3 RESPOSTA IMUNE CELULAR

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RESPOSTA IMUNE CELULAR
Resposta contra MO e células com MHCs estranhos. Mais interessante para MO que resistentes à fagocitose. Linf CD4 libera citocinas para interação com células não apenas da imunidade celular. Linf CD8 lisa células com MHC de classe 1 estranho e infectadas por MO no citosol.
Para o MO em melhor permanecer no citosol para apresentação para MHC I do que no fagolisossomo para apresentação por MHC II, pois não há auxilio do CD4 no classe I.
Etapas 
Antígeno trazido por célula dendrítica ao órgão linfóide II apresentação aos LT CD4 ou CD8 (caso antígeno escape do fagolisossomo) 
CD4 / Helper: Secreção de citocinas ativação dos macrófagos inflamação
CD8 / Citotóxico: morte da célula infectada
TCD4
Doenças com imunodeficiência de TCD4 são mais graves.
Célula dendrítica é a única que ativa o linfT, pois apresenta mais coestimuladores e realiza a migração do sítio de infecção para o órgão linfóide II. (macrófago é o principal eliminador de infecção e linfB produtor anticorpos).
TCD4 não é capaz de eliminar antígeno, consegue penas gerenciar resposta e identificar, garantindo especificidade da resposta. É totalmente dependente dos recursos de eliminação da imunidade inata (NK, neutrófilo, eosinófico).
Macrófago 
(slide 7) A) aumento do número de Listeria por falta de resposta específica; com transferência de linf de outros indivíduos, controla infecção (resposta de memória). B)Soro transferido: anticorpo não consegue entrar na célula para eliminar bactéria. Percebeu-se a necessidade de mecanismo de morte intracelular. C) macrófago junto com bactéria in vitro. Com macrófago ativado (que recebeu ajuda do linf T), morte de quase 100%. Colocando apenas Linf T não há resposta, pois não há APC.
Citocinas : Autócrina, Parácrina, Pleiotropismo, Redundância. Citocinas da imunidade inata (IL-1, IL-6, TGF, IL-10) são de perfil inflamatório. As produzidas pelo linf T têm o perfil de estimular outras células.
 - IL-2: sobrevivência e proliferação. CD4 e CD8 - Interferon (IFN): ativa macrófagos
 - IL-4: auxilia linf B -IL-7: inflamação aguda
 - IL-5: ativa eosinófilo - TGF-beta: inibição da cél T
Diferenciação
Fases
Indução: dada pela imunidade inata, estimulando e modulando resposta adquirida. Determina quais dos 3 perfis o linf T helper possuirá por citocinas vindas das APCs. 
Comprometimento: genes de citocinas diferentes do padrão acessível estão comprometidos. Dificuldade de mudar de padrão. Ausência de estímulo leva à via indesejada, geralmente para TH2. Antígeno + coestimulador (ativação) + citocina
Amplificação: se ele possui TH1, gera interferons para gerar mais TH1-feedback positivo. 
TH1: citocina produzida por célula dendrítica ou macrófago = IL-12. Dentro do órgão linfóide II há citocina indutora do comprometimento. Interferon faz amplificação da resposta, ativando macrófago com MO fagocitado Tudo isto ocorre desde que tenha recebido o antígeno, pois linfócito sem antígeno não escolhe perfil.
Funções: ativação de macrófagos com MO fagocitados, aumentando número de proteínas deste. Interação CD40-CD40L possui função de encontrar macrófagos com MO fagocitados para que seja possível liberação de Interferon apenas em células participantes da resposta. O macrófago não apresentador por indução de resposta (papel da célula dendritica), ele apresenta quando o linfócito entra no tecido, mostrando MHC II.
 -Macrófago: aumenta produção de reativos de oxigênio e nitrogênio e enzimas lisossômicas (fagocitose); secreção de mais citocinas e mais coestimuladores.
 - Linf B produz IgG, pois são anticorpos que recobrem o MO e facilitar fagocitose.
TH2: antígeno + IL-4. APCs não produzem IL-4, quem produz são mastócitos e eosinófilos. Perfil TH2 é ausência de outros estímulos da célula apresentadora. Quando há quantidade suficiente de IL-4, ela amplifica e forma TH2. Padrão de migração por receptores CCR3, 4, 8. 
(figura slide 16) GATA-3 = fator de transcrição presente, mas não sabe-se o que a induz, por isso a interrogação.
IL-4, 13 e 5 = ativação de eosinófilo (resposta a helmintos) e produção de IgE. 5 facilita degranulação. 4 e 13 liberam muco nas vias aéreas e aumentam peristaltismo de intestino.
Mastócitos com sua histamina inflama e eosinófilo rompe parede do helminto.
- Ativação Alternativa de macrófagos, transformando em macrófago M2. Ao invés de ter reação microbicida, produz IL-10 e TGF que possuem ação antiinflamatória e aumento da fibrose.
- TH2 e TH1 possuem funções antagônicas, que agem de acordo com o MO em questão.
TH17: doenças inflamatórias crônicas e autoimunes. Antígeno + IL-1+ IL-6+ TGF + IL-23 para manter padrão. IL-21 faz amplificação da resposta. Receptor CCR6.
Combate bactérias extracelulares e fungos por recrutamento de leucócitos. *Reforço da imunidade inata na inflamação.
IL-17 recruta neutrófilo e aumenta produção de peptídeos antimicrobianos como as defensinas. IL-22 faz manutenção da integridade do epitélio, impedindo propagação dos MO.
TCD8
Difícil ativação pois célula alvo (ou APC não profissional) não dá segundo sinal. Instrução cruzada = fagocita célula infectada, antígeno escapa para o citoplasma e é apresentado pelo MHC I com os coreceptores necessários.
Diretamente pela célula infectada, se for APC.
Linf CD8, quando ativado, multiplica muito mais que o CD4.
- CD4 H1 fornece citocinas/Interferons. Sem ação do linfócto helper, não surgem células de memória tão efetivas. CD40 –CD40L libera citocinas que estimulam APC para liberar outras citocinas ao linf CD8. = Licenciamento da APC.
IL-15 e IL-21 atuam como citocinas de memória.
Exaustão
Citotóxico está matando células, porém vírus se multiplica de maneira crônica e linfócito “se cansa”, passando a apresentar ligantes de desligamento PD-1 e CTLA-4. Explicação para permanência de infecções virais.
Citólise e Apoptose : liberação de perforinas e granzimas sobre células alvo + ligante Fas. Reconhece célula com antígeno na superfície com MHC I exocitose de grânulos Golpe Letal Afasta-se. Endocitose de perforina e granzima e ambas formam um “cavalo de tróia”. Granzima ativa caspase, que induz morte por apoptose.
- Linf citotóxico possui Faz-Ligante, que ao encontrar célula com Faz, induz apoptose da célula. Não utiliza grânulos, mas sim ligação entre ligantes.