Aula 08 Colinérgicos

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AÚDIO AULA 08 – COLINÉRGICOS
Entender onde e quando a acetilcolina atua, como é produzida nos neurônios parassimpáticos, como ela é liberada, como o organismos faz para que acabe a sua ação, e quais são as drogas que mimetizam a ação da acetilcolina. Após isso estudar os colinomiméticos(drogas que agem da mesma forma que a acetilcolina. Drogas que atuam nos mesmos receptores de acetilcolina e produzem os efeitos parecidos com os da acetilcolina). Importância de ter uma aula só de colinérgicos? A acetilcolina é liberada por neurônios parassimpáticos nos órgãos e tecidos e assim ela exerce a função comandada pelo SN. Portanto se eu entender como o SN atua via acetilcolina nos tecidos e órgãos alvo, esse conhecimento possibilita terapia para diversas doenças. Ex: Tratamento de bradicardias, envolve alterações de colinérgicos, bronco espasmo em crises asmáticas, cólica intestinal, drogas que atuam em gastrite ou aumentando o esvaziamento gástrico. Os efeitos observados nas crises colinérgicas causada por intoxicação. Entender qual a utilidade química disso. Não pode esquecer, onde e como se encontra a acetilcolina. A acetilcolina é liberada nos órgãos viscerais através dos nervos parassimpáticos que deixam o SNC na região tronco encefálica e na região sacral da medula espinal, esse neurônios liberam acetilcolina nos órgãos viscerais modulando as funções dos órgãos viscerais. 
1º A dois séculos atrás, os cientistas já sabiam que se fosse pego a glândula supra renal(localizada em cima do rim) de um rato ou de um coelho, fizesse um extrato com essa glândula e injetasse em outro animal da mesma espécie, esse outro animal que recebeu um extrato da glândula supra renal do primeiro, ele tinha a pressão arterial aumentada. Posteriormente foi atribuído que essa elevação da pressão arterial no animal que recebia o extrato da glândula supra renal, era devido a presença de uma molécula da glândula supra renal chamada de adrenalina, que foi a primeira molécula identificada na glândula supra renal. E atribuiu essa elevação na pressão arterial ao conteúdo de adrenalina na pressão arterial. 1900 esse cientista, fez uma coisa interessante. Se ele tirasse a adrenalina na glândula supra renal e fizer o mesmo extrato e injetar no animal o quê que aconteceria? Se era a adrenalina que aumentava a pressão, injetando o extrato sem adrenalina no animal, seria esperado que não acontecesse nada, mas ao injetar o extrato no animal a pressão arterial diminuiu. Conclusões: Não existe somente adrenalina produzida ou presente na glândula supra renal, tem pelo menos duas substâncias; a adrenalina que aumenta e outra substância que diminui. Por quê que na presença das duas se tem o aumento? Porque provavelmente a adrenalina deve ser mais potente. Quem era responsável pela diminuição da pressão arterial era a substância denominada colina, e logo depois foi visto que a colina nada mais era, que o substrato pra síntese de outra molécula do organismo chamada de acetilcolina que é 100mil vezes mais potente que a colina em diminuir a pressão arterial. A partir daí começaram-se os estudos com a acetilcolina, que era produzida endogenamente, mas como toda substância produzida pelo corpo, ela tem que atuar em algum local. E em 1914 Dale descobriu que a acetilcolina tinha dois tipos de atividade, uma chamada de muscarínica, porque essa atividade era igual a de um cogumelo venenoso conhecido na época como cogus muscarínico, e a outra atividade da acetilcolina era igual a da nicotina presente no cigarro, que ele chamou de atividade nicotínica. Ele dividiu a acetilcolina atuando em dois receptores principais: o primeiro que ele chamou de receptor muscarínico e depois receptor nicotínico. Em 1930 Dale descobriu definitivamente o papel da acetilcolina nesses receptores fazendo um experimento clássico: Se pegar um músculo liso qualquer, será visto que o músculo tem um padrão de contração espontânea. Ele pegou o músculo e colocou no aparelho que mede a contratilidade do músculo, se o músculo contrai sobe, se ele relaxa desce; daí ele pegou um tecido, com músculo liso no tecido, colocou no aparelho e jogou acetilcolina, 2 micrograma (µg), (Estava vendo na aorta de coelho) daí o músculo relaxou, quando relaxou desce e depois volta ao normal. E se fosse administrado uma concentração muito maior de acetilcolina? Daí ele pegou acetilcolina 50 µg e administrou no tecido; ele observou a mesma coisa, só que agora com efeito mais forte no músculo liso, e ainda teve bradicardia, diminuição dos batimentos cardíacos, e depois a pressão voltou ao normal. Já se sabia que a acetilcolina diminuía a pressão arterial, e ela provocava esse relaxamento na aorta. Ele tava vendo em vasos sanguíneos de rato, músculo liso dos vasos sanguíneos em aorta. Já se sabia também nessa época que existia uma substância que antagonizava o efeitos da acetilcolina, chamado de atropina. Mas a atropina antagonizava os efeitos da acetilcolina que era parecido com o do cogumelo, nanos que era parecido com o da nicotina, ou seja, ele antagonizava os efeitos da acetilcolina nos receptores muscarínicos. Daí ele foi e adicionou a tropina, observando que a pressão arterial não se altera, pois ela é um antagonista nato. Então ele adicionou a acetilcolina na mesma dose 50 µg, ele não obteve efeito nenhum, a tropina bloqueando a acetilcolina. Se a tropina é a antagonista da acetilcolina e ele usou acetilcolina 50 µg e não observou efeito nenhum, ele terá que aumentar a dose. Ao invés de usar 50 µg ele usou 5 mg, uma dose muito maior do que a outra. Quando ele acionou a acetilcolina com uma dose muito maior na presença de atropina, ao invés desse efeito relaxante voltar, ele observou foi efeito contrário. Conclusão: