Aula 05 Biotransformação e Eliminação

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

*
Prof. Jand-Venes Rolim Medeiros
Biomedicina
UFPI / CMRV-Parnaíba
*
DROGA
Qualquer substância que ocasiona uma alteração no funcionamento biológico por suas ações químicas.
Efeito benéfico
Efeito adverso
FARMACOLOGIA
TOXICOLOGIA
Fármaco
Agente tóxico
*
FARMACOLOGIA 
	Estuda as substâncias que interagem com sistemas vivos por meio de processos químicos, ligando-se a moléculas reguladoras e ativando ou inibindo processos corporais normais.
 A ciência que estuda os efeitos nocivos decorrentes das interações de substâncias químicas com o organismo. 
TOXICOLOGIA 
Efeitos terapêuticos
Efeitos colaterais
*
DROGAS NO ORGANISMO
 Principios farmacodinâmicos
 Principios farmacocinéticos
A ação da droga sobre o corpo
A ação do corpo sobre a droga
*
*
*
*
FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS
Fármaco
Fase 1
Derivado
Fase 2
Conjugado
Oxidação
Hidroxilação
Desalquilação
Desaminação
Conjugação
EXEMPLO:
Aspirina Ácido salicílico Glicuronídio
*
*
PRINCIPAIS VIAS METABÓLICAS
 Os quatro principais tipos gerais de reações de biotransformação que os fármacos sofrem são: 
Oxidação
Redução
Hidrólise
Conjugação
	As três primeiras são denominadas de REAÇÕES DE FASE I e a conjugação constitui a chamada REAÇÃO DE FASE II.
 
*
*
*
REAÇÕES DE FASE I 
OXIDAÇÃO
	É uma das reações bioquímicas mais freqüentes
	A maioria das enzimas encontram-se nos microssomas
	As transformações oxidativas são: 
	1.1. HIDROXILAÇÃO
	1.2. DESALQUILAÇÃO
	1.3. DESAMINAÇÃO
	1.4. N-OXIDAÇÃO
	1.5. DESALOGENAÇÃO
*
METABOLISMO DAS DROGAS
Representação esquemática 
Metabolismos de FASE I : convertem o fármaco original em um metabólito mais polar através de oxidação, redução ou hidrólise. O metabólito resultante pode ser farmacologicamente inativo, menos ativo ou, às vezes, mais ativo que a molécula original. Algumas drogas polares são conjugadas na sua forma original sem passarem por reações da Fase I.
*
Metabolização
*
*
*
Fase I
*
*
*
*
*
*
*
*
*
HIDRÓLISE
	Degradação de fármacos com ligação éster ou amida na estrutura
	As enzimas de hidrólise são encontradas no plasma e na fração solúvel dos tecidos (principalmente fígado).
	Ex. de substâncias que são degradados por hidrólise: acetilcolina, ácido acetilsalicílico.
	3.1. HIDRÓLISE DE ÉSTER
	3.2. HIDRÓLISE DE AMIDA
2. REDUÇÃO
	 Enzimas chamadas Redutases
	 As reduções conhecidas são:
	 2.1. NITRO-REDUÇÃO
	 2.2. AZO-REDUÇÃO
*
*
*
*
	4. CONJUGAÇÃO
 É a combinação de moléculas pequenas, normalmente existentes no próprio organismo, com os fármacos e/ou seus metabólitos.
	 Duas fases:
		a. Síntese do doador de radical (enzima sintetase)
		b. Transferência do radical para o substrato (enzima transferase)
		4.1. CONJUGAÇÃO COM ÁCIDO GLICURÔNICO
		4.2. ACETILAÇÃO
		4.3. CONJUGAÇÃO COM ÁCIDO SULFÚRICO
REAÇÕES DE FASE II
*
*
*
*
*
	- Reação de Fase II mais importante nos vertebrados
	- Doador de ácido glicurônico: ác. uridino-difosfato glicurônico (UDPGA)
	- UDP-glicuroniltransferase: enzima que faz a transferência para o substrato do ác. Glicurônico é encontrada nos microssomas
	- Beta-glicuronidase: enzima que hidrolisa o conjugado glicuronídio 
	- Compostos que possuem grupos hidroxila, carboxila, amino, imino e sulfidrila são facilmente conjugados com o ácido glicurônico.
	- Conjugados são excretados pela bile (onde caem no intestino e poderá haver reabsorção do glicuronídio)
4.1. CONJUGAÇÃO COM ÁCIDO GLICURÔNICO
*
*
 - A enzima UDP-glicuroniltransferase é muita baixa ou ausente na vida fetal e primeiras fases pós-natais de vida
	- Implicações clínicas: 
	a) hiperbilirrubinemia neonatal (incapacidade do neonato de converter bilirrubina em glicuronato de bilirrubina)
	b) administração aos recém-nascidos fármacos que só são excretados sob a forma de conjugados glicuronídeos, haverá intoxicação. Ex.: antibiótico cloranfenicol: Síndrome do Bebê Cinzento
*
*
INDUÇÃO ENZIMÁTICA
		A estimulação da atividade das enzimas microssomais por medicamentos e outras substâncias representa importante problema clínico.
		Drogas tais como analgésicos, anticonvulsivantes, hipoglicemiantes orais, sedativos e tranquilizantes estimulam a sua própria biotransformação e a de outras drogas.
*
A indução enzimática:
 
