Aula 12 Mediadores Inflamatórios

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ÁUDIO AULA 12 – MEDIADORES INFLAMATÓRIOS
Fármacos usados para diminuir o processo de inflamação, usados para tratamento de doenças inflamatórias agudas ou crônicas. São dois tipos principalmente: os esteróides (ex, glicocorticóides) e os não-esteróides (chamados de AINES – antiinflamatórios não esteroidais). Inflamação geralmente é associada com dor e febre, então os dois, principalmente os AINES são usados para combater dor e febre. AINES: Paracetamol, Tilenol, Dipirona (os mais comuns). Para entender como esses fármacos atuam no processo inflamatório, é importante entender como se dar a inflamação. As moléculas responsáveis pela resposta inflamatória e que faz com que essa resposta permaneça levando a alguns sintomas posteriores, são chamadas de mediadores da resposta inflamatória. 
Conceito de inflamação: É uma resposta de proteção nos tecidos conjuntivos vascularizados para livrar o organismo da causa inicial da agressão e de suas conseqüências. Em outras palavras, é um aviso do tecido de que ele está sendo lesado, por isso o corpo tem que reagir para que o tecido não sofra danos permanentes. 
A resposta inflamatória é tão potente para eliminar o agente agressor, que ela mesma acaba causando um dano tecidual. Inicialmente temos rubor (vermelhidão do local), tumor (inchaço do local), calor, dor e perda da função. Daí o uso do antiinflamatório. Na resposta inflamatória, há dois componentes teciduais importantes, que é o tecido conjuntivo (onde a resposta acontece, e local de formação de alguma substancias que participam da mesma) e os vasos sanguíneos (as principais células de defesa do nosso corpo são transportadas pela corrente sanguínea). O endotélio vascular tem que permitir a saída de células do vaso sanguíneo.
 
O que interessa nessa aula é os mediadores inflamatórios. Conceito: Correspondem aos fatores químicos derivados do plasma ou células e desencadeados por estímulos inflamatórios. Os estímulos são, inicialmente, captados pelas células residentes, células presentes no tecido conjuntivo. Essas células, ao captarem algum estimulo, ela ira liberar mediadores inflamatórios, que pode ser histamina, serotonina, etc. Esses mediadores irão ativar a migração de células inflamatórias para o local, que vão estimular a produção de substâncias químicas e também vão promover a dilatação dos vasos sanguíneos, assim aumentará o fluxo de células. Alem de dilatação, vai aumentar a permeabilidade de células endoteliais, fazendo com que ela fique mais frouxa, facilitando a passagem do plasma para o tecido, daí o inchaço. 
Como qualquer outro, os mediadores químicos precisam se ligar a seu receptor específico para desencadear a resposta biológica e a partir do momento que um mediador é produzido é estimulado a produção de outros. Alguns mediadores produzidos no plasma: histamina, serotonina, TNF. Mediadores pré-formados já estão presentes na célula e só é liberado quando há a resposta inflamatória. Mediadores recém-formados, quando ocorre a resposta inflamatória a célula dará origem a eles. Inflamação pode ser de dois tipos: aguda e crônica.
Inflamação aguda. Aquelas mais rotineiramente observadas no individuo. Quando há dilatação de vasos, migração de leucócitos, principalmente neutrófilos. O aspecto clínico mais comum é o inchaço (edema), que é o acúmulo de líquido no tecido conjuntivo. Esse líquido é o plasma do sangue, que consegue passar porque as células endoteliais aumentam sua permeabilidade permitindo isso. Os mediadores que aumentam esse edema são prostaglandinas, leucodienos, histamina, bradicina, serotonina etc. Como o neutrófilo sabe o local da inflamação? O tecido inflamado produz mediadores que estimulam as células endoteliais a produzirem proteínas que são reconhecidas pelo neutrófilo. Essas proteínas são selectinas, integrinas e imunoglobulinas. Quando o neutrófilo reconhece essas proteínas, ele diminui sua velocidade e começa o processo de rolamento. Em seguida ele pára, sofre adesão ao endotélio, e sofre migração nos vasos.
Fosfolipase A2 sintetiza um composto chamado Ácido Araquidônico, que pode sofrer ação de duas enzimas, a 5-lipoxigenase e ciclooxigenase (COX). Se ele sofre ação da 5-lipoxigenase, terá como composto final, o Leucotrieno B4 (um importante mediador inflamatório). Se ele sofrer ação da ciclooxigenase, irá produzir prostaciclina, prostaglandinas (mais abundante) ou tramboxano. O mecanismo de ação da maioria dos antiinflamatórios é inibir COX porque ele dará origem às prostaglandinas. Aspirina tem ação antiinflamatória, analgésica e antitérmica e ela inibe COX. Diclofenaco e dipirona inibem COX também. 
Há 3 tipos de COX: COX 1, COX 2 e COX 3. A que está envolvida na inflamação é a COX 2. A 1 produz prostaglandina, a 2 também produz. Mas as PG produzidas pela COX 1 não participa do processo inflamatório. COX 2 é induzida, ou seja, só encontra COX 2 nos tecidos quando há inflamação. Já a COX 1 está presente normalmente nos tecidos, principalmente no estômago e rim. O principal efeito colateral da aspirina é gastrite e úlcera gástrica, porque ela atua em COX 1 e 2. Sendo que o 1 está presente no estômago, então irá afetar. É um antiinflamatório que no estômago produz inflamação! Isso acontece com todos os fármacos que atuam sobre COX 1.
A COX 3 está presente no hipotálamo e é a principal COX envolvida na febre. Paracetamol só inibe COX 3, ou seja, ele não é antiinflamatório porque não inibe COX 2, ele é analgésico e antitérmico. 
Outro mediador importante é a Bradicinina. O substrato inicial para formação de Bradicinina é o fator Hageman (fator VIII da cascata de coagulação). Quando há estímulos de superfícies de carga negativa, o fator Hageman torna-se ativado, convertendo pré-calicreína em calicreína, que catalisa a formação de bradicinina a partir do cininogênio. Bradicinina foi inicialmente descoberto no veneno de cascavel.
Fator de Ativação Plaquetária (PAF) tem grande importância na resposta inflamatória. Aumento de permeabilidade, vasodilatação, recrutamento de leucócitos, estimula fosfolipase A2, consequentemente a produção de ácido araquidônico e PG. 
Histamina atuando sobre H1 participa da inflamação. Histamina agindo sobre H2 produz outros efeitos que não tem nada haver com inflamação. É liberada por mastócitos promovendo vasodilatacao, aumento da permeabilidade, dor, prurido (coceira), contração do músculo liso. 
Citocinas são as mais potentes. Participa de quase todo processo. Febre, dor. As mais importantes são IL-1, IL-3 e TNF alfa. 
Se até aí a resposta inflamatória não cessar, a pessoa pode ter dor, e febre. Prostaglandinas são os principais mediadores envolvido no processo de febre e dor. Quem controla a temperatura corporal é um centro regulador presente no hipotálamo. Se a pessoa faz exercício, a temperatura do corpo aumente aí esse centro induz à sudorese, para o individuo perder calor através do suor. Quando há inflamação por algum patógeno, há produção de alguma toxina, que desregula o hipotálamo. 
Corticóides inibem tudo da resposta inflamatória, mas em compensação, têm mais efeitos colaterais. 
Inflamação crônica. Como demora mais tempo, com resposta inflamatória, o sistema imunológico não consegue distinguir o patógeno apenas com neutrófilos e macrófagos, então ele vai usar os linfócitos. Aí, já se observa linfócitos. Neutrófilos e macrófagos também são abundantes.