a aceilcolina possui dois tipos de efeitos, um ele pode relaxar ou pode contrair, depende de que receptor ela ta atuando. Se ela tua em receptor muscarínico, aí foi provado que existem dois tipos de receptor para acetilcolina, se ela atua em receptor muscarínico tem relaxamento, mas se for bloqueado o muscarínico, a acetilcolina vai atuar no receptor nicotínico, daí ela já vai é estimular o músculo, ocorrendo a contração. A acetilcolina tem uma maior afinidade, maior potência no receptor muscarínico, porque com doses menores ela tem o efeito, ela só vai atuar no receptor nicotínico em doses bem maiores. Daí foi provado que realmente a acetilcolina tinha sua ação atuando em dois tipos de receptores: os muscarínicos ou então os nicotínicos. Os efeitos da acetilcolina no receptor muscarínico deve-se a estimulação do parassimpático e ele é bloqueado pela tropina. Em doses maiores a acetilcolina pode atuar em um segundo tipo de receptor, que são os receptores nicotínicos que tem efeito oposto, aumenta a pressão arterial. Por quê que a acetilcolina atuando em receptores nicotínicos aumenta a pressão arterial? Porque a acetilcolina, em receptor nicotínico, ela é o estimulante dos (15:40) 
Ela estimula tanto o gânglio simpático, quanto parassimpático. Quando estimula o simpático é produzido a adrenalina e a noradrenalina. Quando estimula o parassimpático é produzido a acetilcolina. Só que a adrenalina e a noradrenalina tem o efeito no músculo muito maior do que a acetilcolina, por isso é observado esse efeito de aumentar a pressão arterial. Esse efeito é devido principalmente ao amento de secreção da adrenalina, que são efeitos semelhantes aos da nicotina presentes na folha do tabaco. A nicotina portanto é um agonista, ela mimetiza as ações. A substância extraída do cogumelo que mimetiza o efeito da acetilcolina que é chamada de muscarínico; e a acetilcolina atuando em receptor muscarínico hoje sabe-se que ela pode produzir uma enorme variedade de efeitos, porque não existe somente um tipo de receptor muscarínico. Existem na verdade 5 tipos de receptor muscarínico, chamado de M1, M2, M3, M4 e M5; todos esses receptores são acoplados a proteína G, são do tipo 2, por tanto vão ter 7 (17:37)E esses receptores estão presentes em locais diferentes no nosso corpo. Ex: No sistema nervoso é encontrado principalmente receptores muscarínicos do tipo 1, por isso que dizemos que o tipo 1 é chamado neural. No coração é principalmente receptores muscarínicos do tipo 2, e nas glândulas e na musculatura lisa, principalmente receptores muscarínicos do tipo 3. Esses 3 são os mais conhecidos e estudados. M4 e M5 ainda sabe-se pouco deles, ainda estão desvendando suas localizações e suas funções. 
Diferença de subtipos possibilita uma grande variedade de efeitos da acetilcolina. Ex: Ela pode ser estimulatória ou inibitória, dependendo de que receptor ela atua. No coração ela tem efeito inibitório, na glândula é excitatório. Se todo receptor fosse igual, ela só iria produzir efeito excitatório ou inibitório. Essa diferença de receptor possibilita ela ter uma maior variedade de efeitos. Características desses receptores muscarínicos, são acoplados a proteína G, quando a proteína G é ativada, ela ativa a fosfolipase 6 dos receptores diminuindo a adenilato ciclase, provocando a ativação ou inibição dos canais iônicos, esses receptores muscarínicos são responsáveis pelos efeitos da acetilcolina nas sinapses parassimpáticas, portanto a acetilcolina atua principalmente no coração, na musculatura lisa e em todas as glândulas exócrinas do nosso corpo e em algumas endócrinas, então os efeitos são diversos da acetilcolina. Quando a acetilcolina atua em receptor M1 ela produz uma excitação dos gânglios, quando ela atua em receptor M2 do coração ela já produz uma diminuição da freqüência da força de contração do coração, por tanto ela tem efeito inibitório no coração. Quando ela tem receptor M3 presente nas glândulas e na musculatura lisa, ela tem efeito excitatório, ela causa secreção nas glândulas quando estimulado e contração de toda a musculatura lisa visceral mais relaxamento vascular. Então de toda a musculatura lisa o único músculo que a acetilcolina relaxa, porque todos os outros músculos lisos ela contrai. Ex: músculo liso do estômago, ela contrai, da bexiga que é responsável pela micção, ela contrai. Então ela é responsável por toda a contração da musculatura lisa, exceção dos vasos sanguíneos, porque o efeito dela nos vasos sanguíneos é o efeito indireto. Nos vasos sanguíneos a acetilcolina estimula a produção de uma substância gasosa chamada de oxido nítrico; e o oxido nítrico produz vaso dilatação, mas ela só estimula a produção de oxido nítrico nas células endoteliais da vasculatura e não de outros músculos, portanto a vasculatura é a única exceção dela contrair a musculatura lisa visceral, mas esse é um efeito direto devido ao oxido nítrico. Todos os receptores muscarínicos eles são ativados pela acetilcolina e a atropina é o antagonista em todos os receptores da acetilcolina, ou seja, a atropina não é específica, ela bloqueia tudo que é receptor, mas se será criada uma droga para aumentar a ação da acetilcolina, é importante que se crie uma droga que tenha especificidade. Ex: se será criada uma droga que atue igual a acetilcolina no coração para diminuir os batimentos e promover uma diminuição da pressão arterial, se essa droga não for específica, terá efeito no SNC, efeito nas glândulas, efeito no músculo liso e tudo isso é efeito colateral. Agora se a droga só atuar em receptor M2, aí diminui os efeitos colaterais. E muitas delas são específicas para determinado tipo de receptor, outras são específicas para 2 ou 3 receptores e assim por diante. Então é importante que na clínica médica, só é