Transição menopáusica

Prévia do material em texto

Transição menopáusica
Transição menopáusica é o período fisiológico que se inicia desde os primeiros indícios de falha ovariana, mesmo que os ciclos continuem regulares ou até ovulatórios, e termina na senectude, esta, por definição, se inicia aos 65 anos de idade.
O termo menopausa se refere a um ano após a cessação da menstruação que em média ocorre aos 51,5 anos
A pós-menopausa descreve os anos que se seguem a esse ponto.
No início da transição menopáusica, os ciclos menstruais permanecem regulares, porém o intervalo entre os ciclos pode ser alterado em sete dias ou mais. Em geral, os ciclos se tornam mais curtos. 
Em comparação com mulheres mais jovens, os níveis de FSH estão elevados, e os níveis de estrogênio sérico podem aumentar no início da fase folicular. Os ciclos ovulatórios normais podem ser intercalados com ciclos anovulatórios durante essa transição, sendo que a concepção pode ocorrer em qualquer momento. 
O final da transição menopáusica se caracteriza por duas ou mais falhas na menstruação e pelos menos um intervalo intermenstrual de 60 dias ou mais em razão de períodos cada vez mais longos de anovulação.
Fatores Influenciadores
O tabagismo antecipa a idade da menopausa em aproximadamente dois anos
Quimioterapia, radioterapia pélvica, cirurgias ovarianas e histerectomia podem antecipar a menopausa
FISIOPATOLOGIA DOS SINTOMAS
- Alterações no eixo hipotálamo-hipófise-ovário
A transição passando de ciclos ovulatórios até a menopausa normalmente se inicia no final da quinta década de vida. Os níveis de FSH se elevam discretamente e levam a aumento da resposta folicular ovariana. Esse aumento, por sua vez, produz elevação global nos níveis de estrogênios. 
O aumento do FSH é atribuído à redução da secreção ovariana de inibina, e não à redução na produção de estradiol. Conforme descrito, a inibina regula o FSH por meio de feedback negativo, e a redução na sua concentração leva a aumento do FSH. 
Nas mulheres perimenopáusicas, a produção de estradiol oscila com essas flutuações no nível de FSH e pode alcançar concentrações mais altas do que as observadas em mulheres com menos de 35 anos. Os níveis de estradiol em geral não se reduzem significativamente até a fase tardia da transição menopáusica. Apesar dos ciclos menstruais regulares, durante a fase inicial da transição menopáusica, os níveis de progesterona são mais baixos do que nas mulheres na meia-idade reprodutiva. Os níveis de testosterona não variam significativamente durante a transição menopáusica.
No final da transição menopáusica, a mulher apresenta redução da foliculogênese e maior incidência de ciclos anovulatórios em comparação com mulheres no meio da idade reprodutiva. Além disso, nesse período, os folículos ovarianos sofrem uma taxa acelerada de perda até que, finalmente, ocorre exaustão no suprimento de folículos. Essas alterações, incluindo o aumento nos níveis de FSH, refletem a redução na qualidade e na capacidade de secreção de inibina pelos folículos em fase de envelhecimento.
Com a insuficiência ovariana na menopausa, a liberação de hormônio esteroide ovariano cessa, abrindo a alça de feedback negativo. Subsequentemente, o GnRH é liberado com frequência e amplitude máximas. Como resultado, os níveis circulantes de FSH e LH aumentam e se tornam quatro vezes maiores que nos anos reprodutivos.
- Alterações ovarianas
Há evidências a sugerir que essa ativação regular de folículos é acelerada durante a fase tardia da vida reprodutiva. Uma depleção mais rápida dos folículos ovarianos se inicia no final da quarta e início da quinta décadas de vida e se mantém até o momento em que o ovário menopáusico é praticamente destituído de folículos
- Alterações no nível de globulina de ligação ao hormônio sexual 
Os principais esteroides sexuais, estradiol e testosterona, circulam no sangue ligados a um transportador de glicoproteínas produzido no fígado, conhecido como globulina de ligação ao hormônio sexual (SHBG, de sex hormone-binding globulin). A produção de SHBG declina após a menopausa, o que pode aumentar os níveis de estrogênio e testosterona livres ou não ligados.
- Alterações endometriais
Durante a fase inicial da transição menopáusica, o endométrio reflete ciclos ovulatórios que prevalecem nesse período. Durante o estágio final da transição menopáusica, a anovulação é muito comum, e o endométrio refletirá o efeito do estrogênio atuando sem oposição à progesterona. Portanto, alterações proliferativas ou alterações proliferativas desordenadas são achados frequentes no exame patológico de amostras de biópsia endometrial (EMB, de endometrial samples). Com a menopausa, o endométrio se torna atrófico em razão da ausência de estimulação estrogênica
- Distúrbios menstruais
Sangramento uterino anormal é comum durante a fase de transição menopáusica.
Como o período ao redor da menopausa é caracterizado por níveis relativamente altos e acíclicos de estrogênio e produção relativamente baixa de progesterona, as mulheres na transição menopáusica têm risco aumentado de desenvolvimento de hiperplasia ou carcinoma endometriais. Contudo, em todas as mulheres, qualquer que seja o estado menopáusico, é necessário determinar a etiologia de sangramentos anormais. Assim, a obtenção de amostras do endométrio é uma parte importante da investigação de sangramento anormal.
Ultrassonografia. A avaliação do endométrio por ultrassonografia transvaginal atualmente é o método de imagem preferencial para a investigação diagnóstica de sangramento uterino anormal. Indica-se biópsia de endométrio a qualquer paciente pós-menopáusica com sangramento anormal e endométrio com >4 mm de espessura.
Biópsia endometrial. Deve-se excluir gravidez
Histeroscopia. É útil para avaliar sangramentos uterinos anormais. Ela permite avaliar lesões intrauterinas focais e coleta de amostras de lesões específicas, como leiomiomas submucosos, pólipos endometriais ou áreas focais de hiperplasia endometrial ou câncer endometrial
- Alterações na termorregulação central
Os episódios de fogacho iniciam-se em média dois anos antes do período menstrual final, e 85% das mulheres com o sintoma mantêm a queixa por mais de um ano. 
