BIOTRANSFORMAÇÃO E ELIMINAÇÃO DE FARMACOS[

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26/03/2018
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BIOTRANSFORMAÇÃO E ELIMINAÇÃO
DE FÁRMACOS
Geórgia Sampaio
Profa. Da disciplina: 
Geórgia Sampaio 
Fernandes Cavalcante
Biotransformação
Preparação do fármaco 
(Metabólito)
Eliminação
✓Processo de metabolização de fármacos que ocorrem dentro do
organismo, com transformação dos fármacos originais em outras
identidades químicas (metabólitos) que podem possuir, ou não, atividade
farmacológica ou tóxica.
Biotransformação
✓Fígado: principal órgão de biotransformação de
medicamentos.
Mas podem ser metabolizados:
• No plasma;
• Nos pulmões;
• No intestino.
O hepatócito está equipado com 
muitas enzimas responsáveis pelo 
metabolismo, localizadas:
Hepatócito
• na mitocôndria
• nas membranas do retículo 
endoplasmático liso e rugoso.
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As reações oxidativas são de dois tipos: 
 Álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase
 Etanol Acetaldeído Acetato
 Xantina Oxidase

 Hipoxantina Xantina Ác. Úrico
 Monoamina Oxidase
 Metabolismo das catecolaminas e serotonina
 Metaboliza as aminas biologicamente ativas 
(norepinefrina).
Reações oxidativas não-
microssomiais
 Participação de :
➢Citocromo P450
➢ Ferro
➢NAD(Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo)
➢ Flavoproteína
➢Oxigênio
Reações oxidativas microssomais
As enzimas do REL São de 
grande importância para a 
biotransformação de drogas.
SISITEMA CITOCROMO P450
Oxidades
mocrossomais de 
função mista
 Muitas enzimas hepáticas que metabolizam fármacos,
incluindo CYP, estão inseridas no retículo endoplasmático
liso.
✓CYP: é um grupo de isoenzimas P450 e existem várias
famílias ( 74).
✓CYP 1, CYP 2 e CYP 3: estão envolvidas no metabolismo
de fármacos no fígado humano.
Reações microssomiais
CYP3A 4
Família
Subfamília
Isoforma
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Responsáveis pela 
metabolização de quase 50% 
dos fármacos disponíveis na 
terapêutica
CYP2D
CYP2C
CYP3A
Boa quantidade 
na mucosa do 
intestino
Biotransformação Biotransformação
▪A biotransformação (metabolismo) das drogas que
ocorre no fígado envolve dois tipos de reações
bioquímicas, conhecidos como:
Reações de fase I Reações de fase II
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Reações de Fase I: são 
catabólicas, e seus produtos são 
mais reativos, por isso as vezes 
são mais tóxicos. Reações de Fase II: 
são anabólicas, 
envolvem a 
conjugação, gerando 
produtos inativos.
Biotransformação
 Introduz ou desmascara um grupo 
funcional polar com o –OH ou –NH2
Apolar  Polar
Citocromo P450: 
Radicais polares
Substância endógena: 
Ác. Glicurônico
Inativação
Esquema adaptado. Imagem: (CHRISTOFF, 2013)
REAÇÕES DE FASE I REAÇÕES DE FASE I
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Biotransformação
Fase I: introdução de um grupo reativo (hidroxila) - processo de
funcionalização;
Fase II: sistema de conjugação- ligação do substituinte glicuronídeo.
As duas fases diminuem a lipossolubilidade aumentando a eliminação renal.
REAÇÕES DE FASE I
Produzem grupos reativos : 
- OH, COOH, NH2  Ponto de ataque para as 
reações de fase II
- às vezes os metabólitos podem ser mais tóxicos
Outas Oxidases:
Epóxido Hidrolase
Monooxigenases contendo flavina: Oxidação de N, S e P
Desfecho do processo de 
Biotransformação (fase 1)
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Desfecho do processo de 
Biotransformação (fase 1)
REAÇÕES DE FASE II
As reações de conjugação envolve principalmente o Glicuronil,
mas pode envolver também os grupamentos:
Sulfato; Metil; Acetil; Glicil. 
Acetil-CoA
Sulfotransferases
Metilação
(metiltransferase)
Acetilação (N-
acetiltransferase)
Reações de síntese (anábólicas)  resultam em compostos
inativos (exceção: Sulfato de minoxidil).
 Grupamentos envolvidos com maior frequência: Ácido
glicurônico ligados á UDP  UDP-glicuronosiltransferase
S-adenosil metionina
REAÇÕES DE FASE II
Síntese aumentada e/ou redução da destruição
das enzimas microssômicas, podendo assim,
aumentar a toxicidade e a capacidade
carcinogênica de um fármaco, pois, diversos
metabólitos da fase 1 são tóxicos.
Indução de enzima microssômica P450:
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Indução de enzima microssômica P450:
 Algumas drogas podem induzir as enzimas
citocromo P450
• CYP2B1: induzida pelo fenobarbital
• CYP2E1: induzida pela administração crônica de
etanol e isoniazida (por exemplo)
• rifampicina, carbamazepina...