permitido se usar substâncias específicas. A Atropina que é um excelente antagonista muscarínico, ela não tem aplicabilidade clínica porque ela não é específica. Ela bloqueia tudo, todos os receptores muscarínicos. A acetilcolina é liberada pelo neurônio parassimpático no órgão alvo; uma vez liberada pelo neurônio ela deve atuar em receptores específicos presentes nos órgãos alvo para que ela tenha alguma ação. Se a acetilcolina liberada na sinapse atuar no receptor de tipo M1 que está localizado principalmente no SNC e no estômago, acoplado a proteína G, se tem produção de fosfolipase C e acilglicerol e trifosfato de inositol, isso aumenta o cálcio intracelular, e se aumentar o cálcio é promovido a excitação do SNC e secreção da musculatura lisa do trato gastrointestinal aumentando a motilidade gastrointestinal e ainda estimulado a secreção de ácido clorídrico no estômago. Esses são os efeitos da acetilcolina atuando nos receptores M1, principalmente efeitos excitatórios devido ao aumento do Cálcio intracelular, tudo começando com o receptor acoplado no M1. Se a acetilcolina liberada atuar em receptor M2, localizado principalmente no coração, ocorre uma produção de proteína G que vai inibir a adenilato ciclase diminuindo a AMPcíclico, se diminui o 2º mensageiro AMPcíclico, diminui o Cálcio intracelular e aumento a abundancia do potássio, produz efeito de hiper polarização e com isso uma inibição neural e principalmente inibição cardíaca, diminuindo a freqüência e a força de contração do coração. É o efeito da acetilcolina no coração. Se a acetilcolina atuar em receptor M3 localizado nas glândulas e no músculo liso, ela vai ativar a proteína G que vai estimular a fosfolipase C, trifosfato de inositol e de acilglicerol como sendo os mensageiros. Acilglicerol e o trifosfato aumentam o Cálcio. Com o aumento de cálcio se tem o estímulo da secreção e contração de toda a musculatura lisa, a exceção do músculo liso vascular porque a acetilcolina aumenta a síntese de oxido nítrico e o oxido nítrico produz relaxamento vascular. Hoje se sabe que o receptor acetilcolina atuando em M4 que está localizado principalmente no SNC, tem efeito inibitório no SNC. Tem tipos iguais de receptores muscarínicos no SNC, mas dependendo do tipo, pode inibir ou estimular. É importante para que ela possa manter o auto-controle, o controle da sua concentração. Não é confirmado, mas ele também é importante para a locomoção, de certa forma, estimula o músculo esquelético, mas ainda não foi comprovado. Ex: Se a acetilcolina atuar em receptores muscarínicos de numeração ímpar M1, M3 e M5, sabe-se que ela atua sobre a fosfolipase C aumentando de acilglicerol e trifosfato inositol e aumento do cálcio, por tanto tem efeitos excitatórios. Se atuar em receptores muscarínicos pares M2 ou M4 já se tem uma produção de proteína G que vai inibir a adenilato ciclase e vai diminuir a AMPcíclico, portanto vai produzir efeitos inibitórios, principalmente no coração. 
De modo rápido: Acetilcolina atuando nos receptores muscarínicos. Ela sempre prefere os receptores muscarínicos. Ela tem uma afinidade muito maior por receptores muscarínicos, mas se eles tiverem todos ocupados ou bloqueados, daí a acetilcolina vai se ligar a outro tipo de receptor. Ou se a concentração de acetilcolina for muito grande que todo mundo ocupe os receptores muscarínicos, as moléculas que ficarem livres vão pros nicotínicos. Atuando nos receptores nicotínicos, eles estão associados a canais iônicos. E a droga clássica agonista nicotínica tem ação semelhante ao da acetilcolina a esses receptores, é a nicotida extraída do tabaco que é o mesmo que faz o cigarro. E hoje se sabe que também existem subtipos de receptores nicotínicos, existe o tipo muscular, ganglionar e o tipo do SNC, como o próprio nome indica a localização de cada um. α1, α2, β1, β2 e assim por diante, são partes do canal iônico, porque esses receptores são canais, estão acoplados a canais. As estruturas dos canais são formadas por partes que são chamada (30:15) . Ex: Canal iônico do SNC se tem 5 partes formando o poro central. Cada parte dessa cria um novo e assim por diante. Características dos receptores estão acoplados a canais iônicos, portanto irão produzir efeitos mais rápidos do que os receptores muscarínicos, porque receptor muscarínico está associado a proteína G, tipo 2, já o nicotínico está acoplado a canal iônico, tipo 1, daí produz efeitos bem mais rápidos, portanto elesmedeiam a produção sináptica excitatória. Quase todos os efeitos nicotínicos, são efeitos excitatórios, porque eles estimulam os gânglios que também liberam adrenalina e noradrenalina. Se a acetilcolina for liberada na fenda sináptica e ela atuar no receptor nicotínico do tipo muscular, localizado no músculo, mas principalmente na junção neuromuscular, onde o neurônio se comunica com o músculo. Se ela atuar no músculo, ela altera a comitância do potássio, provocando despolarização, que tem efeito excitatório coronal, abre os canais de cálcio, o cálcio entra nos músculos e se tem contração do músculo esquelético. A acetilcolina pode atuar também no músculo esquelético, provocando essa excitação, atuando nos receptores da junção neuromuscular. Porque junção neuromuscular é onde o neurônio se comunica com o músculo esquelético, e não com o cariado ou liso. Se atuar em receptor ganglionar, acontece o mesmo efeito, despolarização, aumento da transmissão simpática e parassimpática, só que as moléculas liberadas pelo sistema nervoso simpático são mais potentes do que a acetilcolina, então você terá a adrenalina e a noradrenalina atuando que são moléculas excitatórias. Se ela atuar no SNC também vai promover excitação por equi pós-sináptica dos neurônios. Sempre vai ter efeito excitatório quanto atuar nesses receptores. 