Estudos longitudinais demonstraram que os fogachos estão associados a baixo nível de atividade física, tabagismo, elevação do FSH e redução do estradiol, maior massa corporal, etnia, estado socioeconômico e antecedentes de transtorno disfórico pré-menstrual (TDPM) ou depressão.
- Sintomas vasomotores
Embora não haja correlação evidente entre os dois, suspeita-se de que a abstinência do estrogênio ou as rápidas oscilações em seus níveis sejam os fatores responsáveis, e não suas baixas concentrações
A alteração nas concentrações de neurotransmissores pode criar uma zona termorreguladora estreita e reduzir o limiar para desencadeamento de sudorese
As alterações termorreguladoras e cardiovasculares que acompanham o fogacho estão bem documentadas. De maneira geral, um episódio de fogacho dura entre 1 e 5 minutos, e a temperatura da pele aumenta em razão de vasodilatação periférica. Essa alteração é particularmente acentuada nos dedos das mãos e dos pés, onde a temperatura da pele aumenta entre 10 e 15oC. A maior parte das mulheres sente uma onda de calor repentina que se estende por todo o corpo, em particular na parte superior e na face.
 A sudorese inicia-se principalmente na parte superior do corpo e corresponde ao período de aumento na condutância da pele. A sudorese foi observada em 90% das mulheres com fogacho.
Os fogachos se caracterizam por aumento na pressão arterial sistólica tanto na vigília quanto durante o sono.
Além disso, a frequência cardíaca aumenta entre 7 e 17 batimentos por minuto, aproximadamente no mesmo período em que ocorrem vasodilatação periférica e sudorese. A frequência cardíaca e o fluxo sanguíneo cutâneo atingem o ponto máximo nos três minutos que se seguem ao início do fogacho. Simultaneamente à sudorese e à vasodilatação periférica, a taxa metabólicatambém aumenta significativamente. Os fogachos também podem ser acompanhados de palpitações, ansiedade, irritabilidade e pânico.
Cinco a 9 minutos após o início de um episódio de fogacho a temperatura interna reduz-se entre 0,1 e 0,9oC, em razão da perda de calor com a transpiração e com a vasodilatação periférica
Metabolismo ósseo e alterações estruturais
O aumento da atividade osteoclástica na osteoporose pós-menopáusica é mediada pela via do ligante ativador do receptor de fator nuclear kappa-B (RANK, de receptor activator of nuclear factor kappa-B). 
Os 3 principais componentes desta via são RANK, ligante de RANK (RANKL) e osteoprotegerina (OPG). Inicialmente, o RANKL é produzido por osteoclastos. O RANKL se liga ao RANK encontrado na superfície de osteoclastos e de seus precursores. Essa ativação de RANK promove a formação, a função e a sobrevida de osteoclastos. Assim o RANKL é o regulador comum da atividade de osteoclastos e, em última análise, da reabsorção óssea.
A OPG também é secretada por osteoblastos e é o inibidor natural do RANKL. A OPG se liga ao RANKL. Quando ligado à OPG, o RANKL é incapaz de se ligar ao RANK. Assim, a OPG bloqueia a ativação de RANK mediada por RANKL e, desta forma, bloqueia também a ativação e a atividade dos osteoclastos.
Esse mecanismo é responsável pelo balanço no remodelamento ósseo.
Muitos fatores podem afetar a atividade osteoclástica, mas o RANKL é necessário para mediar seus efeitos sobre a reabsorção óssea.
As citocinas e determinados hormônios estimulam a expressão de RANKL por osteoblastos e outras células. O estrogênio é um dos reguladores desse processo.
Efeitos do estrogênio sobre o remodelamento ósseo
Em mulheres saudáveis pré-menopáusicas, o estrogênio limita a expressão de RANKL nos osteoblastos e, consequentemente, a formação de osteoclastos e a reabsorção óssea. A OPG se liga ao RANKL e limita ainda mais a disponibilidade deste ligante para estimular osteoclastos.
O RANKL restante se liga aos precursores de osteoclastos. Estes se fundem, se diferenciam em osteoclastos e iniciam o processo de reabsorção óssea. A reabsorção é seguida pelo surgimento de osteoblastos que reconstroem o osso. Em última análise, reabsorção e formação encontram-se em equilíbrio nas mulheres pré-menopáusicas.
Nas mulheres pós-menopáusicas, os níveis reduzidos de estrogênio levam a aumento na expressão do ligante de RANK. Essa sobreprodução pode ultrapassar a capacidade competitiva natural da OPG. Consequentemente, haverá RANKL em excesso disponível para se ligar ao RANK sobre os precursores de osteoclastos. Assim, é possível haver aumento em número, atividade e tempo de vida dos osteoclastos, assim como redução na taxa de apoptose. Segue-se reabsorção óssea sem que os osteoblastos consigam preencher totalmente as falhas deixadas. Assim, o aumento do RANKL após a menopausa leva a excesso de reabsorção óssea e potencialmente à osteoporose pós-menopáusica.
Osteopenia e osteoporose 
Prevenção
Vários fatores foram sugeridos como preditores de risco para fraturas osteoporóticas. Os fatores preditivos mais importantes são densidade óssea em combinação com idade, histórico de fraturas, etnia, diversos tratamentos farmacológicos, perda de peso e condicionamento físico. A presença de fator de risco relevante é um sinal de alerta para a necessidade de avaliações adicionais e, possivelmente, para intervenção ativa.
A profilaxia de osteoporose com exercícios usando carga de peso e administração de cálcio e vitamina D deve ser iniciada na adolescência. 
A suplementação de cálcio em meninas pré-púberes ou na puberdade aumenta o acúmulo de osso, um efeito importante com consequências possivelmente benéficas em longo prazo.
- Densidade mineral óssea. 
Atualmente, essa característica dos ossos é o melhor preditor quantificável de fraturas osteoporóticas. DMO baixa e outros fatores de risco relevantes combinam- se para aumentar o risco de fraturas. Portanto, a DMO deve ser medida em mulheres pós-menopáusicas com mais de 50 anos que tenham um dos outros fatores de risco maiores, ou em qualquer mulher com mais de 65 anos.
Os fatores de risco para fratura osteoporótica não são independentes entre si. Eles são aditivos e devem ser considerados no contexto do risco basal de fratura em função de idade e sexo. 
