Aula 07 PARASITO

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Aula 7 PARASITOLOGIA - 09/09 Hisadora Gemelli
LEISHMANIOSE TEGUMENTAR AMERICANA
	
A leishmaniose tegumentar americana é uma enfermidade polimórfica (pode alterar sua forma natural) da pele e de mucosas. 
O que causa essa doença é o protozoário do gênero Leishmania, o qual possui diferentes espécies dependendo da região geográfica, sendo que no Brasil a espécie mais comum é a Leishmania brasiliensis. Há várias outras espécies como L. guyanensis e L. amazonensis.
Nessa doença temos a presença de um vetor (um mosquito fêmea), que é um FLEBOTOMÍNEO, também conhecido como mosquito-palha e birigui, do gênero LUTZOMYIA. É a fêmea que irá picar e inocular na corrente sanguínea do homem (se estiver infectada) uma forma chamada pré-amastigota.
Essa doença é bastante antiga, onde vemos esculturas com as faces mutiladas que eram esculpidas na época dos incas, no Peru e Cordilheira dos Andes. 
 Na escultura observa-se a destruição da região da orofaringe, septo nasal e palato. 
Essa doença é conhecida também como ÚLCERA DE BAURU, pois nessa cidade foram registrados muitos casos quando houve a destruição de matas nessa região. Outras nomenclaturas para a doença são FERIDA BRAVA, UTA e ÚLCERA DE CHICLERO
Como dito anteriormente, essa doença é uma enfermidade polimórfica da pele e das mucosas, e é dita polimórfica pois existem várias manifestações clínicas; as mais comuns são: 
● Leishmaniose cutânea (lesões em formato circular, com bordas mais elevadas e um fundo granulomatoso; lembra uma cratera de vulcão)
● Leishmaniose muco cutânea
● Leishmaniose cutânea difusa
● Leishmaniose disseminada
A característica da leishmaniose são lesões atípicas na pele, indolores e com aspecto bem singular. As lesões podem ser únicas ou múltiplas. 
Concomitantemente, ou após alguns anos do aparecimento da lesão na pele (cutânea simples) com a disseminação linfática pode aparecer a lesão de septo nasal, orofaringe, que é a lesão muco cutânea, sendo esta a mais destrutiva.
A prof citou sobre o histórico mas não deu muita atenção, disse que era somente para fazermos a leitura....
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• Ceramistas pré-colombianos , Peru e Equador: peças de cerâmica (MOCHICA e HUACO) figuras humanas
•1535-Oviedo-Cordilheirados Andes –cultivode coca
•1571-Pedro Pizarro relatou que os povos vales do Peru –dizimados - UM MAL DE NARIZ
•1764 –Bueno –Peru –L. cutânea –picada do flebotomineo
•1885-Cunningham –LV naIndia 
• Conhecida desde 1855 -Brasil–Cerqueira- lesões de pele similares ao Botão do Oriente
•1903 -Wright -criança com BOTÃO ORIENTE NA SÍRIA -L. TROPICA
•1908-Estrada de ferro na cidade de Baurú, Úlcera de Baurú.
•1909-Lindemberg, Carinie Paranhos-Identificação da Leishmaniana úlcera de Baurú
•1911-Leshmania brasiliensis-Vianna
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A leishmaniose é uma doença de notificação, mas ainda há alguns casos que são subnotificados, não havendo um número exato de casos na nossa região. Há uma prevalência mundial de 12 milhões de casos, sendo que muitos (350 milhões) podem estar vivendo em área de risco. 
• Agente etiológico (agente causador da doença)
 O agente etiológico são parasitas do gênero Leishmania.
A doença não é exclusiva do homem, podendo acometer diversos animais, sendo que esse não desenvolvem a doença mas são reservatórios. Entre esses pode-se citar os roedores, tamanduás, preguiças, marsupiais (gambá) e canídeos. Cachorros ou esses animais silvestres NÃO DESENVOLVEM a doença (são apenas reservatórios) mas canídeos e primatas desenvolvem a doença. 
• Vetor
Os flebotomíneos tem vários nomes populares como: CANGALHA, CANGALHINHA, MOSQUITO-PALHA, BIRIGÜI e TATUÍRA. 
As espécies mais comuns são: L. whitmani, L. migonei, L. intermedia, L. pessoai, L. welcomei. 
A fêmea pica para se alimentar e inocula
As espécies estão relacionadas com as diferentes manifestações clínicas. 