Não pode esquecer: Subtipos da acetilcolina, onde estão localizados, e se acetilcolina se ligar “aquele” receptor o que ele faz.
Algumas drogas usadas para tratamento de asma atuam nos receptores muscarínicos, algumas drogas usadas para tratamento da pressão arterial também. Têm-se que entender em que receptor a droga tem que atuar e se ela tem que ser agonista ou antagonista da acetilcolina para produzir o efeito terapêutico esperado. 
Entender a biossíntese da acetilcolina: como ela é produzida (produzida no terminal sináptico do neurônio), como ela é liberada, e onde ela vai atuar, que são os receptores vistos anteriormente. Têm-se que saber as etapas colinérgicas. 
1º Para se construir uma molécula precisa-se de outra. Nome da molécula acetilcolina, têm-se uma molécula formada por dois grupamentos, um grupo acetil e um grupo colina. Então têm-se que dá um jeito no neurônio de juntar acetil e colina para formar acetilcolina. Acetil é mais fácil, já a colina é um aminoácido essencial, e o obtemos na alimentação. Se obtém a colina da alimentação, no caso produzida fora do neurônio. Para que essa colina que está fora do neurônio seja usada para formar acetilcolina que está dentro do neurônio precisa-se da proteína de transporte que está localizada na membrana que é exclusiva para transportar colina, chamada de transportador de colina; ela capta a colina do lado de fora do neurônio e joga a colina para dentro do neurônio. É assim que a colina é captada. Molécula precursora para síntese de acetilcolina é a colina. Dentro da célula tem que ter acetil para unir a enzima. Acetil-coA serve de substrato para uma enzima presente do neurônio chamada de CAT – Colina acetiltransferase (nome da ensima), quer dizer que ela transfere um grupo acetil pra colina, ela usa Acetil-coA e quebra em duas partes, acetil e coA, pega o acetil e une a colina formando a acetilcolina. No interior da célula a colina vai sofrer ação da enzima CAT que vai adicionar o grupo acetil pra colina formando a acetilcolina. O grupo acetil vem do acetil-coA que está no ciclo de Krebs. A acetilcolina não fica livre no citoplasma no neurônio, ela fica armazenada em vesícula. Então a acetilcolina uma vez produzida, vai ter que ser armazenada dentro da vesícula; e existe outra proteína presente na vesícula que vai transportar a acetilcolina pra dentro da vesícula, e então ela fica armazenada, esperando um estímulo, para que a vesícula libere a acetilcolina na fenda sináptica. Quando a vesícula sofre exocitose libera a acetilcolina na fenda sináptica, e a acetilcolina livre vai atuar nos seus receptores específicos. 
O que faz com que a molécula de acetilcolina sofra exocitose? É o potencial de ação do neurônio. Quando o potencial de ação do neurônio chega na parte final da fenda sináptica do neurônio, ele produz despolarização, abre os canais de cálcio, o cálcio entra no neurônio e o cálcio que será responsável por estimular a exocitose. Cálcio em célula granular também estimula liberação de sua secreção. O cálcio que vai estimular a exocitose, mas quem vai abrir os canais de cálcio no neurônio é o potencial de ação que vem lá de cima trazendo informação do SNC, daí a acetilcolina vai ser liberada. 
Em alguns lugares do corpo, Ex: no trato digestivo a acetilcolina não está sozinha na vesícula; podem existir outras moléculas nela. No trato gastrointestinal a acetilcolina é liberada junto com o VIP (Polipeptídeo Intestinal Vaso ativo) que vai atuar nos vasos sanguíneos intestinais aumentando a circulação, aumentando a absorção de alimentos e assim por diante. Por isso a acetilcolina no sistema parassimpático predomina durante a saciedade e repouso. Após terminar de comer, precisa ser feito a digestão, o que for digerido precisa ser absorvido, cai no sangue que vai ser distribuído. O VIP aumenta o fluxo sanguíneo no trato gastrointestinal, aumentando a retirada dos nutrientes que ficam circulando no sangue. A acetilcolina liberada vai atuar em receptores muscarínicos que está localizado principalmente no coração, no trato gastrointestinal e nas glândulas ou ainda pode atuar em receptor nicotínico presente principalmente nos gânglios e nas junções neuromuscular, uma vez liberada a acetilcolina. Degradação da acetilcolina: Ela se liga ao receptor e tem uma taxa muito grande de dissociação com ele. Ela se liga, ativa o receptor, produz o efeito e se dissocia. Ela não passa a vida toda na fenda sináptica, se não vai ta sempre produzindo efeito. O organismo degrada a acetilcolina presente na fenda sináptica. Ele é tão eficiente que a acetilcolina se liga no receptor, quando se desloca, nem dá tempo de se ligar a outro, pois ela é rapidamente degrada na fenda sináptica. A degradação acontece, porque na fenda sináptica do SN parassimpático há uma enzima chamada AChE (Acetilcolinesterase). Essa enzima rapidamente degrada a acetilcolina em duas moléculas, colina e acetil ou acetato, assim perdendo sua função. A colina pode até ser captada de volta para o neurônio para formar mais acetilcolina, mas o objetivo da acetilcolinesterase é fazer com que essa molécula seja degrada, por tanto não consiga mais atuar no receptor, para não ficar produzindo estímulos constantes. Assim ocorre a degradação da acetilcolina. Existem drogas que interferem na ação da acetilcolina, no seu mecanismo de síntese. Ex: Algumas drogas podem inibir a proteína de transporte da colina. Sem colina não há acetilcolina. Se a proteína não consegue transportar a colina para dentro do neurônio, então não haverá formação de acetilcolina dentro. Algumas drogas inibem a proteína de transporte da acetilcolina pra vesícula, daí ela fica livre no citoplasma. A acetilcolina livre no citoplasma não tem capacidade de atuar, pois só quem é liberada é a acetilcolina que está dentro da vesícula. E existem drogas que inibem a exocitose das vesículas de acetilcolina. Sem exocitose não tem acetilcolina na fenda sináptica, portanto não vai atuar no seu receptor específico e não vai produzir a síntese. Exemplo de drogas que interferem na síntese de acetilcolina: hemicolíneo que inibem a proteína de transporte da colina. Vesamicol inibi a proteína de transporte da colina pra dentro da vesícula. Toxina botulínica inibi a exocitose das vesículas. Há drogas que podem interferir na ação de acetilcolina. Há drogas que podem inibir a acetilcolinesterase (Anticolinesterase). Se inibe a acetilcolinesterase aumenta a concentração da acetilcolina na fenda sináptica, potencializando seus efeitos. 