Aumenta a velocidade de biotransformação hepática da droga
Aumenta a velocidade de produção dos metabólitos 
Aumenta a depuração plasmática da droga
Diminui a meia-vida sérica da droga
Diminui as concentrações séricas da droga livre e total
Diminui os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos.
  
Um indutor pode estimular ativamente a síntese de uma enzima 
 
O citocromo P450 é rapidamente induzido por muitas drogas
 
*
INIBIÇÃO ENZIMÁTICA
A inibição das enzimas microssomais:
Diminui a velocidade de produção de metabólitos 
Diminui a depuração total
Aumenta a meia vida da droga no soro
Aumenta as concentrações séricas da droga livre e total
Aumenta os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos
*
 Inibidores da biotransformação de drogas:
 
Exposição aguda ao etanol 
Cloranfenicol e alguns outros antibióticos 
Cimetidina 
Dissulfiram 
Propoxifeno
 
Enzimas que sofrem interferência de inibidores:
-          Colinesterases, 
-          Monoaminooxidase (MAO), 
-          Aldeído Desidrogenase, 
-          Álcool Desidrogenase 
-          Citocromo P450.
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
CÁPSULA DE BOWMAN
Filtração de todas as
substâncias de baixo
peso molecular
ALÇA DE HENLE
Reabsorção de água
TUBOS COLETORES
Reabsorção de água
TÚBULO PROXIMAL
Secreção ativa de algumas drogas
eletrolíticas fracas, especialmente
ácidos.
Reabsorção de água
TÚBULO DISTAL
Excreção passiva e 
reabsorção 
de drogas lipossolúveis.
Reabsorção de água
URINA
Esquema de um néfron localizando filtração glomerular, reabsorção e secreção tubulares
*
*
*
*
Depuração (“Clearance”)
Taxa de eliminação, normalizada com a concentração de um fármaco
 volume de líquido biológico (sangue ou plasma) que contém a quantidade da droga removida pelo rim (na depuração renal) ou ainda metabolizada pelo fígado (depuração hepática) na unidade de tempo - ml/min ou ml/min/kg [Cltot = Clrim + Clhep + Cloutros ]
É extremamente relevante para estabelecer a dose da droga em tratamento de longo prazo.
*
*
Tempo de meia vida (t ½)
é o tempo necessário para que a concentração plasmática de determinado fármaco seja reduzida pela metade
*
PERÍODO DE LATÊNCIA 
 tempo entre a administração
até o aparecimento do primeiro efeito
EFEITO MÁXIMO 
 geralmente atingido quando a concentração da
droga chega ao máximo