No Brasil há uma maior identificação de casos na região Norte e Centro-Oeste
Aqui há a distribuição conforme as espécies de Leishmanias no Brasil
A L. brasiliensis é a mais comum
O “vezinho” (V.) significa o subgênero Vianna e o (L.) o subgênero Leishmania. 
Toda essa região é endêmica de Laishmaniose
Brasil, Peru, Afeganistão, Irã, Paquistão. 
No slide há uma imagem de uma casa onde seria propícia para o aparecimento do vetor; casas muito próximas a plantação de bananas. 
Falando sobre os reservatórios da doença que haviam sido comentados anteriormente... O CÃO é realmente um problema, pela sua proximidade com o ser humano. A lesão da leishmaniose mais aparente no cão é no focinho. 
Os ANTIMONIAIS são os únicos medicamentos para o tratamento da leishmaniose (N-metilglucamina) e altamente hepatotóxicos para o ser humano, sendo que não existe uma dosagem para animais. Quando descobre-se que o cachorro é portador da doença então provavelmente será realizada a eutanásia. O grande problema é o afeto do ser humano com o cachorro e se não for feita a eutanásia há o risco de o vetor picar o cachorro e se infectar, assim poderá inocular no ser humano.
O Rene perguntou se não há como reverter o quadro com remédio: não existe medicamento utilizado para cachorro e não se faz tratamento com formas medicamentosas então. Existe uma vacina de três doses da leishmania para cachorros, porém esta não tem proteção de 100%. 
● Morfologia
As formas do protozoário caracterizam-se conforme a morfologia da Leishmania. 
Amastigotas 
Podem estar presentes dentro de macrófagos com o reconhecimento de células de superfície e do sistema de adesão na fagocitose. Há a formação de um vacúolo dentro do macrófago onde as formas amastigotas irão se dividir por fissão binária. 
Essa forma amastigota é encontrada no hospedeiro vertebrado. 
- A forma amastigota é ovoide ou esférica, o citoplasma possui vacúolos e há somente um núcleo. O cinetoplasto (semelhante a mitocôndria) está presente como um bastão pequeno e não há flagelo livre
Promastigotas
 - A forma promastigota é alongada, com núcleo na parte mediana do parasita e flagelo livre; o citoplasma possui granulações e vacúolos e o cinetoplasto é anterior ao núcleo. 
A forma promastigota é encontrada no vetor, no flebotomíneos. Essas então são infectantes e vão estar no aparelho picador do vetor. Após a inoculação do promastigota no ser humano ele será transformado em amastigota dentro dos macrófagos. 
Paramastigotas 
Possuem formas mais ovais com um cinetoplasto justanuclear e são não móveis, as quais estarão aderidas, através de um pequeno flagelo, nas células do trato digestório do vetor. 
OBS: nos livros atuais os paramastigotas estão como uma diferente forma de promastigota. 
● Transmissão
A transmissão ocorre através da picada da fêmea do gênero LUTZOMYIA, que ao se alimentar inocula as formas promastigotas infectantes no homem.
● Ciclo 
Dependendo do subgênero, Viannia ou Leishmania, há comportamentos diferentes. A partir do momento em que o vetor inocula pelo seu aparelho picador a forma promastigota (INFECTANTE), essa forma cairá na corrente sanguínea do homem, ocorrendo então a fagocitose (penetração dentro de macrófagos) e dentro do vacúolo parasitóforo a forma promastigota se transformará em amastigota; ocorrem várias divisões binárias e posterior lise do macrófago com liberação dessas formas amastigotas. 
● Subgênero VIANNIA
Nesse caso, as formas promastigotas farão um trajeto começando pelo intestino do vetor, onde transformam-se em paramastigotas (formas fixas). Essas paramastigotas transformam-se novamente em promastigotas. Ocorre então um processo chamado de METACICLOGÊNESE (mudanças na expressão gênica, morfologia e na lipofosfoglicana) o qual transforma essas formas promastigotas em promastigotas metacílicas; essas então serão a forma infectante.RESUMINDO: 
- VIANNIA: intestino promastigota paramastigotas promastigota infectante
● Subgênero LEISHMANIA
No caso desse subgênero, as formas promastigotas iniciam no estômago (do vetor), onde transformam-se em paramastigotas; posteriormente, no esôfago e na faringe há a transformação em promastigotas infectantes. 