O que mais será estudado são as drogas colinérgicas e anticolinérgicas.
Colinérgica = Drogas que mimetizam o efeito da acetilcolina (ACh), ou seja, ela é agonista do receptor. 
Anticolinérgica = Drogasque de uma certa forma irão diminuir os efeitos da acetilcolina (Ach), ou seja, ela é antagonista do receptor. 
Colinérgicos e anticolinérgicos podem ter diferentes grupamentos químicos, alguns são alcalóides. Anticolinesterásicos são colinérgicos indiretos e anticolinérgicos direto e indiretos. 
Droga colinérgica Direta = atua no receptor. 
Anticolinérgico direto = antagonista do receptor. 
Colinérgico indireto = aumenta os efeitos da acetilcolina, mas sem atuar no receptor. Ex: Se inibi a acetilcolinesterase, vai aumentar o efeito da acetilcolina porque vai ser evitada a sua degradação, mas não atua no receptor. 
Anticolinérgico indireto = Ex: Toxina botulínica inibi a exocitose, diminuindo os efeitos da acetilcolina sem atuar no receptor. 
Agonistas muscarínicos diretos são drogas que irão se ligar ao receptor da acetilcolina e ativá-lo. Direto, pois atua diretamente no receptor. 
Metacolina, betanecol, carbacol são ésteres de colina.
Muscarina e pilocarpina são alcalóides.
Oxatreminina que é uma droga correlata.
Betanecol e Pilocarpina são usados clinicamente devido suas ações agonistas muscarínicas.
Agonistas colinérgicos, os diretos irão agir no receptor e indiretos vão potencializar a ação da acetilcolina de algum modo, mas sem atuar no receptor. A acetilcolina uma molécula relativamente simples, mas essencial para o funcionamento de todo o corpo. Dois grupos, o estér e o amônio quaternário. O grupo estér sofre ação da colinesterase e o grupo amônio quaternário é o que possui seletividade pelos receptores muscarínicos. Sabendo disso, será se pode alterar esse grupo de amônio quaternário para que a acetilcolina seja seletiva para um receptor? Ou criar uma droga que fosse seletiva para determinado subtipo de receptor, e assim ter um efeito melhor, com menos efeitos colaterais. Dessa forma muitas drogas foram criadas baseadas nesses dois conceitos.
Quais são os efeitos da drogas agonistas muscarínicas? Se ela atuar no coração, ela vai atuar em receptor M2, produzindo bradicardia(diminuição da força de contração e da freqüência cardíaca), além disso, produz vasodilatação. Esses dois efeitos juntos são importantes para no final se ter uma redução da pressão arterial. Vasodilatação acontece decido ao oxido nítrico. 
No músculo liso a acetilcolina vai atuar em que tipo de receptor? No M3 produzindo contração de todo o músculo liso visceral, portanto vai produzir contração do músculo liso no trato gastrointestinal, músculo liso nos brônquios, músculo liso da bexiga, portanto será responsável pela micção, levar a parte do alimento até o final. Tudo isso tem participação da acetilcolina. 
Nas glândula ela também atua no receptor M3 produzindo efeitos excitatórios, e estimulando as glândulas a liberar seu produto de secreção. Se for uma glândula lacrimal ela estimular a produção de lágrima. Mesma coisa na glândula salivar, na glândula sudorípara, na glândula sebácea, ela vai estimular a secreção de todas as glândulas exócrinas do corpo. No olho também estimula a contração do músculo liso ocular , produz contração do músculo ciliar do olho, produzindo miose. Esse efeito é importante pra redução da pressão intra-ocular. O aumento da pressão intra-ocular no olho causa glaucoma, e a acetilcolina é importante para reduzir essa pressão do olho. Porque se a pessoa contrai o músculo do olho, a pessoa facilita a eliminação de um líquido chamado humor aquoso, que é esse líquido que se acumula nos vasos sanguíneos do olho que promove o aumento da pressão intra-ocular e isso que causa o glaucoma. Portanto se for usar uma droga colinérgica que atua para o tratamento do glaucoma é preferível um agonista. E os efeitos centrais: tremor, hipotermia, devido a estimulação da atividade locomotora. Esses são os principais efeitos. 
Miose: ela contrai o músculo ciliado do olho, ocorrendo uma redução. Esse efeito deve-se a ação da acetilcolina. A acetilcolina liberada para aturar nos músculos ciliados da Iris. Isso acontece para a acomodação do olho para determinada situação de visão; se está mais claro, se está mais escuro, se está mais perto, se está mais longe, o olho vai se acomodando. Então as vezes ele tem que se contrair, as vezes tem que relaxar. Ex: Quando a acetilcolina contrai o músculo ciliado isso ajusta a curvatura do cristalino, essa curvatura é importante para alterações de luminosidade; e esse efeito de contração diminui o humor aquoso que diminui a pressão intra-ocular. Efeito final miose. E esse feito de contração produzido em miose favorece a drenagem do humor aquoso diminuindo a pressão intra-ocular. Esses são os efeitos da acetilcolina no olho por exemplo. 
