Glicocorticoides - Aula

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Transcrição parte 2 farmaco – aula 10
GLICOCORTICOIDES 
No organismo a gente tem o sistema hipotálamo –hipófise. A hipófise é dividida em neurohipofise e adenohipofise e é muito importante porque configura diversos hormônios que vão regular as funções fisiológicas, exemplo que é produzido pela hipofise: ACTH – estimula o córtex adrenal; o TSH – estimula a tireoide; FSH – estimula a produção de estrogênio, progesterona, testosterona ; Prolactina – estimula a glândula mamária a produzir leite durante a gravidez; GH – hormônio do crescimento; ocitocina – estimula a contração uterina.
Então, todos esses hormônios são produzidos pela hipófise. HOJE, vamos falar sobre os hormônios glicocorticoides. 
Eu tenho a comunicação entre o hipocampo e o hipotálamo. E o hipotálamo, como um relógio, ele vai estimular em picos a produção de CRH (hormônio liberador de corticotropina), o CRH vai ativar seus receptores na...’e vai estimular a liberação de ACTH. O ACTH vai agir no córtex adrenal e estimular a produção de glicocorticoides. Então, os esteroides suprarrenais vão ser produzidos pelo córtex suprarrenal, em resposta permissiva (é a resposta que acontece no organismo diariamente ou em estado de estresse – o estresse é um dos principais moduladores da produção de glicocorticoides, eles vão estimular a produção de glicocorticoides que não é dependente do ciclo circadiano, e sim sendo influenciado pelas quantidades de adrenalina que são liberadas). 
OS PRINCIPAIS ESTEROIDES SERÃO: Os mineralocorticoides (aldosterona), os glicocorticoides (cortisol) e os estrogênios e androgênios (testosterona e o estradiol). 
GLICOCORTICOIDES
COMO ACONTECE A SINTESE DO CORTISOL¿ é um glicocorticoide endógeno, que é produzido no organismo diariamente. Todos esses corticoides (esteroides) são produzidos a partir da molécula de colesterol, então você precisa ter colesterol pra sintetizar esses hormônios. É por isso que atletas, fisiculturistas, anorexias em geral não menstruam, porque você não tem gordura –colesterol- suficiente pra estimular a produção de hormônios, e ai você não tem a produção suficiente de hormônios necessárias para manter as funções normais. 
Então, o colesterol vai dar origem a pregnolona, e essa etapa de formação da pregnolona é a etapa limitante da síntese. A pregnolona vai dar origem tanto ao cortisol, tanto a aldosterona, quanto a progesterona dependendo da enzima que vai ta agindo. Existem algumas substancias que vão ter a capacidade de impedir essa síntese. O ACTH vai ser responsável por regular a etapa limitante, que é a formação da pregnolona e existem outras substancias, como a metirapona e o trilostano que vão impedir que algumas enzimas que formam o cortisol sejam ativas, mas quando a gente problemas por excesso de produção de corticoide, o fármaco que é mais eficiente em inibir essa síntese é o Cetoconazol (antifúngico).
O cortisol é produzido de forma que tem o ritmo de liberação circadiano, então no geral o cortisol é liberado nas primeiras horas da manhã, geralmente o pico de cortisol ocorre às 4 da manhã e ai as maiores concentrações de cortisol no sangue será as 8 horas da manha. Por que¿ Porque o cortisol é um hormônio que gera energia pra você sobreviver nas primeiras horas do dia, então no geral na hora que você abre o olho e acorda você não ta com fome. Você levanta da cama, vai fazer algo e ai você sente fome. Então, esse hormônio vai te possibilitar ter uma energia necessária pra se fazer as primeiras coisas do dia. 
Quando a gente tem um ciclo que tem altas concentrações nas primeiras horas da manha, depois a gente tem diminuição desse ciclo, se eu for fazer uma reposição hormonal, como eu faço¿ Geralmente a gente administra 2̸3 da concentração total de cortisol durante a manha e 1̸3 a tarde pra mimetizar o ciclo do que é liberado durante o dia. 
Outra coisa, a quantidade de cortisol vai exercer feedback negativo na liberação de ACTH, então se eu tenho altas concentrações de cortisol, eu não produzo mais ACTH. Então, se você utiliza cortisol sintético, como no caso de uma doença autoimune, o seu organismo vai parar de produzir ACTH. Então, a concentração normal que você produziria vai decair e você começa a produzir uma quantidade irrisória e a maior quantidade é substituída pelo fármaco.