RESUMINDO:
- LEISHMANIA: estômago promastigota paramastigota esôfago e faringe promastigota infectante 
OBS: O período de incubação (tempo decorrido entre a exposição a um organismo patogênico e a manifestação dos primeiros sintomas da doença) é em torno de duas semanas a três meses.
● Consequências dos complexos de Leishmania
 Complexo “Leishmania mexicana”
Engloba: L. mexicana, L. amazonensis e L. pifanoi. Na pele ocorrem lesões ditas como benignas únicas ou múltiplas, sem metástases; 
Complexo “Leishmania brasiliensis”
Engloba: L. brasiliensis (mais importante), L. panamensis, L. guyanensis, L. peruviana, L. lansoi e L. shawi. Além de acometer a pele, também pode afetar a mucosa (Leishmaniose muco cutânea); “vai” por disseminação hematogênica (o infectante é carregado pelo sangue) e como é de caráter expansivo causa metástases na região de orofaringe. 
● L. amazonensis
Pode causar lesões ulceradas, simples e limitadas, mas com muitos parasitos nas bordas da lesão; porém não causa tantas metástases. 
● L. mexicana
Causa lesões não ulceradas nodulares porém subcutâneas. As lesões podem ser nas orelhas, pequenas e com cura espontânea; o envolvimento linfático é raro.
● L. peruviana
Causa ulceras exsudativas (adquire consistência viscosa na superfície onde aparece) com bordas endurecidas e elevadas. 
OBS: a prof não deu muita atenção a essa peruviana nem a L. laisoni (úlcera cutânea única) e disse que não são muito comuns para a nossa região.
● Formas clínicas
Cutânea simples- Aspecto da úlcera de Bauru: circular, com os bordos mais elevados e granulomatosos. - Leishmania cutânea simples.
 - Todas essas espécies estão envolvidos nesse tipo de lesão: L. brasiliensis, L. guyanensis, L. amazonensis, L. lainsoni
Existe um teste chamado MONTENEGRO consiste em uma reação intradérmica de hipersensibilidade retardada, mensurável pela presença de inflamação induzida em uma dada região da pele do paciente após a injeção intradérmica de uma solução salina, obtendo-se então um resultado positivo.
Na doença da leishmaniose existe um polo ALÉRGICO e um ANÉRGICO (antialérgico) em resposta imune celular e humoral. 
O antígeno, no caso a Leishmania, será detectado pelas células T, obtendo-se repostas de Th1 e Th2 (celular e humoral). Na cutânea simples a resposta celular pelo teste Montenegro será positiva (polo alérgico).
Na cutânea-mucosa também há uma resposta celular exacerbada, podendo até necrosar a região onde foi aplicada o antígeno para realização do teste de Montenegro. 
Na cutâneo-difusa é um polo ANÉRGICO, não existindo resposta celular, sendo que o teste Montenegro vai dar sempre negativo.
Essas lesões respondem bem ao tratamento (cutânea simples e cutânea-mucosa); já a cutânea difusa não responde bem ao tratamento. 
Cutânea difusa
Causada com maior frequência pela espécie L. amazonensis (pelo menos no Brasil) gera uma lesão única mas através dos vasos linfáticos, metástases e movimentação de macrófagos parasitados há uma migração para outros locais, havendo lesões em diferentes regiões. 
É um polo anérgico, não ocorrendo uma boa resposta e portanto deficiência imunológica. A cutânea difusa não responde bem a tratamento. 
 - Observa-se na imagem que na cutânea difusa há a presença de nódulos que NÃO se ulceram. Não há tratamento efetivo!!!
Mucocutânea
É a forma mais mutilante e agressiva, conhecida também por “espúndia” ou “nariz de anta”. O sintoma inicial é como se fosse um resfriado, com a presença de uma coriza bem clarinha; posteriormente as abas do nariz ficam avermelhadas. Depois acomete-se então toda a região do nariz, ocorrendo a destruição e migrando para o palato e faringe. 
 - Há a presença de lesões secundárias destrutivas na boca, mucosa nasal ou faringe e cartilagens
No teste de Montenegro então ocorre uma reação celular exacerbada, podendo ocorrer necrose no local; conforme a doença avança a pessoa vai tendo dificuldade para deglutir e respirar, podendo vir a óbito em decorrência desses problemas nas vias aéreas. 
● Patogênia da doença
As formas promastigotas são inoculadas através da picada do vetor ocorrendo a atração de células fagocitárias e macrófagos para o local. 