As fraturas osteoporóticas são mais comuns em homens e mulheres com mais de 65 anos. As intervenções medicamentosas mostraram-se efetivas na prevenção de fraturas somente em populações com média de idade superior a 65 anos. Entretanto, a maior parte das terapias aprovadas para osteoporose previnem ou revertem perdas ósseas se forem iniciadas aos 50 anos ou logo após. Portanto, parece prudente começar a identificar os pacientes com alto risco de osteoporose em torno dos 50 anos de idade.
- Alterações cardiovasculares
Antes da menopausa, as mulheres têm risco bem menor de eventos cardiovasculares, em comparação com homens na mesma faixa etária. As razões que explicam a proteção relativa de mulheres pré-menopáusicas contra DCV são complexas, mas talvez haja uma contribuição significativa dos níveis altos de lipoproteína de alta densidade (HDL) encontrados em mulheres mais jovens, o que é um efeito estrogênico. Entretanto, após a menopausa, esse benefício desaparece ao longo do tempo, de forma que mulheres na faixa dos 70 anos passam a ter risco idêntico ao de homens na mesma faixa etária. O risco de DCV aumenta exponencialmente nas mulheres à medida que entram no período pós-menopausa e os níveis de estrogênio declinam. Este fato tem grande importância nas mulheres em transição menopáusica, quando medidas preventivas podem aumentar substancialmente a quantidade e a qualidade de vida.
Prevenção
Antes da menopausa, as mulheres têm risco bem menor de eventos cardiovasculares, em comparação com homens na mesma faixa etária. As razões que explicam a proteção relativa de mulheres pré-menopáusicas contra DCV são complexas, mas talvez haja uma contribuição significativa dos níveis altos de lipoproteína de alta densidade (HDL, de high-density lipoprotein) encontrados em mulheres mais jovens, o que é um efeito estrogênico. Entretanto, após a menopausa, esse benefício desaparece ao longo do tempo, de forma que mulheres na faixa dos 70 anos passam a ter risco idêntico ao de homens na mesma faixa etária. O risco de DCV aumenta exponencialmente nas mulheres à medida que entram no período pós-menopausa e os níveis de estrogênio declinam. Este fato tem grande importância nas mulheres em transição menopáusica, quando medidas preventivas podem aumentar substancialmente a quantidade e a qualidade de vida.
- Ganho de peso e distribuição de gordura
Ganho de peso é uma queixa comum entre mulheres na transição menopáusica. Com o envelhecimento, o metabolismo feminino fica mais lento, o que reduz as necessidades calóricas. Se não houver alteração nos hábitos alimentares e na prática de exercícios, o ganho de peso é inevitável
- Alterações dermatológicas
As alterações na pele que podem surgir durante a transição menopáusica e incluem hiperpigmentação (manchas do envelhecimento), rugas e prurido. Em parte, essas condições são causadas pelo envelhecimento da pele, que, por sua vez, resulta da sinergia entre os efeitos intrínsecos gerais do envelhecimento e o foto-envelhecimento. Além disso, acredita-se que o envelhecimento hormonal da pele seja responsável por muitas alterações dérmicas. Essas alterações incluem redução da espessura em razão da diminuição no teor de colágeno, redução na secreção das glândulas sebáceas, perda de elasticidade, redução no suprimento sanguíneo e alterações epidérmicas.
- Alterações odontológicas
Na fase final da transição menopáusica, a redução nos níveis estrogênicos também pode causar problemas odontológicos. O epitélio bucal sofre atrofia em razão das perdas estrogênicas, resultando em redução na produção de saliva e na sensibilidade.
Gosto ruim na boca, aumento na incidência de lesões cariogênicas e perda de dentes tambémpodem ocorrer
- Alterações mamárias
Durante a menopausa, a supressão hormonal é a principal causa de alterações nas mamas. Em mulheres pré-menopáusicas, o estrogênio e a progesterona exercem efeitos proliferativos respectivamente sobre as estruturas ductais e glandulares. Na menopausa, a supressão de estrogênio e de progesterona leva a redução relativa na proliferação mamária. A mamografia revela redução significativa no volume e no percentual de tecido denso, tendo em vista a substituição por tecido adiposo.
- Libido
Em um estudo longitudinal com mulheres durante a transição menopáusica, acompanhadas no mínimo até um ano após a FMP, demonstrou-se redução significativa na taxa de atividade sexual semanal. As pacientes relataram redução significativa na quantidade de pensamentos sexuais, satisfação sexual e lubrificação vaginal após a menopausa. Em um estudo com 100 mulheres com menopausa natural, tanto o desejo como a atividade sexual diminuíram em comparação com o período pré-menopáusico. As mulheres relataram perda de libido, dispareunia e disfunção orgásmica, sendo que 86% não tiveram nenhum orgasmo depois da menopausa
- Alterações no trato reprodutivo inferior
Sintomas de atrofia urogenital, incluindo secura vaginal e dispareunia, são comuns na transição menopáusica e podem implicar problemas significativos na qualidade de vida entre mulheres sexualmente ativas. Foram identificados receptores de estrogênio em vulva, vagina, bexiga, uretra, musculatura do assoalho pélvico e fáscia endopélvica. Assim, essas estruturas compartilham responsividade hormonal semelhante, e são suscetíveis à supressão de estrogênio característica da menopausa, do período pós-parto durante a lactação, ou da amenorreia hipotalâmica.
SEÇÃO 2
Sem a influência trófica do estrogênio, a vagina perde colágeno, tecido adiposo e capacidade de retenção de água. À medida que as paredes vaginais se retraem, as dobras desaparecem e a vagina assume uma aparência rosa-pálido com superfícies achatadas. O epitélio superficial se torna crescentemente delgado até ter apenas algumas camadas de células, reduzindo acentuadamente a proporção das células superficiais e basais. Como resultado, a superfície vaginal se torna friável e propensa a sangramentos, mesmo com traumas menores. 
Há estreitamento dos vasos sanguíneos da parede vaginal e, ao longo do tempo, a vagina se contrai e perde flexibilidade. 