Tem o hipotálamo que vai estimular a hipófise pra produzir CRH estimula a produção de ACTH e o ACTH estimula o cortisol. Quando você tem ALTAS concentrações de cortisol, o cortisol vai inibir a produção de CRH e ACTH e ai se você toma por ex: predinisona, você vai inibir a produção de CRH e ACTH então se eu retirar esse medicamento eu não vou produzir níveis normais de cortisol, CRH e ACTH, então eu preciso fazer o DESMAME (retirada aos poucos do medicamento) senão eu tenho insuficiência.
O cortisol responde diretamente a liberação de adrenalina, então os principais estímulos pra produção do cortisol é a adrenalina. Então, toda vez que você tem uma alta dose de catecolaminas (esta ligada ao estresse – adrenalina) sendo liberadas vai estimular a liberação de cortisol, e esse cortisol não terá efeito positivo. Por ex: se você ta em situação de desemprego, falta de dinheiro, os níveis de cortisol vão aumentar e isso deixa a pessoa depressiva. 
MECANISMO DE AÇÃO
Os glicocorticoides vão se ligar a receptores nucleares (lembrando que receptores nucleares não estão no núcleo e sim no citoplasma). Esses receptores são chamados de receptor de glicocorticoide, que vai estar ancorado no citoplasma, associado a ptns de choque, que chamamos de ptn de choque térmico (HSP90). Essas ptns de choque térmico, eles acreditam que elas são muito responsivas ao estresse, então em caso de estresse elas facilitariam a ligação dos glicocorticoides ao seu receptor. E o que acontece¿ O cortisol entra na célula (ele é bem solúvel e atravessa a membrana celular), vai se ligar ao seu receptor que está no citoplasma, esse receptor se libera das ptns de choque, se dimeriza e ao se dimerizar ele vai pra o núcleo. No núcleo ele vai se ligar ao que a gente chama de elemento responsivo glicocorticoide, que é uma sequencia de genes ao qual esse receptor se liga e vai estimular a transcrição de vários genes. Então, o hormônio vai estimular e inibir a transcrição de diversos genes. Esse tipo de modulação é comum pra vários hormônios, no caso da testosterona, progesterona, será o mesmo mecanismo. 
Então, quando a gente ativa o receptor de glicocorticoide ele vai estimular tanto a ativação quanto a repressão de vários genes e ai a gente vai ter todos os efeitos positivos e negativos desses medicamentos que serão citados abaixo. 
Esses medicamentos terão efeito principalmente anti-inflamatório e imunossupressor. Então, qual é a principal função do glicocorticoide pra gerar efeito anti-inflamatório¿ O glicocorticoide sendo hormônio vai estimular e interagir com vários pontos da inflamação. Ele vai inibir a fosfolipase A2, diminuição dos produtos da via do acido araquidônico, aumenta a expressão de ptns que bloqueiam a fosfolipase A2, vai aumentar a expressão de anexina 1 ou lipocortina (enzima que bloqueia a fosfolipase A2) então ela inibe a cascata de produção de prostaglandinas e tetraciclinas em vários pontos e alem disso ela inibe a produção de oxido nítrico, então você inibe a inflamação em vários pontos. Além disso ela vai ter uma ação que a gente considera anti- inflamatória e imunossupressora porque os glicocorticoides vão inibir a síntese de diversas interleucinas, citosinas; vão inibir a adesão celular; vão aumentar o impacto sobre o numero de células - levam a apoptose de leucócitos e monócitos; diminui a produção de citosinas agindo na expressão gênica, em que se produz menos citosinas e menos linfócitos; diminui a expressão de moléculas de adesão, sinalizando então menos do que preciso de moléculas que venham pro tecido; diminuo o numero de linfócitos B; tenho efeito imunossupressor, porque eu diminuo a resposta humoral principalmente pela diminuição dos linfócitos T; diminuo a produçãode TNF-α, interferon δ, interleucinas.. ENTÃO VOCÊ INIBE TUDO AQUILO QUE É PRODUZIDO NA RESPOSTA IMUNE, tudo é por expressão gênica, porque diminuo a expressão e consequentemente, diminuo a expressão de todas essas moléculas, por isso tenho o efeito imunossupressor muito pronunciado. 