OBS: existe uma substância chamada MAXADILAN (composta por neuropeptídios) na saliva do mosquito; esta é vasodilatadora, portanto auxilia no fluxo de sangue no local da picada. Há estudos voltados a esses neuropeptídios em busca de uma vacina. 
A partir do momento em que os macrófagos fazem a fagocitose dessas formas promastigotas que transformam-se em amastigotas há a formação de um nódulo dérmico naquela região chamado de HISTIOCITOMA. 
Nesse histiocitoma ocorre um infiltrado de células, uma inflamação local. Depois há uma necrose, formando uma ferida em cima dessa lesão (lesão úlcerocrostosa). Com a perca dessa crosta há a formação típica que é a úlcera leishmaniosa (FORMA CUTÂNEA). 
Posteriormente, por disseminação linfática ou hematogênica podem ocorrer as metástases e atingir a região de orofaringe. Como dito anteriormente, pode-se desenvolver uma lesão inicial e depois de anos o paciente pode vir a desenvolver a forma muco cutânea. 
Essas formas clínicas possuem uma variedade muito grande e podem vir de uma lesão autoresolutiva e até mesmo de uma lesão desfigurante (de orofaringe). Isso depende do estado imunológico do paciente e da cepa da leishmania. 
De uma lesão única e indolor podem aparecer lesões múltiplas, não ulcerativas e disseminadas
A lesão disseminada é diferente da difusa; na disseminada ocorre a dispersão para diferentes regiões do organismo relacionado ao estado imunológico. Pessoas com HIV que já estão imunodeprimidas e que vivem em regiões endêmicas podem apresentar essa forma disseminada, que geralmente leva ao óbito.
● Quadro clínico
Presença de um nódulo eritematoso (com manchas vermelhas) que pode invadir outras regiões por metástases. 
● Diagnóstico clínico
As características da lesão são bastante típicas e o médico durante a anamnese (levando em consideração a região geográfica) já pode desconfiar da Leishmaniose tegumentar, na presença de úlceras. No começo, como dito anteriormente, com a presença de uma coriza que confunde-se com um resfriado torna-se mais difícil o diagnóstico. 
● Diagnóstico parasitológico
ESCARIFICAÇÃO pode ser realizada na borda da lesão ulcerada mais recente, utilizando-se um bisturi. Com o material coletado realiza-se um esfregaço em lâmina. Na medida do possível deve-se coletar material abundante para aumentar a positividade. Na hora do esfregaço é encontrada a forma amastigota.
MEIO DE NNN (Neal, Novy, Nicolle) é um meio de cultura utilizado com frequência para o mantimento e isolamento de espécies de Leishmania (e também Trypanossoma cruzi). Usa como ingredientes ágar, NaCl, água destilada, sangue humano ou de coelho, além de constituintes específicos de acordo com a espécie trabalhada. 
INOCULAÇÃO EM HAMSTER o hamster é um animal muito utilizado para diagnóstico de Leishmania. Pode-se inocular no focinho ou nas patas e há uma resposta muito rápida. Há esse isolamento para classificação de leishmanias. 
EXAME HISTOPATOLÓGICO é realizada a biópsia da lesão
● MÉTODOS INDIRETOS OU IMUNOLÓGICOS:
REAÇÃO INTRADÉRMICA DE MONTENEGRO (IRM) consiste em uma reação intradérmica de hipersensibilidade retardada, mensurável pela presença de inflamação induzida em uma dada região da pele do paciente após a injeção intradérmica de uma solução salina, obtendo-se então um resultado positivo
É feita a inoculação de formas promastigotas no antebraço (antígeno de Montenegro)
Espera-seum tempo de 48h e há uma resposta celular naquela região, com produção de citocinas, atraindo mais células para o local 
OBS: em pacientes não infectados espera-se pequena ou nenhuma reação inflamatória, sendo geralmente o teste considerado negativo se a área efetivamente sensibilizada for inferior a 5mm após 48h decorridas da aplicação.
Ocorre a formação da “pápula” (lesão sólida na pele; elevada) 
Se o diâmetro da pápula for igual ou maior que 5mm, é considerado um resultado positivo.
OBS: na leishmaniose cutânea difusa o teste de Montenegro não é eficaz pois esta possui um polo anérgico!!!
REAÇÃO DE ELISA sobre o ELISA ela nem comentou nada em sala, então pesquisei como seria mas basicamente utiliza-se o material de soro sanguíneo com coleta em tubo seco e o resultado demora 7 dias (não consegui achar o teste bem explicadinho...)