Além disso, o pH vaginal se torna mais alcalino, sendo que é comum encontrar pH acima de 4,5 nos casos de deficiência estrogênica. O pH alcalino cria ambientes vaginais menos hospitaleiros para os lactobacilos e mais suscetíveis a infecções por patógenos fecais e urogenitais. Além das alterações vaginais, à medida que a produção de estrogênio diminui na fase final da transição menopáusica, o epitélio vulvar gradualmente sofre atrofia e há redução da secreção das glândulas sebáceas. A gordura subcutânea nos lábios maiores desaparece, levando a recolhimento e retração do prepúcio clitoriano e da uretra, fusão dos lábios menores e estreitamento e estenose do introito vaginal. Como resultado dessas alterações, os sintomas clínicos associados à atrofia vulvovaginal incluem ressecamento, irritação e prurido vaginais, dispareunia e infecções recorrentes no trato urinário.
Dispareunia e disfunção sexual
Queixas de dispareunia e outras formas de disfunção sexual são muito comuns em pacientes na menopausa. A dispareunia nessa população geralmente é atribuída ao ressecamento vaginal e à atrofia da mucosa secundárias à perda de hormônios ovarianos.
Contudo, os estudos de prevalência sugerem que a redução em todos os aspectos da função sexual feminina está associada à meia-idade.
Condições urogenitais como prolapso ou incontinência mantêm forte correlação com disfunção sexual. Pacientes com incontinência urinária têm maior probabilidade de apresentar disfunção hipotônica do soalho pélvico, o que pode provocar dor com a penetração profunda em razão de perda de estabilidade pélvica. É comum haver hipertonia ou dissinergia da musculatura do soalho pélvico em pacientes com problemas de frequência urinária, constipação e vaginismo, em geral, associados à dor superficial e atrito durante a relação sexual. A presença de prolapso de órgãos contribui para a dispareunia, assim como antecedentes de procedimentos cirúrgicos ginecológicos que podem provocar dispareunia em razão de encurtamento da vagina.
Outros quadros clínicos, como artrite, lombalgia, dor sacroilíaca, ou fibromialgia, podem contribuir para a ocorrência de dor vaginal ou pélvica durante relação sexual.
Alterações urogenitais
Como afirmado, há receptores de estrogênio e de progesterona na maior parte dos músculos e dos ligamentos pélvicos. Em razão da baixa produção estrogênica na fase final da menopausa ou após ooforectomia, a atrofia geniturinária pode resultar em uma grande variedade de sintomas que afetam a qualidade de vida. Os sintomas urinários incluem disúria, urgência e infecções recorrentes no trato urinário.
Especificamente, o afinamento da mucosa uretral e da bexiga pode provocar uretrite com disúria, incontinência de urgência e frequência urinária. Além disso, o encurtamento uretral associado a alterações atróficas menopáusicas resulta em incontinência urinária por estresse. 
Diagnóstico
De maneira geral, o diagnóstico de transição menopáusica pode ser feito com a comprovação de sintomas próprios da idade e exame físico completo. Entretanto, muitos sintomas característicos da menopausa também podem refletir condições patológicas e, em muitos casos, há indicação de exames para excluir essa possibilidade.
É evidente que uma mulher de 50 anos com irregularidade menstrual, fogachos e ressecamento vaginal esteja na transição menopáusica. Outros testes, como dosagem de FSH e de estradiol, são necessários para comprovar insuficiência ovariana.
Entretanto, no grupo de transição menopáusica, os níveis de FSH devem ser normais. A avaliação deve incluir dosagem de FSH, mesmo nos casos em que mulheres muito mais jovens se apresentem com sintomas semelhantes. Sempre que ocorrer insuficiência ovariana antes dos 40 anos, a condição geralmente é patológica. Portanto, é importante considerar a hipótese de investigar para verificar a presença de anormalidades cromossômicas, infecções, distúrbios autoimunes, ou causas iatrogênicas, como radiação ou quimioterapia
■ Exame físico
Durante a consulta da paciente, é imprescindível fazer um exame físico completo para comprovar alterações associadas ao envelhecimento e à transição menopáusica.
Exame constitucional
É importante registrar variáveis, como estatura, peso e IMC, que podem ser usadas para orientar as pacientes sobre exercício físico, perda ou ganho de peso.
 Além disso, a avaliação da distribuição do peso e da circunferência abdominal permite identificar a presença de obesidade truncal, que representa fator de risco importante de comorbidade. A perda de estatura pode estar relacionada com osteoporose e com fraturas vertebrais por compressão. Portanto, é prudente medir a estatura precocemente.
O monitoramento da pressão arterial é uma medida bastante efetiva de rastreamento para hipertensão arterial, uma condição muito comum nessa população.
Exame de cognição
O declínio cognitivo não é comum em mulheres na transição menopáusica, embora queixas de esquecimento ou de pensamentos esparsos possam fazer parte do processo normal de envelhecimento.
Nas pacientes preocupadas com a possibilidade de declínio cognitivo pode-se realizar testes de rastreamento.
Exame psicossocial
A investigação sobre bem-estar psicossocial faz parte da avaliação da transição. Os médicos devem fazer perguntas diretas sobre depressão, ansiedade e funcionamento sexual ou, se preferirem, podem apresentar questionários específicos para rastreamento de problemas psicossociais.
Exame dermatológico
Alterações na pele associadas com deficiência estrogênica incluem afinamento e enrugamento. Além disso, várias lesões da pele estãocomumente associadas ao envelhecimento e ao fotoenvelhecimento.
A inspeção cuidadosa para verificar a presença de nevos anormais ou de exposição solar excessiva é importante para encaminhar a paciente, se necessário, para um dermatologista para investigação de câncer de pele.
Exame das mamas
Durante a transição menopáusica, os níveis estrogênicos diminuem e o tecido glandular das mamas é substituído gradualmente por tecido adiposo. O tecido mamário e as axilas devem ser inspecionados e palpados cuidadosamente. É extremamente importante documentar e avaliar sinais como descarga papilar, alterações na pele, inversão dos mamilos e massas.
Exame da pelve
O exame da vulva pode revelar perda de tecido conectivo que resulta em contração dos lábios maiores. Os lábios menores podem desaparecer completamente, e, com frequência, há estreitamento do introito vaginal. O exame da vulva permite verificar a presença de hiperemia, atrofia ou fibrose. Nas mulheres que tiverem queixa de dor, é importante verificar se há cicatriz de laceração, episiotomia ou de alguma cirurgia. Com o exame metódico da vulva, é possível encontrar áreas específicascom maior sensibilidade. 