Hoje são poucos os agonistas muscarínicos usados na clínica. A pilocarpina é usada para o tratamento do glaucoma hoje, por razões obvias já discutidas. O carbacol e o Betanecol pro esvaziamento vesical; pessoas que tem dificuldade de esvaziar algumas vesículas. Ex: Continência urinária. A acetilcolina no músculo da bexiga de ação de contração. Pessoas com problema de micção, tomam o agonista que vai ocasionar a contração, assim eliminando o líquido entre os canais para facilitar a sua eliminação.
Existem alguns efeitos colaterais quando os agonistas são usados na clínica. Quando se usa esses agonistas ocorre o aumento de secreção glandular porque o receptor M3 é estimulado. Pessoa que tomar agonista muscarínico no glaucoma terá: salivação, sudorese, vai estimular secreções, vaso dilatação, podendo até ter enxaqueca, cólicas no trato gastrointestinal, pode sentir desconforto ou dores abdominais. Todos esses efeitos devido a ação muscarínica. Dentro do efeito terapêutico o efeito colateral. 
Os efeitos colaterais ajudam esse tipo de receptor? Pode ser, pois se está usando para um tipo de finalidade, ex: usar acetilcolina para contrair a bexiga, mas o receptor M3, ele não tem só na bexiga, tem em todo o trato gastrointestinal, nos vasos sanguíneos, então os outros efeitos são os colaterais 
Antagonistas muscarínicos são aqueles que bloqueiam, que impedem os efeitos da acetilcolina, chamados de bloqueadores colinérgicos. Esses bloqueadores colinérgicos podem ser antagonistas muscarínicos ou nicotínicos. Se ele é direto, é porque ele é antagonista diretamenten no receptor. As drogas podem antagonizar tanto os receptores muscarínicos quanto nicotínicos.
Antagonistas Muscarínicos: As duas drogas que inicialmente descobertas que eram antagonistas nos receptores muscarínicos, foram a Atropina e Hioscina; as duas extraídas de plantas inicialmente. Atropina extraída da planta Atropa belladonna, e a Hioscina da Datura stramonium, que é muito comum o envenenamento por essas plantas, que são de origem asiática. Na Ásia é muito comum a criança se envenenar com a Atropina por exemplo, pois elas acham as frutinhas da Atropa belladonna muito bonitinhas, parecidas com uvas e comem. É comum a intoxicação com Atropa belladonna. São os antagonistas colinérgicos clássicos muscarínicos. Hoje já foi desenvolvido, descoberto, drogas que são antagonistas diretos dos receptores muscarínicos: Ipratrópio, Pirenzepina, Tropicamida, Ciclopentolato, Oxibutinina e assim por diante. Desses os que tem mais ação hoje em dia são: Ipratrópio, Pirenzepina, Tropicamida e Ciclopentolato. Ex: Para dilatar a pupila o oftalmologista usa ou o Tropicamida ou o Ciclopentolato. Pirenzepina é antagonista seletivo dos receptores M1. Onde se encontra receptor M1? Sistema nervoso e estômago. Quando ele atua no estômago, ele aumenta a secreção, aumentando a acidez, maior chance do indivíduo ter úlcera ou gastrite. A Pirenzepina durante muito tempo foi usada como droga anti-úlcera, hoje não é mais usada, pois apresenta alguns efeitos colaterais e existem drogas como o omeprazol que são tão eficazes quanto ela e com menos efeito. A atropina e a escopolamina são alcalóides, a pirenzepina, ciclopentolato, tropicamida são aminas terciárias, e o ipratrópio é uma amina quaternária, drogas que tem grupamento químico diferentes. Se a droga é um antagonista muscarínico direto, ela vaibloquear as ações da acetilcolina nos receptores muscarínicos, além disso, portanto, ela vai impedir a ação de agonistas como a acetilcolina no seu receptor, impedindo o desenvolvimento da cascata subseqüente a ativação do receptor. Drogas que tem alta seletividade com receptor muscarínicos. Então, geralmente antagonista muscarínico não tem muita afinidade por nicotínico e vice e versa. Efeitos da Atropina: a atropina é o principal antagonista muscarínico utilizado nas pesquisas de laboratórios quando se quer estudar receptor muscarínico e ela não é seletiva, ela inibi tudo que é receptor muscarínico. E se for inibido tudo que é receptor muscarínico aparecem efeitos. Você inibi todas as secreções; lacrimal, salivar, brônquica, sudorípara, com isso você no caso da sudorípara, diminui o suor, perde menos calor pro ambiente, a temperatura aumenta e você pode ter febre. Se inibi a salivação, o indivíduo fica com boca seca, pele seca. São efeito colaterais clássicos da atropina. Além disso, taquicardia, porque a acetilcolina tem efeitos inibitórios no coração, só que não há alteração na pressão arterial, porque não meche com os vasos sanguíneos, porque o efeito nos vasos é o oxido nítrico; e vaso sanguíneo é mais importante que o coração para controle da pressão arterial. Então, se tem taquicardia sem a elevação da pressão arterial. Além disso, se tem relaxamento no olho, midríase, paralisação da acomodação do olho, que é a cicloplegia, e ainda pode aumentar a pressão intra-ocular do olho, porque agora está relaxando fazendo com que mais humo aquoso se acumule. Ex: Quando a criança chega no hospital e diz pro médico que ela ingeriu umas frutinhas de uma planta e apresenta esses sinais clínicos, o médico sabe que a criança encontra-se num quadro de intoxicação por atropina. O quadro clínico é fácil de perceber, ele observa claramente, boca seca, febre, vê que a criança está com taquicardia, vê a pupila do olho dilatada. 