Alem do efeito anti-inflamatorio e imunossupressor, elas vão ter efeitos fisiológicos em vários outros sistemas. Lembrando que ele é um hormônio, e os hormônios tem receptores no corpo todo. 
Os glicocorticoides vão agir diretamente no metabolismo do cálcio. Por que ¿ porque eles mobilizam o cálcio depositado. É importante lembrar que o cortisol é um hormônio catabolico (quebra moléculas), então o objetivo do cortisol é quebrar moléculas pra gerar energia pra suas horas do dia, então ele vai agir no músculo degradando as ptns pra poder liberar ptns. No tecido adiposo vai degradar lipídios pra poder gerar ácidos graxos. O cortisol emagrece a pessoa, mas ele causa deposição em alguns lugares do corpo, então você fica inchado (retenção de liquido, e não gordo). 
Então, ele irá mobilizar o cálcio depositado; vai diminuir os níveis plasmáticos de cálcio, e vai aumentar a excreção de cálcio na urina. Então o que acontece¿ O corticoide estimula a degradação da matriz óssea, fazendo com que aumente os níveis de paratormônio que degradam a matriz óssea, liberando o cálcio da matriz óssea, mas isso não faz com que o cálcio aumente no plasma, porque ele aumenta a excreção de cálcio. Então esse cálcio é jogado fora. 
No metabolismo da glicose ele vai estimular a gliconeogênese e vai aumentar os níveis plasmáticos de glicose. Ele aumenta a quebra de glicose, estimula a quebra de glicogênio pra liberar a glicose pro plasma, mas essa glicose não vai pros músculos, essa glicose vai servir pra funções essências (CEREBRO E RINS, E NÃO PRO CRESCIMENTO MUSCULAR).
Além disso, ela vai estimular a lipolise, que vai levar a quebra de ácidos graxos, liberando glicerol e ácidos graxos que vão pro fígado participar da gliconeogenese; diminui a captação de glicose pelos músculos e tecidos adiposos; e aumenta a quebra de ptns e lipídios. Então, olhando pra quebra de ptns imagina que eu to tomando corticoide a 1 ano, eu terei perda de massa muscular, logo os principais efeitos colaterais é a miopatia esteroidal, que você perde massa muscular e força muscular (porque ele vai interagir com metabolismo de colágeno), então alem de você ter fraqueza óssea, terá fraqueza muscular e fraqueza na pele – devido a diminuição de colágeno. 
Ele vai ter atividade mineralocorticoide residual, por que ¿ Lembra que eu falei pra vocês que os mineralocorticoides, os glicocorticoides, e os estrogênios e androgênios vão ter a mesma via de síntese. O mineralocorticoide (ADH) atua inibindo a micção,tendo assim retenção de liquido no corpo. O glicocorticoide tem a mesma afinidade pelo receptor de mineralocorticoide que o ADH, ele se liga no mesmo receptor da mesma forma e ativa da mesma forma. *Então porque quando eu libero cortisol no meu corpo eu não tenho efeito antidiurético igual o ADH¿ Porque o seu corpo fez o seguinte: o cortisol é liberado na corrente sanguínea e executa sua ação de forma maravilhosa, e ai quando ele chega no rim (onde tem uma enzima chamada onze-beta hidroxigenaze 1) ele encontra com a enzima, que degrada o cortisol que esta chegando e o transforma em cortisona e essa cortisona não se liga ao receptor mineralocorticoide. Quando a cortisona sai do rim, existe a mesma enzima onze beta hidroxigenaze 2, onde esta pega a cortisona transforma em cortisol pra que o cortisol continue atuando no resto organismo, então ele não vai se ligar ao receptor de ADH e não vai ter problema mineralocorticoide. Mas isso não acontece com todos os glicocorticoides sintéticos, e ai você vai ter atividade mineralocorticoide. E quando ele não é seletivo pra mineralocorticoide ele vai atuar nos receptores mineralocorticoide, vai aumentar a taxa de filtração glomerular e vai inibir a excreção de sódio, e ai você tem aumento do volume e pode ter como efeito colateral a hipertensão. 
Alguns exemplos de fármacos: hidrocortisona, prednisolona, dexametasona que são os representantes da classe que são divididos pela duração de ação, tendo os de ação curta, intermediaria e prolongada. 