Com o exame de toque usando uma extensão com algodão é possível localizar e reproduzir a dor da paciente. Caracteristicamente, o exame vaginal revela canal vaginal estreito e epitélio vaginal fino. A aparência clássica da vagina atrófica inclui ausência de rugas e mucosa vaginal pálida e seca. Com frequência, os tecidos epiteliais são friáveis e pode-se observar a presença de petéquias na submucosa. Os marcadores de atrofia vaginal incluem pH vaginal acima de 5,0 e alteração no índice de maturação da parede vaginal, com predominância de células basais. A cultura vaginal pode revelar a presença de bactérias patogênicas normalmente não encontradas na vagina.
Além da avaliação ginecológica-padrão – ou seja, exame bimanual e especular –, a inspeção externa e interna deve se focalizar na musculatura da pelve e na força e no tônus musculares vaginais e pélvicos, assim como na mobilidade e na integridade da fáscia e dos tecidos conectivos. É importante determinar o grau de flexibilidade do introito e de secura ou atrofia da mucosa. Não menos importante é a avaliação da integridade dos órgãos pélvicos e da possibilidade de prolapso de bexiga, útero e reto, solicitando à paciente que realize a manobra de Valsalva para observar se há cistocele, retocele ou prolapso de colo uterino ou de vagina.
Exames laboratoriais
Dosagem de gonadotrofinas
É possível identificar alterações bioquímicas antes de evidências de irregularidade nos ciclos menstruais. Por exemplo, em muitas mulheres com mais de 35 anos, no início da fase folicular do ciclo menstrual, os níveis de FSH podem aumentar sem elevação concomitante do LH. Esse achado está associado a prognóstico reservado para fertilidade. Especificamente, alguns programas de fertilização in vitro (FIV) utilizam como critério de encaminhamento de pacientes para programas de doação de ovos, níveis de FSH acima de 10 mUI/mL no terceiro dia do ciclo. Níveis de FSH acima de 40 mUI/mL têm sido usados para documentar insuficiência ovariana associada à menopausa.
Dosagem de estrogênio
Os níveis estrogênicos podem estar normais, elevados ou baixos dependendo do estágio da transição menopáusica. Somente na menopausa, esses níveis são extremamente baixos ou indetectáveis.
Além disso, os níveis estrogênicos são usados para avaliar a resposta das mulheres ao tratamento hormonal. A maior parte dos médicos prefere manter o estradiol sérico em níveis fisiológicos entre 50 e 100 pg/mL enquanto selecionam e ajustam a terapia de reposição. As mulheres que recebem pílulas de estradiol como terapia de reposição podem ter valores elevados de estradiol sérico variando entre 300 e 500 pg/mL. Embora esses níveis sejam comuns, esse método de reposição não deve ser praticado.
Índice de maturação estrogênica
O índice de maturação é um meio de baixo custo para avaliar as influências hormonais nas mulheres. As amostras para medir o índice de maturação podem ser coletadas durante o exame especular da vagina, simultaneamente com o esfregaço de Papanicolaou.
A leitura do índice deve ser feita da esquerda para a direita e se refere ao percentual de células escamosas parabasais, intermediárias e superficiais que aparecem no esfregaço. A soma dos três valores deve ser igual a 100%. Por exemplo, um índice de maturação de 0:40:60 indica 0% de células basais, 40% de células intermediárias e 60% de células superficiais. Esse índice reflete estrogenização vaginal adequada. Deslocamentos para a esquerda indicam aumento nas células parabasais ou intermediárias, o que denota níveis baixos de estrogênio. Por outro lado, deslocamentos para a direita refletem aumento nas células intermediárias ou superficiais, o que está associado a níveis estrogênicos mais elevados.
Amostras vaginais com índice de maturação ideal contêm células escamosas de esfoliação livre do terço superior da parede vaginal. Evitando-se a região do colo uterino, as secreções da parede vaginal podem ser raspadas com uma espátula oucom um swab de algodão embebido em solução salina. Imediatamente após a coleta, a amostra deve ser transferida para uma lâmina de microscópio. As células são mantidas em suspensão com pequeno volume de solução salina (como na preparação úmida) ou espalhadas na lâmina e fixadas com spray contendo 95% de etanol de fixação.
Na prática diária, a importância do índice de maturação na avaliação da paciente tem sido reduzida pelo uso crescente de ensaios mais simples para dosagem sérica de FSH e estradiol.
Entretanto, o índice de maturação ainda é muito usado atualmente em pesquisas para avaliar a eficácia de agentes utilizados no tratamentos de sintomas da menopausa.
Marcadores urinários e séricos de reabsorção e formação óssea
A remodelagem é um processo natural normal que mantém a resistência esquelética, possibilita reparos em microestruturas e permite a homeostase de cálcio. Durante a remodelagem, os osteoblastos sintetizam inúmeras citocinas, peptídeos e fatores de crescimento que são liberados na circulação. Sua concentração reflete a taxa de formação óssea. Os marcadores séricos da formação óssea são osteocalcina, fosfatase alcalina específica para ossos e dois propeptídeos do procolágeno tipo I.
Os osteoclastos geram produtos de degradação óssea que também são liberados na circulação e, finalmente, são eliminados pelos rins. Esses produtos incluem peptídeos de ligação cruzada de colágeno e piridinolinas, que podem ser dosados nosangue ou na urina, e permitem estimar a taxa de reabsorção óssea. Os marcadores da reabsorção óssea incluem hidroxiprolina urinária, piridinolina (PIR) urinária e deoxipiridinolina (DPD), assim como o N-telopeptídeo de ligação cruzada com colágeno tipo I (NTX) e o C-telopeptídeo de ligação cruzada com colágeno tipo I (CTX).
Os marcadores da formação e da reabsorção ósseas são muito úteis para estimar a taxa de remodelamento ósseo. Esses marcadores bioquímicos são utilizados para identificar perda óssea acelerada. Vários estudos transversais mostraram que a taxa de remodelamento ósseo, avaliada pelos marcadores, aumenta na menopausa e se mantém elevada. As taxas de remodelamento ósseo em mulheres menopáusicas são inversamente proporcionais à DMO.
