O nervo vago libera a acetilcolina. Favorece a agregação plaquetária, pq vc tem receptor α2 na plaqueta e tem os efeitos metabólicos já ditos.
Em relação aos bloqueadores alfa, vamos ter: não seletivos, seletivos alfa 1 e seletivos alfa 2. Qual é a diferença entre os não-seletivos? “Tem a fenoxibenzamina se liga de forma irreversível ao receptor, então a fentolamina tem uma ligação competitiva, reversível”. Elas vão bloquear o α1, diminuindo resistência vascular periférica, vão bloquear α2 aumentando a liberação de noradrenalina. Essa noradrenalina liberada vai atuar em β1 causando taquicardia. Ela causa vasodilatação e taquicardia.
Explicando... quando ativa receptor α1 causa vasoconstrição. Se bloquear, causa vasodilatação. Então primeiro efeito da substância: diminuição da RVP – Vasodilatação. Só que a substância não é seletiva: age em α1 e α2. O que α2 faz? Inibe liberação de noradrenalina. Se bloqueio α2 vou inibir liberação de noradrenlaina? Não, vai ser liberada livremente. O que essa noradrenalina vai fazer? Vai atuar como receptor da noradrenalina. Entre esses receptores, tenho receptor para β1, e ativar o receptor β1 vou aumentar a FC e liberação de mielina, porque tenho β1 no coração e no rim, certo? Os efeitos finais do fármaco não-seletivo é vasodilatação e taquicardia.
Tem substâncias que são reversíveis e irreversíveis. A Tolazolina é competitivo reversível. A Fenoxibenzamina é irreversível. Só para relembrar: Como é competitivo reversível, se aumenta a concentração de norepinefrina, a curva vai deslocar, mas eu sempre chego ao efeito máximo. E se é reversível, eu aumento a concentração de agonista,o antagonista desloca sai do lugar e o meu agonista tem o efeito dele. Se eu tenho um fármaco irreversível adianta eu aumentar a concentração do agonista? Eu vou chegar no efeito máximo? Não.
Os bloqueadores Seletivos
Os bloqueadores seletivos só vão bloquear o Alfa 1, vai dá taquicardia? Não. Que quem dá taquicardia é o bloqueio do alfa 2 que aumenta a noradrenalina. Se só bloqueia alfa 1, só vou diminuir a resistência vascular periférica, não vou influenciar na liberação de noradrenalina, então, eu não vou ter taquicardia como efeito colateral. 
Efeitos fisiológicos dos alfa 1 seletivos 
Vou diminuir a pressão arterial, ter pouca ou nenhuma taquicardia, diminui os níveis de LDL e triglicerídeos e aumenta os níveis de HDL. Eu tenho uma substância em que o antagonista especifico, é α1a. Receptor alfa 1 tem( a, b, d,etc..) o receptor α1a está em grande concentração na próstata ai você usa essas substancias para diminuir o tônus muscular na próstata e na bexiga, facilitando o fluxo urinário. Posso usar no tratamento de hiperplasia prostática benigna. 
Além disso, algumas dessa substância tem a capacidade de induzir a apoptose das células da próstata, lembrando que a hiperplasia é quando você tem um aumento das células musculares. Então, se você causa apoptose, você diminui esse aumento. Essas substâncias terazosina e doxazozina vão agir na apoptose e a tansulosina é especifico, alfa1a.
A única coisa que tem de diferente entre os α1 seletivos é a farmacocinética, as meia vidas deles vão variar, a terazosina de 3 em e 3 horas, a doxazozina de 9 a 12 h e a tansulosina de 20 a 22h, ai a duração de ação vai ser diferente. Em relação as bloqueadores de α2 o único que existe é a Iombina , não é usada como fármaco, só é utilizada cientificamente (só para fazer experimentos, não usa em pessoas). 
As indicações terapêuticas dos Antagonistas Alfas (α)
Feocromocitoma nós vamos utilizar fenoxibenzamina e fentolamina. Feocromocitoma é o tumor que libera as catecolaminas. Hiperplasia prostática benigna a gente vai utilizar a tansulosina, principalmente, que é o inibidor seletivo. Hipertensão associada a suspensão abrupta de clonidina ou alimentos com tiramina e inibidores da MAO (fentolamina). Distúrbios vasoespásticos (seletivos α1), os antagonistas seletivos alfa1 (broquioespamos). Na hipertensão, prazosina é uma das primeiras escolhas e excesso de vasoconstritor local (fentolamina).
Efeitos Adversos
Esses fármacos vão sofrer o que chamamos de fenômeno da primeira dose, geralmente a gente tem que administrar a primeira dose ao deitar. Pq? Geralmente, na primeira administração você tem uma diminuição muito grande da resistência vascular periférica, ai a pessoa fica tonta (hipotensão postural). Depois que a pessoa vai tomando/administrando o fármaco por mais tempo esse efeito passa. 
Pode causar tontura, taquicardia, arritmia, congestão nasal (por causa bloqueio α1 nos vasos), cefaleia, dificuldade de ejaculação, retenção de sódio e agua e intolerância.