● Tratamento 
Não há muitas formas que não seja pelo anti-moniato de N-metilglucamina (Glucantime). 
Os antimoniais pentavalentes parecem atuar no mecanismo bioenergético das formas amastigotas da leishmania, por meio de glicólise e beta-oxidação, que ocorrem nas organelas denominadas glicossomas. Outro mecanismo aventado é o de ligação com sítios sulfidrílicos, deflagrando a morte destes protozoários
A posologia indicada é de 17mg/kg por dia, durante 10 dias. Há um intervalo de 10 dias e então repete-se por mais 10 dias para o prolongamento do tratamento.
As lesões mucosas requerem uma posologia de 20mg/kg/dia durante 30 dias seguidos, mas esse é um período de tempo muito curto e o tratamento não possui muita eficácia. 
A dose máxima da injeção, que pode ser intramuscular, endovenosa ou local é de 10mL, em decorrência da alta toxicidade da substância.
Nas lesões ulcerosas há um maior cuidado com a higiene local, podendo ser feito com água e sabão e depois aplicação de compressas com água e potássio. 
As contra-indicaçoes da N-metilglucamina incluem cardiopatas, gestantes, pacientes com tuberculose ou malária. Podem ocorrer vários efeitos colaterais e indica-se abstinência de álcool e repouso físico. 
A medicação de segunda escolha seria anfotericina B (interage especificamente com o ergosterol, esteroide da membrana das leishmanias, causando aumento de permeabilidade e morte do parasito) e isotiocianato de pentamidina. Mesmo essas drogas também sendo um pouco tóxicas não há outra saída para o tratamento que não pelo uso destas. 
● Critério de cura
Reepitelização total das lesões com a permanência de um cicatriz fibrosada; deve haver a regressão de todos os sinais otorrinolaringológicos. O acompanhamento durante 3 meses após o tratamento é necessário para a avaliação da cura. 
A literatura diz que muitos casos que tiveram uma reincidência é porque o tratamento não foi eficaz. 
CICATRIZAÇÃO COM OU SEM TRATAMENTO
 
LEISHMANIOSE CUTÂNEO MUCOSAPÓS-TERAPÊUTICA
PRÉ-TERAPÊUTICA
 
● Aspectos epidemiológicos
- É uma doença encontrada no Brasil todo
- Há dificuldades terapêuticas (não há existência de medicamentos não tóxicos)
- Deformidades e sequelas
- Focos silvestres e áreas de colonização antigas
- Problema de saúde pública 
● Vigilância Epidemiológica
- Doença de notificação OBRIGATÓRIA deve-se identificar novo foco ou área endêmica, se é um caso autóctone (natural do país ou da região onde se manifesta) ou importado, as características do caso e devem ser tomadas medidas de controle.
● Medidas de Controle
- Diagnóstico precoce e tratamento adequado
- Redução do contato homem-vetor
- Medidas educativas e administrativas 
- Vacinas sendo estudadas (Leishvacin®) 
● Imunoterapia
Foram realizados tratamentos alternativos utilizando Leishvacin® e Glucantime, Leishvacin® e Bacilo de Calmette Gérin (BCG vacina da tuberculose) e o Glucantime, etc. Fizeram vários grupos com esses remédios associados e foram vistas vantagens em associar esses medicamentos, não havendo só a utilização do Glucantime. Uma vantagem é que diminui o tempo em que a pessoa ficará exposta ao medicamento (sendo que esses são tóxicos). 
● Profilaxia
- Em regiões de matas, dormir em rede de selva, evitando dormir sob as copas das árvores há algumas lutzomyias que tem preferência por ficar na copa das árvores e se alimentarem dos bichinhos que ficam nas copas, e outras que permanecem na base das árvores e se alimentam dos animaizinhos terrestres. Porém há vetores que fazem alternância entre a copa e a base das árvores (com a construção da estrada de ferro em Bauru houve o desmatamento e muitos dos trabalhadores foram picados e desenvolveram a doença)
- Limpeza das áreas de instrução (dedetização e captura de animais reservatórios de insetos); é um meio antieconômico e também causa destruição da fauna e flora
- Evitar áreas endêmicas no período das 16 ás 20h 
- Usar roupas, gorros e repelentes contra insetos
OBS: Na próxima aula (14/09) a prof vai dar o conteúdo de Leishmaniose visceral e toxoplasmose, que também vai cair na prova