Os marcadores de reabsorção óssea podem ser preditores úteis de risco de fraturas e de perda óssea. Qualquer elevação nesses marcadores pode estar associada a aumento no risco de fratura em mulheres de mais idade, embora os dados não sejam uniformes. A associação entre marcadores de reabsorção óssea e risco de fratura do colo do fêmur é independente da DMO, embora uma DMO baixa combinada com biomarcador dereabsorção óssea elevado duplique o risco associado a qualquer um desses fatores isoladamente. Atualmente, a dosagem dos biomarcadores também é limitada por sua alta variabilidade entre indivíduos. Há necessidade de estudos adicionais tendo fraturas comodesfecho a ser avaliado para confirmar a utilidade desses marcadores em pacientes individuais.
Os biomarcadores também são úteis para predizer e monitorar a resposta ao tratamento usando inibidores potentes da reabsorção óssea em ensaios clínicos. Em ensaios prospectivos, observou-se normalização dos níveis dos marcadores de formação e reabsorção óssea, após terapia. Em alguns estudos a redução nos níveis de marcadores bioquímicos aparentemente foi correlacionada com redução na incidência de fraturas vertebrais, porém esse fato não é necessariamente preditor de resposta adequada ao tratamento.
Os marcadores do remodelamento ósseo ainda não devem ser usados rotineiramente no acompanhamento dos tratamentos clínicos. Serão necessários estudos adicionais para confirmar sua utilização em pacientes individuais. Entretanto, com o refinamento na tecnologia dos ensaios e melhor compreensão sobre a variabilidade biológica, é provável que venham a se tornar adjuvantes úteis para avaliação de risco e do tratamento.
■ Indicações atuais de uso da terapia de reposição hormonal
Com base na literatura disponível, atualmente o TH é indicado apenas para tratamento de sintomas vasomotores e atrofia vaginal, bem como para prevenção ou tratamento de osteoporose. O padrão atual de atenção à saúde recomenda reavaliar a necessidade de manter a terapia em intervalos de 6 a 12 meses. Portanto, em mulheres que necessitem de prevenção ou tratamento em longo prazo de osteoporose a melhor opção provavelmente é o uso de agentes com ação específica sobre os ossos. Se houver indicação para uso de estrogênio para tratar sintomas vaginais isolados, sugere-se formulações de uso local por serem mais seguras para uso estendido.
O tratamento hormonal deve ser prescrito na menor dose efetiva e pelo menor período. Embora os profissionais de saúde devam estar cientes dessas diretrizes, não há limite de tempo determinado para a duração do uso de TH em mulheres sintomáticas que estejam bem informadas. O tratamento pode ser mantido enquanto a paciente sentir que os benefícios superam os riscos. Os médicos devem advertir suas pacientes de que os riscos aumentam com a idade e com a duração do uso.
Consultas anuais ou semestrais para discutir sintomas, efeitos colaterais e para atualização na literatura cientifica relacionada à verificação de riscos e benefícios devem ser adequadas a cada paciente.
Para mulheres com útero, um progestogênio deve ser combinada com o estrogênio para reduzir o risco de câncer endometrial. Os progestogênios podem ser prescritos diariamente junto com o estrogênio, sendo que essa forma de administração é conhecida como terapia contínua. Em geral, esse esquema induz amenorreia. Como alternativa, o estrogênio pode ser administrado durante 25 dias todos os meses, com adição de um progestogênio nos últimos 10 dias. Os medicamentos são suspensos por cinco dias, havendo sangramento vaginal subsequente. Outro esquema comumente usado inclui tratamento contínuo com estrogênio associado a um progestogênio administrado no últimos 10 dias de cada mês. Estes esquemas são denominados terapia cíclica. 
*Dos esquemas citados, a terapia cíclica é mais usada em mulheres na transição menopáusica, e a terapia contínua em geral é a opção para as pós-menopáusicas.
Se necessário, os progestogênios geralmente são prescritos por via oral, embora o dispositivo intrauterino liberador de progestogênio (Mirena) seja uma opção promissora para administração local de progesterona em pós-menopáusicas. Além disso, há produtos com combinação de estrogênio e progestogênio para uso oral ou transdérmico. Os contraceptivos hormonais combinados em dose baixa são efetivos em mulheres mais jovens na perimenopausa, com o benefício adicional de evitar gravidez.
Tratamento de sintomas vasomotores
Os sintomas vasomotores, conhecidos como fogachos ou ondas de calor, são as queixas mais frequentes da transição menopáusica. Após a menopausa, os fogachos permanecem e ocorrem em 50 a 85% das mulheres pós-menopáusicas.
Aproximadamente 25% das mulheres sentem desconforto significativo. Os distúrbios do sono podem levar a estados letárgicos e depressivos.
A frequência dos fogachos diminui com o tempo. Quinze anos após a menopausa, cerca de 3% das mulheres relatam fogachos frequentes, e 12% relatam sintomas vasomotores variando de moderados a graves.
Tratamento hormonal
Estrogênio
A terapia sistêmica com estrogênio (TE) é a conduta mais efetiva para o tratamento dos sintomas vasomotores e a única atualmente aprovada pela FDA com essa indicação. Além disso, no ensaio PEPI, todos os braços de tratamento foram mais efetivos do que o placebo na redução de sintomas vasomotores. Não houve diferenças significativas entre regimes específicos de hormônios.
O estrogênio pode ser administrado por via oral, parenteral, tópica, vaginal ou transdérmica, com efeitos semelhantes. Dentro desses grupos, há várias formulações diferentes disponíveis. Recomenda-se terapia estrogênica contínua, embora a dosagem e a via de administração possam ser alteradas para atender à preferência das pacientes. Nos Estados
Unidos, os estrogênios orais vinham sendo os mais populares, embora pareça que a administração transdérmica talvez seja um tanto mais segura. Especificamente, os adesivos estrogênicos transdérmicos evitam o efeito da primeira passagem pelo fígado e oferecem a conveniência de administração menos frequente (uma ou duas vezes por semana). Não há informações sobre qual a seja a dose mínima eficaz, mas esse mantra é citado pela maioria das principais organizações que se ocupam da menopausa como forma de assegurar segurança.
Progestogênios. 
