Aula 16 Farmacologia do sistema digestivo

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ÁUDIO AULA 16 – FARMACOLOGIA DO SISTEMA DIGESTÓRIO
Há mecanismos de controle que agem especificamente no trato gastrintestinal, realizado por hormônios. Hormônios como: gastrina (importante para estimular a acidez gástrica. Único hormônio que não é lançado na corrente sanguínea. Aumenta o tônus do esfíncter gástrico impedindo que o alimento retorne pelo esôfago), Secretina (estimula a secreção do suco pancreático. Estimula o fígado a produzir a bile), Colecistocinina (Inibidor do esvaziamento gástrico), Motilina (responsável pelo complexo migratório interdigestivo). Quando essa ação está prejudicada, é feito o uso de fármacos. 
O que interessa: As disfunções. 
As disfunções podem ser motoras ou secretoras. Disfunções motoras são as que afetam os movimentos peristálticos do trato GI ou a contratilidade do músculo. Entre as doenças, temos a acalasia, 
emesis (vômito), diarréia e constipação. Disfunções secretoras que o aumento o inibição de algum hormônio leva a uma doença. Como o aumento da secreção gástrica causa gastrite. As drogas para essas disfunções diminuem a acidez gástrica. Refluxo gastresofágico há o aumento muito grande da secreção e associado a uma disfunção motora faz com que o alimento retorne. 
Acalasia. É uma doença caracteriza por distúrbio motor do esôfago. O esôfago não tem uma função especifica, funciona apenas como um tubo para passagem do alimento, pela ação de músculos esofágicos, chamado de peristaltismo. Isso faz com que mesmo a pessoa se alimentando de cabeça para baixo, o alimento chega ao estômago. Acalasia não tem causa conhecida e geralmente aparece nas pessoas de idade de 20-40 anos. Nessa doença, há diminuição muito grande do peristaltismo, assim o alimento não consegue chegar ao estômago. No peristaltismo, à medida que o alimento vai passando, o músculo abaixo do alimento relaxa e o músculo acima contrai. Na acalasia, ao invés do músculo relaxar quando o alimento passar, ele se mantém contraído, assim o alimento não consegue ir adiante, ficando retido no esôfago. Com isso a pessoa vomita. Nesse caso, podem ser utilizadas drogas que relaxam o músculo da frente, por exemplo, nitratos orgânicos (óxido nítrico, que promove relaxamento do músculo), antagonistas dos canais de cálcio e toxina botulínica. Se essas drogas não funcionarem é preciso fazer cirurgia. 
De todo os órgãos do trato GI, o mais cobrado é o estômago, que tem doenças mais comuns e afetam grande parte da população. Diversas causas podem causar essas doenças. Por exemplo, o estresse, o sedentarismo e a má alimentação podem causar gastrite.
A mucosa do estômago é formada por três tipos de células. A mais superior são as células mucosas, que secretam um muco que ajuda a reduzir a acidez gástrica. Na parte glandular, tem as células parietais que secretam ácidos e ativam pepsinogênio em pepsina e tem função de proteção. Mais embaixo tem as células chefe que secreta pepsinogênio. Há COX 1, que ao ser inibida pelos AINES, diminuem a produção de muco, assim aumenta a acidez gástrica, levando aos efeitos colaterais dessas drogas. 
Fases da secreção gástrica. Fase cefálica é aquela que você está com muita fome ou sono, e só assim, já aumenta a secreção gástrica, devido ao aumento de acetilcolina que faz com que aumente a secreção de ácido clorídrico, diminuindo o ph para valores menores que 1,5. Mas o principal estímulo para a secreção gástrica é a presença do alimento no estômago, que é a fase gástrica. Faz com que o antral, que é a região central do estômago, se distenda, e esse é o principal estímulo para a secreção. Esse estímulo é controlado pela gastrina, que aumenta sua secreção, aumentando a secreção de ácido clorídrico, diminuindo o ph para valores menores que 1,5. Fase intestinal também aumenta a secreção de gastrina que aumenta a secreção de ácido clorídrico, diminuindo o ph para valores menores que 1,5. 