De AÇÃO RAPIDA: cortisol e o hidrocortisol
De AÇÃO INTERMEDIARIA: prednisolona que é 5 vezes mais potente que o cortisol
De AÇÃO PROLONGADA: dexametasona que é 30 vezes mais potente que o cortisol e isso não é proporcional pro efeito mineralocorticoide. O efeito mineralocorticoide tem a ver com a estrutura química do fármaco.
Alguns exemplos de fármacos e de aplicações: 
Todos esses fármacos, no geral, vão ter boa absorção, podem ser administrados por diversos meios (endovenoso, intramuscular, oral, pomada, pet, spray, xarope), tem boa biodisponibilidade, a meia vida vai varia de acordo com o fármaco, metabolização hepática pra todos eles e eliminação renal, a dose vai variar de um fármaco pro outro. 
Aqui eu tenho a hidrocortisona, a prednisona, a dexametasona e a prednisolona. A prednisolona é um metabolito ativo da prednisona, então a prednisona seria um pró-fármaco. A betametasona que é usada como antialérgico e anti-inflamatório que é um exemplo de administração oral, oftálmica (geralmente quando se tem conjuntivite é muito comum utilizar). Deflazacort que é utilizado pra administração oral, como imunossupressor. Triancinolona que é aquele remédio utilizado pra aftas e é em pomada. 
AI A PROFESSORA FALA SOBRE O QUADRO DE FARMACOS, ONDE É POSSIVEL VER A MEIA VIDA, A POTÊNCIA ANTI-INFLAMATÓRIA E EFEITO MINERALOCORTICOIDE. 
Como se pode observar do quadro a dexametasona e a betametasona que são as mais potentes não tem nenhum efeito mineralocorticoide, então como foi dito a potencia de efeito mineralocorticoide não tem a ver com a potência anti-inflamatória e sim tem a ver com a afinidade da estrutura com o receptor. 
Quais seriam as INDICAÇÕES CLINICAS¿
As principais seriam: 
Reposição hormonal (quando a pessoa tem alguma deficiência do eixo hipotálamo-hipofisario) e ai a administração será em concentrações fisiológicas, como 2\3 pela manhã e 1\3 a noite. 
Reações alérgicas como: asma, dermatite, rinite e urticaria. Podem ser usados com associação adrenérgicos, porque os adrenérgicos vão fazer a vasoconstricção. 
Distúrbios reumáticos como a artrite reumatoide (uso crônico), bursite e outras doenças reumáticas. 
Doenças oculares em geral como conjuntivite, queratite, ulceras alérgicas.
Distúrbios hematológicos de caráter autoimune, então geralmente quando você tem um problema autoimune você vai utilizar o corticoide. 
Transplante de órgãos, doença neoplásica; é normal o tratamento de leucemia, linfoma principalmente em criança utilizar grandes doses de glicocorticoides. 
Doenças de cron 
Estados edematosos, como edema cerebral.
Tratamento adjuvante da meningite bacteriana.
EFEITOS ADVERSOS: estão associados também aos efeitos fisiológicos. Como foi dito anteriormente, ele é um hormônio catabólico, ele vai quebrar varias moléculas pra gerar energia. 
E então ele leva a quebra, por ex do glicogênio pra gerar glicose, ele vai aumentar as concentrações de glicose no sangue e isso pode levar a hiperglicemia e glicosúria também o desenvolvimento de resistência à insulina – que é um quadro de diabetes. Então pessoas que fazem tratamento há muito tempo com glicocorticoides podem desenvolver diabetes.
Catarata – esse aumento da glicemia constante pode levar a glicosilação de ptns em vários locais do corpo, e entre eles na córnea e isso leva ao desenvolvimento de catarata. 
Distúrbios hidroeletrolíticos – porque você aumenta a reabsorção de sódio, gerando edema e ocorrendo o aumento da PA.
Miopatia esteroidal – porque tem a quebra da massa muscular pra liberação de ptns, ácidos graxos e quando você tem essa quebra você perde também massa muscular e consequentemente tem fraqueza muscular. 
Supressão hipofisária adrenal– lembrem que foi falado que terá o feedback negativo, então o aumento de cortisol vai inibir o córtex adrenal, vai inibir a produção de CRH e ACTH e ao inibir essa produção de hormônios, eu inibo a liberação dos hormônios da hipófise e do hipotálamo, então você ira suprimir o eixo hipotálamo-hipofisario forçando que durante a retirada você faça o desmame lentamente. Num geral se a pessoa toma mais de 2 meses de medicamento, você tem que fazer o desmame. Pode acontecer que esse eixo leve ate 1 ano pra se regularizar, então precisa ter a observação do paciente pra ver o que acontece. 