Os progestogênios isoladamente são até certo ponto efetivos para o tratamento de fogachos em mulheres para as quais o estrogênio esteja contraindicado, como aquelas com histórico de tromboembolismo venoso ou câncer de mama. Entretanto, efeitos adversos, que incluem sangramento vaginal e ganho de peso, podem limitar o uso desse medicamento. Além de leve redução nos fogachos, os progestogênios usados como agentes em TH combinado oferecem apenas um benefício adicional: proteção essencial contra hiperplasia endometrial e câncer induzidos por estrogênios em mulheres com útero. 
Ensaios clínicos mostraram que os progestogênios não aumentam significativamente os benefícios do estrogênio para a densidade óssea. Além disso, os progestogênios talvez reduzam os efeitos benéficos do estrogênio sobre os lipídeos e o fluxo sanguíneo.
Tratamento da osteoporose
Indicações de tratamento
O principal objetivo do tratamento de osteoporose é a prevenção de fraturas em mulheres com DMO baixa ou fatores de risco adicionais para fraturas. Para atingir esta meta, o foco da terapia é estabilizar ou aumentar a DMO.
O tratamento inclui mudanças no estilo de vida e, com frequência, o uso de terapia farmacológica. Várias organizações oferecem diretrizes concordantes para a intervenção com terapia farmacológica. Particularmente, a National Osteoporosis Foundation (NOF) (2008), a North American Menopause Society (NAMS) e a American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) recomendam iniciar a terapia em: 
(1) todas as mulheres pós-menopáusicas com escore T (T-scores) para coluna ou fêmur –2,5 ou inferior; 
(2) mulheres com fratura osteoporótica vertebral ou do fêmur; e 
(3) todas as mulheres pós-menopáusicas com escore T para fêmur ou coluna entre –2,0 e –2,5 e risco de fratura osteoporótica maior em 10 anos de no mínimo 20% ou risco de fratura de colo do fêmur de no mínimo 3%.
Esse risco de fratura em 10 anos é calculado utilizando a FRAX (Fracture Risk Assessment Tool)
Considerações farmacológicas
O objetivo principal das prescrições de medicamentos para a prevenção de fraturas é tentar recuperar e equilibrar o remodelamento ósseo pela redução na reabsorção ou pela estimulação da formação óssea. Com a intervenção terapêutica, a melhora na DMO varia de acordo com a composição do osso. Por exemplo, as terapias queprevinem a reabsorção óssea agem mais rapidamente em ossos com alto conteúdo trabecular e renovação rápida, como as vértebras. Por outro lado, o impacto das terapias farmacológicas sobre o colo do fêmur deve ser mais lento considerando que o colo do fêmur é composto por cerca de 50% de osso trabecular e 50% de osso cortical.
As opções terapêuticas incluem TH, para prevenção de osteoporose. Para prevenção e tratamento estão disponíveis os bifosfonatos e os moduladores seletivos do receptor de estrogênio. Além disso, a calcitonina, um anticorpo monoclonal e o hormônio da paratireoide (PTH, de parathyroid hormone) humano recombinante injetável foram aprovados para uso em tratamentos. Desses medicamentos, o PTH recombinante é o primeiro agente aprovado pela FDA que estimula a formação óssea, em vez de retardar a reabsorção óssea. Recentemente, o denosumabe, um anticorpo monoclonal contra o ativador do desenvolvimento de osteoclastos, foi aprovado para tratamento de osteoporose.
Terapia hormonal
Reposição de estrogênio e de progesterona. 
À medida que os níveis de estrogênio declinam, as taxas de remodelamento ósseo aumentam e favorecem a reabsorção em relação à formaçãoóssea. Em estudos observacionais, a TH reduziu em aproximadamente 50% as fraturas relacionadas com osteoporose, se iniciada logo após a menopausa e mantida em longo prazo. 
Essas posologias seriam por via oral, 0,25 mg/dia, estrogênio conjugado, 0,3 mg/dia por via oral, ou E2 transdérmico, 0,014 ou 0,025 mg/dia. Infelizmente, esse efeito preventivo se perde rapidamente após a suspensão do TH.
Agentes antirreabsortivos não hormonais
Atualmente, os dois principais agentes farmacológicos para tratamento de osteoporose são: 
(1) aqueles que agem principalmente inibindo a reabsorção, denominados antirreabsortivos, e 
(2) aqueles que agem aumentando a formação óssea, denominados agentes anabólicos. A maior parte dos agentes com ação óssea disponíveis nos Estados Unidos inibe a reabsorção. São eles estrogênio, MSREs, bifosfonatos, denosumabe, calcitonina e vitamina D. Demonstrou-se que todos interrompem as perdas ósseas, e a maioria aumenta a DMO. Há dois outros agentes antirreabsortivos sendo submetidos atualmente a ensaios clínicos: odanacatibe e saracatinibe, ambos com atividade limitadora dos osteoclastos.
Bifosfonatos. 
Atualmente, há três bifosfonatos disponíveis no mercado para prevenção e tratamento de osteoporose. São eles alendronato, e ibandronato.
A ação dos bifosfonatos se baseia em sua estrutura similar a dos pirofosfatos encontrados nos ossos. Os bifosfonatos se ligam quimicamente à hidroxiapatita de cálcio na superfície dos ossos e são então absorvidos pelos osteoclastos. Esses fármacos bloqueiam a função e a sobrevida, mas não a formação de osteoclastos e, consequentemente, reduzem a reabsorção óssea.
Calcitonina. 
A calcitonina, um hormônio polipeptídeo, reduza taxa de absorção óssea inibindo a atividade reabsortiva dos osteoclastos. A calcitonina é uma proteína e, como tal, a administração oral resulta na sua digestão. Por essa razão, é administrada em injeção ou na forma de spray nasal.
O spray nasal de calcitonina de salmão foi associado à redução no risco de fratura vertebral entre mulheres pós-menopaúsicas com osteoporose. No ensaio Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures (PROOF), a administração de 200 UI por dia de calcitonina em spray nasal durante cinco anos reduziu em 33% o risco de fraturas vertebrais, em comparação com placebo.