Bloqueadores beta (β)
Em relação aos antagonistas β, a gente tem todos esses fármacos, eles são usados com quase tudo que tem a ver com o coração. Por exemplo, angina, hipertensão. Β- bloqueador mais conhecido é o Propranolol, ele é de primeira geração, os beta bloqueadores são divididos em diferentes gerações. Eu tenho a primeira geração que é de fármacos não seletivos; a de segunda geração é de fármacos seletivos beta 1; a terceira geração é de fármacos não seletivos e seletivos beta 1, mas que tem funções acessórias, então não vão só atuar no receptor beta, alguns atuam também no receptor alfa, alguns tem capacidade antioxidante, alguns são estabilizadores de membrana, alguns liberam oxido nítrico (NO), tem efeito anti-inflamatório, ai isso varia de molécula para outra.
*PPPP* O Celiprolol é o único, que apesar de ser um bloqueador beta 1, ele é um agonista beta 2. 
O que acontece? Você tem receptor beta 2 no pulmão, que causa broncodilatação, se você bloqueia o receptor beta 2, você vai causar brococonstrição, ai eu não posso dá essa substancia pra uma pessoa que tem asma por exemplo. Então, eu não posso usar o propranolol que bloqueia beta 1 e beta 2, se não eu vou matar o coitadinho (cliente). E não existem substâncias que são só bloqueadores beta 2 porque ela não tem função nenhuma a não ser fazer coisas ruins. Então o que acontece? Esse fármaco que seria o Celiprolol, ele é um bloqueador beta 1 e agonista beta 2. Então ele é a melhor opção de beta bloqueador pra uma pessoa que tem asma, por exemplo. 
OBS: Ah, esse paciente eu consigo dar 2 vezes por dia. Então, se pode usar um fármaco que tenha uma “média” menor. Há outro que tem péssima adesão, então vou usar um que tenha um efeito mais prolongado. Isso vai depender da interação médico-paciente. 
A escolha dos fármacos, para o paciente, está relacionada com a farmacocinética.
O efeito anti-hipertensivo dessas substâncias nãoestá ligado diretamente com o bloqueio β1 no coração. Apesar dessas substâncias, bloquearem o receptor β1 no coração,e serem utilizados como anti-hipertensivos, o efeito não é (a longo prazo) gerado pelo efeito no coração e sim no rim. 
Lembra que no rim se tem o receptor β1 que estimula a liberação de renina. E que renina, angiotensina e aldosterona levam ao aumento da pressão arterial. O β bloqueador vai bloquear o ciclo de β1 no rim e vai diminuir a produção de renina. Tendo como efeito final a diminuição da P.A, aí se terá o efeito do anti-hipertessivo há longo prazo gerado pelo β bloqueador.
Não são observados efeitos hipotensores em indivíduos normotensos. Ou seja, se eu um indivíduo normal começar a tomar propranolol, a pressão tende a não cair ou abaixar.
O bloqueador não-seletivo pode causar broncoconstrição. 
Pode mascarar sintomas de hipoglicemia, assim como intensificar a hipoglicemia causada pela insulina. Porque ele diminui a ansiedade, o ataque cardíaco e o tremor, ou seja, todas as características da ansiedade. Uma hipoglicemia, por exemplo, irá ser mascarada esses mesmos sintomas, que geralmente não é sentido. Por isso, não se pode dar este tipo de medicamento para uma pessoa que é diabética porque se ela tiver sintoma de hipoglicemia o fármaco irá mascarar o sintoma e não se saberá o que a pessoa está tendo, ou seja, pode piorar a hipoglicemia, pois o bloqueio β2, vai ter efeito metabólico. 
Aqui é só farmacocinética e bloqueio do receptor. Nada que vocês tenham que saber agora.
Isso aqui, explicarei no exercício.
Bloqueadores não seletivos β1 e α
Labetalol e carvedilol irão diminuir a pressão arterial pelo bloqueio do β1. Impedindo taquicardia reflexa, porque vai ter a diminuição da resistência vascular periférica (bloqueio de α1), não vai ter a taquicardia porque bloqueia β1.
Então como o fármaco bloqueia α se terá vasodilatação. Se ocorrer a vasodilatação o reflexo é aumentar a frequência, mas como se bloqueia também o β1 irá ocorrer a inibição do reflexo e por isso não tem taquicardia.
Aqui seria a diferença de farmacocinética entre os bloqueadores β1 seletivos.
Observa-se que o Esmolol, apresenta uma meia vida de 0,15h, ou seja, são 8 minutos. Ele só é utilizado por via intravenosa, só emergência. Pode ser mais seguro, em pacientes asmáticos, porém devem ser usados com cautela, são seletivos β1, mas tem o risco de atuarem em β2 também. E são preferíveis em pacientes diabéticos em que se não vê a ação do metabolismo.
 Indicações terapêuticas
Hipertensão
Angina
Insuficiência cardíaca ICC (seletivos β1)
Arritmias 
Infarto agudo do miocárdio (IAM)
Hipertireoidismo
Profilaxia da enxaqueca (não se tem explicação acerca do motivo)
Ansiedade (principalmente, o propranolol porque ele atravessa à barreira hematoencefálica e mascara o sintoma da ansiedade).
Aneurisma aórtico dissecante agudo
Glaucoma (facilita a drenagem do humor aquoso)
Efeitos adversos
Podem induzir IC em pacientes suscetíveis ou exacerbar em pacientes IC, IAM 
Bradiarritmias em pacientes com defeito de condução AV 
Broncoespasmo 
Fadiga, distúrbios do sono, depressão (Nadolol e atenolol são + hidrofílicos) 
 VLDL, HDL 
Intensificam hipoglicemia e retardam a sua recuperação 
Mascaram a taquicardia observada na hipoglicemia