São nas células parietais gástricas que os hormônios atuam, estimulando a secreção. A Acetilcolina atua no receptor M3, que aumenta o cálcio, aumentando a atividade da enzima H+K-ATPase que faz parta da bomba de prótons, aumentando a liberação de ácido clorídrico. Histamina é outra droga importante, quando ela atua em receptores histaminérgicos do tipo H1 ela é um neurotransmissor inflamatório. Mas ela atua também em receptor H2, presente nas células parentais, que quando estimulado pelo seu agonista, ocorre a produção de AMPc que estimula a bomba de prótons. E por último a Gastrina, que assim como a acetilcolina, também aumenta o cálcio, aumentando a atividade enzimática da H+K-ATPase que faz parta da bomba de prótons, aumentando a liberação de ácido clorídrico.
Quando o alimento chega ao estômago, ocorre estímulo da liberação de gastrina, que aumenta a secreção de acido clorídrico, diminui o pH, e para contrabalançar, há o aumento da secreção de CGRP (Peptídeo Relacionado ao Gen Calcitonina), que irá aumentar a liberação de somatostanina que vai inibir a secreção, fazendo ocorrer sempre um equilíbrio disso. O aumento dessa secreção causa úlcera péptica gástrica ou duodenal. As causas dessa úlcera podem ser por hipersecreção de HCl e pepsina, algumas drogas que aumentam a secreção de HCl também e, recentemente, foi mostrado que a infecção por Helicobacter pylori também leva à doença. Daí a ulcera passou a ser trata também com antibiótico. 
Na gastrite, há os sintomas iniciais da inflamação, vermelhidão, inchaço e todos aqueles sintomas de uma inflamação comum da mucosa gástrica. Se esses sintomas continuarem, ele vai evoluir para uma ferida/úlcera gástrica. 
Drogas ulcerogênicas: Xantinas (cafeína – café altamente ulcerogênico, porque estimula a secreção de acido gástrico), DAINES, Corticóides (inibe fosfolipase A2), Álcool (estimula secreção de gastrina e inibe secreção de muco), Nicotina (estimula receptores nicotínicos).
Terapia farmacológica: Antiácido (não melhora a gastrite, apenas o sintoma), citoprotetores (aumenta a proteção da mucosa contra acidez), anti-histamínicos (inibe a histamina na promoção da secreção gástrica), inibidores da bomba de prótons (omeprazol) e antibióticos (devido a influência da Helicobacter pylori na úlcera gástrica). 
Antiácidos. São muito usados porque é vendido sem receita médica. Neutraliza a acidez gástrica, porque ele tem em sua composição constituintes que se ligam ao HCl e o neutraliza. Quanto mais tempo o alimento permanecer no estômago, mais tempo terá para produzir acido gástrico. Usado na azia. Principais antiácidos: bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, hidróxido de alumínio. Todos com ação neutralizadora. Deve ser administrado de 1-3 horas após as refeições e ao deitar. Após as refeições porque tem um nível elevado de secreção gástrica. 
Atihistamínicos. Bloqueia a secreção de HCl. Cimetidina é a droga mais usada. Ranitidina. Atuam antagonizando receptor H2 nas células parentais gástricas. Dramin atua em receptor H1. Foi mostrado que o uso de antihistanínicos promove a cura de úlcera gástrica e duodenal em 75-90% dos pacientes em 2 meses. Reações adversas: inibe o citocromo P450, então acaba interferindo em alguma outra droga que o paciente pode está tomando; produz ginecomastia nos homens (crescimento das mamas); candidíase, porque se a acidez gástrica é reduzida, a chance de os microrganismos sobreviverem aumenta. Inibe a secreção basal, aquela por estimulo de alimento.