Principais efeitos dos agonistas muscarínicos, no coração temos taquicardia, devido ao antagonismo do receptor M2, na musculatura lisa o visceral, temos relaxamento devido ao receptor M3, nas glândulas, temos a diminuição de todas as secreções das glândulas exócrinas. Além disso, dilatação da pupila, podendo aumentar a pressão intra-ocular; e no SNC é interessante que pode ter efeitos diferentes. A atropina tem efeito excitatório e a hioscina tem efeito depressor do sistema nervoso. Ações opostas devido a característica química da droga. Vai sempre ser uma ação específica em receptor muscarínico. Hioscina é usada para o tratamento do principal sintoma do mal de Parkinson, que é a tremedeira. A acetilcolina atuando em receptor da junção neuromuscular ela produz efeito excitatório no músculo esquelético, daí o indivíduo fica se tremendo, se a acetilcolina no músculo esquelético é inibida, diminuem os espasmos musculares. O uso clínico dos antagonistas, atropina em alguns casos no tratamento de bradicardia, hoje nem tanto, tropicamida e ciclopentolato para dilatar a pupila, a hioscina na cinetose, mas foi substituída pelo benzexol porque é mais específico para diminuir a acetilcolina. Poucos usos clínicos dos antagonistas que se deve saber. A atropina ainda, inibi motilidade, a pirenzepina diminuir a secreção gástrica atuando em receptor M1. A atropina relaxa o músculo liso das vias brônquicas, ciliares e biliares. Devido a esses efeitos também tem o ipratrópio que é usado na asma, porque na asma ocorre a contração dos brônquios e bronquíolos e o antagonista muscarínico relaxa e a oxibutinina para incontinência urinária. Antagonista muscarínico relaxa a bexiga. Ex: Tem gente que tem dificuldade de segurar a micção. A atropina também é usada endovenosa, após infarto do miocárdio para diminuir os batimentos cardíacos. Ex: O efeito colateral depende do que vai ser usado. Se eu quero que a droga atue no coração, o efeito dela no coração não vai ser colateral, vai ser terapêutico, mas se eu quero que ela atue na bexiga, o efeito no coração já vai ser o efeito colateral. 
Os agonistas nicotínicos são aqueles que tem efeitos semelhantes aos da acetilcolina nos receptores nicotínicos. São eles: Ach, CCh, Nicotina, lobelina, citisina, epibatidina, DMPP, geralmente essas drogas que são agonistas nicotínicas, elas praticamente hoje em dia não são mais usadas na clínica, pois elas são estimulantes dos gânglios, e no gânglio se tem liberação, se for simpático de noradrenalina, se for um gânglio simpático da medula adrenalina, se for um gânglio parassimpático, acetilcolina, então se tem 3 neurotransmissor sendo estimulado por ele. Daí são muitos defeitos aparecendo no indivíduo, e como os efeitos são intensos, geralmente não são melhores que o benefício terapêutico esperado. A nicotina e a lobelina, substâncias também extraídas de plantas que são agonistas da acetilcolina nos receptores nicotínicos. Se os gânglios são estimulados se tem taquicardia, porque o indivíduo tem adrenalina e noradrenalina, aumenta a pressão arterial e o indivíduo tem contração nos vasos sanguíneos devido a adrenalina e noradrenalina e aumento de todas as secreções devido a acetilcolina e ainda efeitos no SNC. Os efeitos são muitos, por isso eles não tem aplicação clínica. Mas se os gânglios forem bloqueados, se usar antagonista ao invés de agonista acontecerá alguma coisa? Os antagonistas nicotínicos podem ser, bloqueador ganglionar: hexametônio, trimetafan e decametônio, são substâncias que se ligam ao receptor nicotínico no gânglio e impede que os agonistas se liguem, diminuindo seus efeitos. Esses são os antagonistas nicotínicos diretos. Ex de bloqueador ganglionar também: toxina botulínica, hemecolíneo. Se ele diminui a quantidade de acetilcolina, sem acetilcolina não tem estímulos nos gânglios nicotínicos e ainda pode produzir despolarização prolongada (o agonista que não consegue ser degradada rapidamente da fenda sináptica, vai ficar estimulando diretamente o receptor. Vai estimular tanto o receptor, que ele perderá sua eficácia, e se o receptor não consegue mais responder, ele não terá mais efeito. Então na verdade a droga que estava estimulando, agora vai passar a ser bloqueador, porque ela vai estimular o receptor e depois o receptor vai sofrer dessensibilização. A nicotina acontece com isso em grandes concentrações). Os bloqueadores ganglionares produzem hipotensão, inibição da pressão arterial, inibição das secreções, paralisia gastrointestinal e comprometimento da micção; teoricamente podem ser usados para controle da pressão arterial, se eles forem usados pra isso o indivíduo terá paralisia, comprometimento da micção e inibição da secreção, por isso ainda são poucos usados. Existe outro tipo de receptor nicotínico, o muscular, que está localizado na junção neuromuscular. Essas drogas que são antagonistas nicotínicas da junção neuromuscular elas promovem bloqueio neuromuscular, portanto, paralisia do músculo esquelético. Ex: tubocuranina, atracúrio, vecurônio que são bloqueadores não-despolarizantes (antagonista clássico – é aquele antagonista que se liga ao receptor e impede que o agonista se ligue). Bloqueador despolarizante (é um agonista que vai ativar o receptor inicialmente e vai provocar dessensibilização do receptor, daí o receptor vai deixar de produzir efeito. Então você tem um estímulo inicial e depois uma inibição, tendo maiores efeitos Exs: suxametônio e decametônio. Não-despolarizados atuam como antagonista clássio: A tubocuranina se liga ao receptor e impedi que o agonista se ligue e os despolarizantes são