Alguns dados observacionais sugerem que a calcitonina possui efeito analgésico independente do efeito sobre os ossos. Esse efeito analgésico torna esse agente particularmente útil como adjuvante de outras terapias para osteoporose em mulheres com fraturas sintomáticas dolorosas. A calcitonina injetável ou intranasal está associada a uma incidência de 8 a 10% de náusea ou de desconforto gástrico, e a uma incidência de 10% de reações locais. A intensidade desses sintomas tende a diminuir com o uso contínuo. Sintomas nasais como rinite ocorrem em 3% das pacientes tratadas com calcitonina intranasal.
Hormônio da paratireoide
O paratormônio recombinante (PTH 1–34), conhecido como teriparatida, é administrado por injeção subcutânea e está aprovado pela FDA para tratamento de mulheres pós-menopáusicas com osteoporose estabelecida e risco elevado de fraturas.
A teriparatida (Forteo) aumenta o número e a atividade de osteoblastos pelo recrutamento de novas células e pela redução na apoptose de osteoblastos diferenciados. Os efeitos anabólicos do PTH predominam com doses diárias baixas de teriparatida.
Isso se opõe aos efeitos catabólicos geralmente associados à exposição crônica em longo prazo a doses mais elevadas de PTH.
Em geral, o PTH é seguro e bem tolerado, embora sejam necessários dados adicionais de ensaios em longo prazo para confirmação. Os efeitos adversos mais frequentes relacionados com o tratamento, observados nos ensaios clínicos da teriparatida, foram tontura, cãibra nas pernas, náusea e cefaleia. Estudos de toxicidade realizados em ratos mostraram aumento no risco de osteossarcoma, porém, como há diferenças significativas no metabolismo ósseo entre ratos e seres humanos, provavelmente os dados obtidos com ratos não sejam aplicáveis a humanos. Entretanto, um aviso de alerta com tarja preta foi incluído nos rótulos do produto nos Estados Unidos, sendo que o uso de teriparatida deve ser evitado em pacientes com risco elevado de malignidades ósseas. O uso por mais de dois anos não é recomendado em razão dos possíveis efeitos colaterais. Embora a teriparatida tenha custo elevado, o alendronato para uso semanal por via oral está disponível como medicamento genérico de baixo custo, sendo que a questão financeira provavelmente tem papel relevante na determinação de como esses agentes são usados na clínica cotidiana.
Não farmacológicas – ATIVIDADE FÍSICA, CALCIO, VITAMINA D, e DIETA
Dispareunia
Reposição estrogênica. 
A reposição estrogênica reverte efetivamente as alterações atróficas. Entre essas alterações, estrogênio tópico ou sistêmico produz melhora na atrofia vaginal e na elasticidade da mucosa vaginal, no volume de muco vaginal, no fluxo sanguíneo e na resposta sensorimotora.
Entre os agentes vaginais tópicos, as formas atualmente disponíveis incluem cremes, anéis de liberação contínua e comprimidos. Comparando os diversos tipos em um estudo de 12 semanas. As pacientes consideraram o anel vaginal significativamente mais aceitável que o creme. O anel é prescrito em unidades isoladas. Cada unidade contém 2 mg de estradiol e é usada na vagina, sendo substituída após 90 dias.
Libido
Reposição estrogênica. 
Verificou-se efeito positivo significativo do estrogênio sobre o humor e a sexualidade. Em um estudo de 12 meses com 49 mulheres submetidas à ooforectomia concluiu-se ter havido efeito positivo significativo do estrogênio sobre o humor e a sexualidade, sem levar em consideração a sintomatologia vaginal. 
Tratamento da depressão
Depressões maior e menor são as duas formas mais prevalentes de transtorno depressivo agudo em mulheres, com prevalência de aproximadamente 18% ao longo de toda a vida. 
Diversos ensaios controlados demonstraram que o TH é efetivo para depressão em mulheres perimenopáusicas. Em sua maioria, os estudos envolveram mulheres com sintomas vasomotores e, assim, é provável que as melhoras no humor e na qualidade de vida tenham sido predominantemente obtidas com a resolução de fogachos, sudorese noturna e distúrbios do sono tão incomodativos.
Os antidepressivos são altamente efetivos no tratamento de depressão. Esses medicamentos associados à psicoterapia e orientação compõem a principal intervenção terapêutica para mulheres com depressão. As mulheres que se apresentam com sintomas vasomotores incomodativos 
associados a transtornos do humor no momento da transição menopáusica podem realizar uma prova terapêutica com TH para alívio sintomático. 
Embora o TH não deva ser considerado como tratamentopara depressão, é provável que haja melhora nos sintomas do humor concomitantes à resolução dos fogachos e do distúrbio do sono.
■ Tratamento do envelhecimento da pele
As evidências predominantes sobre possíveis efeitos do estrogênio na pele têm origem em ensaios observacionais usando várias preparações de estrogênio, com ou sem progestogênio cíclico. Como consequência, em muitos desses estudos é difícil separar claramente os efeitos do estrogênio dos efeitos da combinação de estrogênio e progestogênio. Houve apenas dois ensaios randomizados duplo-cegos controlados com placebo que estudaram os efeitos de TE ou TH sobre a pele. Ambos os ensaios sugeriram que a TE aumenta a espessura da derme, ao passo que TH aumenta as fibras de colágeno da pele. 
Considerando que há poucos ensaios randomizados abordando esse tópico, o American College of Obstetricians and Gynecologists (2004) considerou que “não há evidências suficientes para recomendar TE para aumentar a espessura da pele e o teor de colágeno e, consequentemente, reduzir o enrugamento nas regiões mais expostas aos raios solares, como a face e os antebraços”.
Prevenção de doenças uroginecológicas
Nas mulheres com alterações atróficas evidentes no trato reprodutivo inferior é razoável propor uma prova terapêutica com estrogênio vaginal para incontinência urinária. A TE vaginal reduz sintomas irritativos urinários, como frequência e urgência, e demonstrou-se que também reduz a probabilidade de infecções recorrentes do trato urinário em mulheres pós-menopáusicas. Contudo, diversos outros ensaios clínicos realizados para avaliar os efeitos do estrogênio observaram novo desenvolvimento ou agravamento de incontinência em mulheres usando TH. Portanto, atualmente, não há indicação para o uso de TH na prevenção de prolapso de órgão pélvico ou de incontinência urinária.