Aumentam a predisposição a infecção – porque você esta com a resposta imune reduzida
Paciente que tiveram tuberculose não podem fazer tratamento com glicocorticoide - porque pode reativar os focos de tuberculose.
No tecido conjuntivo – ele vai fazer com que tenha: abaulamento cutâneo e das paredes vasculares, porque ele leva ao estimulo de produção de colagenase, tem o aumento da degradação de colágeno. Leva ao abaulamento das paredes vasculares, então pessoas que fazem tratamento prolongado com glicocorticoide vão ter hemorragias cutâneas, vasos estourados, pele roxa com mais facilidade. Tem degradação dos tendões, devido à perda de colágeno.
No tecido ósseo – leva a degradação da matriz óssea, devido à diminuição do cálcio; redução da síntese de colágeno; aumento da produção de colagenase; redução da velocidade de diferenciação das células; diminuição da absorção de cálcio porque ele vai antagonizar a vitamina D; aumento da velocidade absorção óssea, podendo levar ao desenvolvimento de osteoporose. 
Podem alterar padrões de sono
Atenuação da acuidade dos sentidos 
Dificuldade de cicatrização – porque alem de ser imunossupressor, diminui a síntese de colágeno, diminui a síntese celular, então é difícil cicatrizar uma ferida.
Glaucoma – porque você aumenta a reabsorção de sódio então você pode ter aumento da pressão ocular e desenvolver catarata e glaucoma, ficando cego ou de um jeito ou de outro.
Insônia, euforia e depressão.
Retardo no crescimento – porque diminui a expressão de GH. Crianças que fazem tratamento constante com glicocorticoides tendem a ser menores, porque diminui a expressão de GH. 
PESSOA COM UM TUMOR NA HIPOFISE E PRODUZ ALTAS CONCENTRAÇÕES DE GLICOCORTICOIDES DURANTE TODA A VIDA, ELA VAI DESENVOLVER A SINDROME DE CUSHING – isso só é comum em pessoas com tumores, não com pessoas que tratam com glicocorticoides. 
É uma síndrome bem característica, onde o paciente terá quase todos os sintomas de efeitos adversos de uma pessoa que toma glicocorticoide. Em geral, uma pessoa com síndrome de Cushing tem: hipertensão, insônia, depressão, algum retardo mental, osteoporose, diabetes, face em forma de lua (porque com a degradação e a lipogenese o glicocorticoide faz com que você tenha reorganização da gordura corpórea, então como você tem perda muscular você tem braços e pernas finas, e a gordura se acumula no tronco, nas costas e no rosto), então a pessoa tem face em forma de lua, giba de boi, e a barriga acentuada, além de pernas e braços finos. Terá estrias – devido a perda de colágeno, equimose durante todo o corpo, pele fina e delgada (pele que não é resistente). O TRATAMENTO de síndrome de cushing pode ser feito com cetoconazol que inibe a síntese de glicocorticoide, afim de tentar inibir algum desses efeitos. 
CONTRA INDICAÇÕES: 
Disfunção renal ou hepática – não será indicado porque esses fármacos são metabolizados pelo fígado e excretados pelo rim.
Pessoas que tem infecções fungicas e virais – não é indicado porque pode aumentar o crescimento de agente.
Tuberculose ativa também não indicado.
Diabetes, ulcera péptica também não, porque diminui a produção de prostaglandinas, consequentemente diminuindo a defesa do trato gastrointestinal.
Insuficiência cardíaca, hipertensão arterial e miastenia gravis. 
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS – terá interações por diversos medicamentos. Fenintoina, barbitúricos porque aceleram o metabolismo, antiácidos porque vai alterar a biodisponibilidade, insulina\hipoglicemiates\antidepressivos.. porque vai favorecer o que a gente tem que tratar, digitálicos, estrogênios e contraceptivos porque vai aumentar a meia vida dos glicocorticoides, anti-inflamatórios não esteroidais porque vai aumentar a incidência de alterações gastrointestinais, vacinas e toxoídes porque vai atenuar a resposta, diuréticos depletores de potássio porque você ta aumentando a hipocalemia e salicilatos porque você diminui os níveis plasmáticos.