agonistas dos receptores da acetilcolina, por tanto eles produzem efeitos excitatórios, mas depois o receptor sofre dessensibilização, porque a droga não é degradada rapidamente, porque as drogas, a exceção da acetilcolina, ela não sofre ação da colinesterase. Efeitos dos bloqueadores neuromusculares: paralisia motora, importante para algumas cirurgias, anestesias. Os índios da Amazônia usam para a caça. Existem substâncias extraídas da pele de anfíbios e o veneno de serpentes que promovem paralisiamotora atuando nessa localização. Daí o índio coloca o veneno na ponta da flecha, atirava, pegava o animal, ele tinha paralisia motora e caia facilmente. A cobra faz isso com os animais, promove paralisia motora e depois come o bicho vivo, se não morrer antes. Aplicação clínica em cirurgias, anestesias, afecções espáticas como mau de Parkinson, as convulsões durante ataque epilético, controle das convulsões, broncoscopia para relaxar o brônquio para facilitar a passagem do canal, do tubo para fazer o exame. Colinérgicos indiretos vimos compostos que afetam a síntese, mas faltando ver os anti-colinesterásicos, que são as drogas que inibim a enzima que degrada a acetilcolina, elas potencializam o poder da acetilcolina. Esses anti-colinesterásicos podem ser reversíveis ou irreversíveis. Drogas que afetam a acetilcolinesterase A acetilcolinesterase faz parte de um grupo de enzimas chamadas de colinesterase que são dois tipos: a acetilcolinesterase e a butirilcolinesterase, sendo que a acetilcolinesterase está localizada ligada a membrana e ela é específica para a acetilcolina e a butirilcolinesterase não é seletiva para acetilcolina e ela não está presente somente na fenda sináptica, também está presente no plasma sanguíneo, tem uma distribuição mais ampla. O que realmente interessa é somente a acetilcolinesterase que é responsável pela rápida hidrólise da acetilcolina. E esses anti-colinesterásicos são as drogas que inibem a acetilcolinesterase, são classificados de acordo com a duração da ação. Ação curta edrofônio e aqueles que agem rapidamente, ação intermediária neostigmina e os irreversíveis, são aqueles que demoram longos períodos de tempo ou que não são degradados como os organofosforados que hoje é usando como veneno, não é usado pra clínica. Droga anti-colinesterásica pra q usar? Se inibir a colinesterase vai potencializar o efeito da acetilcolina, só que os efeitos da acetilcolina irão ser potencializados em todas as sinapses, tanto na colinérgica como na neuromuscular, então o indivíduo terá muitos efeitos. E os efeitos colaterais dos anti-colinesterásicos são tremedeiras, fasciculação muscular da tensão de contração espasmódica. Se ele potencializar os efeitos da acetilcolina, irá ter bradicardia, hipotensão, aumento das secreções, broncoconstrição, hipermotilidade gastrintestinal, redução da pressão intra-ocular. Esses são efeitos da acetilcolina. O anti-colinesterásico potencializa o efeito da acetilcolina. Os primeiros efeitos a aparecer, são principalmente os efeitos muscarínicos, depois os efeitos nicotínicos, e depois uma ação neurológica central. Devemos ter cuidados com essas drogas, porque se aumentar muito a concentração de acetilcolina ela começa a atuar em outros locais do corpo. Aplicação clínica dos anti-colinesterásicos: Na anestesia, quando se usa bloqueador neuromuscular para anestesia do indivíduo, após o procedimento cirúrgico dá um anti-colinesterásico para reverter esse efeito. No glaucoma é usado o ecotiopato que é um anti-colinesterásico de ação curta, potencializa os efeitos da acetilcolina e tratamento da doença de alzheimer (poucas aplicações clínicas). Os irreversíveis não são usados na clínica. É comum a intoxicação por organosfosforados porque é hoje é uma das principais drogas usadas como veneno. Em alguns países como o Brasil é proibida a venda, mas entre a proibição e o uso real, como ele é barato no mercado negro funciona a mil. É comum em todo Brasil chegar agricultores com quadros clínicos por intoxicação por organosfosforados. Os organosfosforados conseguem atravessar as roupas e a pele e serem absorvidos facilmente. Quando o indivíduo é intoxicado por organosfosforados ou tentou se matar com outros anti-colinesterásicos, temos que reverter esse quadro; felizmente só existe um antídoto que é uma substância chamada pralidoxima. Para atuar, os anti-colinesterásicos inibem a colinesterase, então eles se ligam a colinesterase e inibem a enzima. Na verdade a pralidoxima desloca os anti-colinesterásicos da enzima, deixando a enzima livre novamente. Daí usa-se essa molécula, pralidoxima. Ela reativa a acetilcolinesterase que foi bloqueada, só que tem que ser administrada precocemente, no caso do agricultor, se ele demorar muito tempo para chegar ao hosítal com esse quadro de intoxicação não haverá mais antídoto para isso, restando esperar e torcer que o envenenamento seja leve e dá tempo para o organismo se recuperar. liberando átomos de fósforo
A acetilcolinesterase bonitinha, a enzima livre bonitinha, a acetilcolinesterase, note que os organosfosforados paraoxón que é um tipo de organosfosforado, ele se liga a enzima acetilcolinesterase e a fosfolira. A acetilcolinesterase fosforilada pelo anti-colinesterásico não consegue degradar a acetilcolina devido a fosforilação, daí a pralidoxima vem e retira esse grupamento fosfato da enzima, liberando a enzima novamente para agir. A pralidoxima é comercializada com o nome Protopam usada principalmente nos casos de envenenamento por organofosfatos, superdosagem, alguns casos de depressão respiratória, mas pouco usado.