• Poluentes ambientais (Hidrocarbonetos policíclicos
aromáticos)
 Consequências do aumento da biotransformação:
- Menor concentração de fármaco no plasma
- Redução Da duração efeito terapêutico
- Metabólito inativo - Menos atividade do fármaco
- Metabólito ativo – Maior atividade do fármaco
Substâncias que interferem na atividade das 
enzimas bloqueando o processo catalítico. 
Alguns fármacos competem pelo sítio ativo, 
mas não são, em si, substratos.
Inibição de enzima microssômica P450:
Inibição de enzima microssômica P450:
 Algumas drogas diminuem a atividade das
enzimas do CYP
Exemplo:
• Cimetidina (usado para tratamento de gastrite)
• Cetoconazol (antifúngico)
P
ri
n
ci
p
ai
s 
vi
as
:
Urinária: 
hidrossolúveis
Fecal: não absorvido e 
Excretados na bile
Pulmonar: gases e 
vapores
Leite Materno: efeitos 
toxicológicos no lactente
Eliminação
Ex: Halotano e isofurano (gases 
anestésicos)
Fígado TB auxilia na 
excreção
Ocorre excreção também pelo suor, saliva, lágrimas, pelos e pele, mas em pequena extensão.
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Eliminação biliar e circulação êntero-hepática
➢ Fármacos lipossolúveis são excretados junto com
a bile no intestino delgado e podem ser eliminado nas
fezes (5% no total)
➢ Vários conjugados hidrofílicos de fármacos são
concentrados na bile e levados para ao intestino,
onde é hidrolisado, liberando o fármaco ativo
novamente; o fármaco livre pode então ser
reabsorvido e o ciclo repetir-se (circulação êntero-
hepática). EX: Morfina e etinilestradiol
Eliminação
 Os metabólitos são quase sempre retirados mais
rapidamente do que o fármaco original.
 Os Fármacos são eliminados pelos rins de
diferentes maneiras.
Três processos ocorrem para eliminação renal:
➢Filtração glomerular;
➢Secreção tubular (túbulo proximal);
➢Difusão através do túbulo renal (túbulo distal).
Eliminação Renal dos fármacos e seus 
metabólitos: 
Eliminação renal dos fármacos
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Eliminação renal dos fármacos Filtração glomerular
OBS: A lipossolubilidade e o pH não influenciam a passagem dos fármacos para o filtrado glomerular.
Filtração glomerular
 Os capilares glomerulares permitem que moléculas de
fármacos com pelo molecular abaixo de 20.000 Da se difundam
para o filtrado glomerular.
➢ A lipossolubilidade e o pH não influenciam a passagem dos
fármacos para o filtrado glomerular.
Altamente influenciada por:
➢Taxa de ligação à proteínas plasmáticas;
Ex: Varfarina 98% ligação à albumina e 2% filtração glomerular.
➢Velocidade de filtração glomerular .
Ex.: Digoxina e antibióticos aminoglicosídeos- não são inativados pelo
metabolismo, e a velocidade de eliminação renal é o principal fator
determinante da duração de sua ação.
Filtração glomerular
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Secreção tubular
Transporte ativo:
1- ânions  Forma desprotonada do 
ácido fracos (A-)
2- Cátions  Formas protonadas de 
bases fracas (BH+)
* Carreadores de baixa especificidade.
➢20% do fluxo é filtrado pelo glomérulo, deixando
pelo menos 80% do fármaco que chega ao rim passar
para os capilares peritululares do túbulo proximal.
➢Importante para:
➢Eliminar substâncias que não foram filtradas
(grandes);
➢Eliminar substâncias indesejadas como a ureia e o
ácido úrico;➢Eliminar o excesso de potássio;
➢Controlar o pH do sangue
Secreção tubular
Mecanismo de transporte: 
Difusão simples
Difusão através do túbulo renal
“Aprisionamento iônico”
Ácidos fracos Alcalinização da urina
Ex: Fenobarbital + Bicarbonato de sódio
Base fraca Acidificação da urina
Ex: Anfetamina + NH4CL
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Efeito do pH urinário na eliminação de 
fármacos
 O volume de urina produzida é de aprox. 1 % do volume
filtrado glomerular.
➢Cerca de 99% do fármaco filtrado será reabsorvido
passivamente.
➢A eliminação dos fármacos lipossolúveis é mínima,
enquanto os fármacos polares, permanecem na luz do
túbulo.
Difusão através do túbulo renal
 Devido à participação pelo pH, ácidos fracos são
eliminados mais rapidamente em urina alcalina e vice-
versa.
 Diversos fármacos importantes são removidos
predominantemente por eliminação renal, podendo
causar toxicidade em idosos e pacientes com doença
renal.
Difusão através do túbulo renal Depuração (cleareance) renal
➢Volume de plasma que contém a quantidade da
substância removida pelos rins na unidade de tempo.
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RELEMBRANDO E 
APRENDENDO MAIS 
ALGUNS CONCEITOS...
Novos conceitos
Latência
Pico de ação
Duração de ação
Dependes de:
Absorção
Velocidade 
de 
distribuição
Metabolismo
Excreção
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Concentração
Mínima Tóxica
Concentração
Mínima Eficaz
Intensidade do Efeito
Período de latência
Tempo Eficaz
Pico de ação
Início do efeito
Margem de 
segurança = 
Janela terapêutica
Depuração do 
fármaco
Resumindo...