Inibidores da bomba de prótons. Omeprazol é um inibidor enzimático (H+K-ATPase), não antagoniza receptor. Age diretamente na “raiz do problema”. Inibe a secreção de H+ ao ligar-se a H+K-ATPase, inibindo de forma irreversível a enzima. Inibe tanto a secreção basal quanto a estimulada. As reações adversas são leves e reversíveis. Outra vantagem é que não exerce interações com a maioria dos medicamentos e alimentos, apenas reduz a atividade do citocromo P450.
Citoprotetores. Aumentam a proteção gástrica. Entre eles, tem o Misoprostol que atua em dois locais diferentes: nos receptores das prostaglandinas (aumenta sua produção, aumentando a produção de muco, aumentandoa proteção) e inibe a produção de AMPc (atividade de antihistamínico indireto. Reduzindo a secreção de HCl). Reações adversas: náusea, vômito, diarréia, cólicas uterinas nas mulheres. CONTRAINDICADO NA GRAVIDEZ. Sucralfato se liga na parte superficial da mucosa, então o HCl não está em contato direto com a célula, mas com essa substância que está acima dela. Na verdade, é uma barreira protetora. Só pode ser administrado por via oral. Excretado pelas fezes. Reações adversas: constipação e boca seca. Somtostatina (silamin) comercializado apenas para uso endovenoso. É um hormônio produzido pelo trato GI, no duodeno e intestino delgado, que reduz a secreção de vários outros hormônios. Quando o alimento chega ao intestino muito ácido, o intestino produz somatostatina para inibir a gastrina e reduzir a acidez. Esse hormônio não inibe apenas gastrina, mas também hormônio do crescimento, algumas enzimas pancreáticas responsáveis pela digestão, insulina e glucagon. É indicado no tratamento da hemorragia aguda e severa do trato GI. Bismuto adere a superfície da mucosa do estômago. Helicobacter pylori um dos principais agressores da mucosa, é altamente resistente a acidez gástrica. Ao invés de morrer com a secreção gástrica, faz é estimular. Prolifera-se na superfície das células epiteliais gástricas. Diminui a secreção de somatostatina (por isso aumenta mais ainda a secreção gástrica). Se a pessoa tiver úlcera causada pela bactéria, a eliminação dela leva à completa cura do individuo. Por isso foi incluído o uso de antibióticos no tratamento da úlcera gástrica, como amoxicilina, tetraciclina. Se a úlcera está avançada e for detectada a presença da H. pylori, então o tratamento usado é a Tríplice Terapia: antibióticos, antisecretores (antagonistas de H2 e inibidores da bomba de prótons) e citoprotetor. A terapia mais usual é amoxicilina, omeprazol e claritromicina. 
Refluxo Gastro Esofágico (RGE). Causado por um peristaltismo reverso. O esfíncter presente no fim do esôfago e inicio do estomago é chamado de cárdia. Assim que o alimento passa do esôfago para o estômago o esfíncter se fecha e não se abre mais. Nessa doença, quando o alimento passa, o esfíncter continua aberto. Então, quando o estômago se contrai para misturar o alimento com o suco gástrico, promovendo pequenos episódios de refluxo ácido. Isso desencadeia uma onda peristáltica que empurra o conteúdo de volta ao estômago. E o material remanescente será neutralizado e removido pela saliva deglutida voltando tudo ao normal. Quem tem refluxo não pode comer alimentos pesados, não pode comer e se deitar, porque isso facilita o contato do esfíncter com o alimento no estômago. Inspiração forçada também favorece refluxo. Tratamento: dieta junto com antiácido e omeprazol (antihistamínico), se isso não resolver aí é preciso passar para drogas mais pesadas, como os procinéticos (droga que estimula a contração peristáltica em sentindo anal. Muito usado em casos de vômito. Ex, Plasil). Se tudo isso não der jeito, é necessário fazer cirurgia.