Funções das classes de imunoglobulinas

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Funções das classes de imunoglobulinas
A distribuição dos anticorpos é determinada por seu isotipo de cadeia pesada, que pode limitar sua difusão ou permitir que eles se engajem em transportadores específicos que os enviam através do epitélio.
Os patógenos penetram mais comumente no corpo através das barreiras epiteliais da mucosa que reveste os tratos respiratório, digestivo e geniturinário, ou através de lesões na pele. Os primeiros anticorpos a serem produzidos em uma resposta imune humoral são sempre do tipo IgM, pois a IgM pode ser expressa sem haver troca de classe. 
IgM: Formam pentâmeros cujos sítios de ligação a antígenos podem ligar-se a antígenos multivalentes. Isso compensa a afinidade baixa dos monômeros de IgM pela ligação em múltiplos pontos, o que confere alta avidez. Como resultado do grande tamanho dos pentâmeros, a IgM é principalmente encontrada no sangue e, em menor quantidade, na linfa. Os anticorpos de outras classes – IgG, IgA e IgE – são menores e se difundem facilmente do sangue para os tecidos.
IgG: Principal classe no sangue e no líquido extracelular. A IgG opsoniza eficientemente os patógenos para serem engolfados pelos fagócitos e ativa o sistema do complemento (opera nos tecidos do corpo, onde células e moléculas acessórias estão disponíveis). 
IgA: Principal classe nas secreções. Opsonina menos potente que IgG e ativadora fraca do complemento (opera nas superfícies epiteliais, onde o complemento e os fagócitos normalmente não estão presentes) – anticorpo neutralizante. É produzida por células plasmáticas que se diferenciam das células B de classe trocada nos linfonodos e baço. 
IgE: Está presente em níveis baixos no sangue ou em líquidos extracelulares, mas está ligado por receptores aos mastócitos encontrados abaixo da pele e mucosa e ao longo dos vasos sanguíneos no tecido conjuntivo. A ligação do antígeno a esta IgE associada à célula aciona os mastócitos a liberarem mediadores químicos, que induzem reações, como tosse, sibilância e vômitos, que podem expelir os agentes infecciosos.
Neutralização de toxinas por anticorpos IgG e IgA protege as células de sua ação danosa.
Várias bactérias (assim como venenos de insetos e cobras) causam efeitos danosos pela produção de proteínas tóxicas. Uma parte da molécula tóxica liga-se ao receptor da célula, que permite que a molécula seja internalizada. Outra parte da molécula da toxina entra no citoplasma e envenena a célula. Anticorpos que inibem a ligação da toxina podem prevenir, ou neutralizar, esses efeitos. A capacidade dos anticorpos IgG em difundir-se facilmente pelos líquidos extracelulares e sua alta afinidade tornam estes os principais anticorpos neutralizantes de toxinas encontradas nos tecidos. Da mesma forma, os anticorpos IgA neutralizam as toxinas nas superfícies mucosas do corpo.
Infecção viral das células pode ser bloqueada por anticorpos neutralizantes.
Os vírus animais infectam as células pela ligação a um receptor específico de superfície celular, que determina quais células eles podem infectar. Para que um vírus se multiplique dentro da célula, ele deve introduzir nela seus genes. A primeira etapa na entrada é a ligação do vírus a um receptor na superfície da célula. Para vírus envelopados, a entrada no citoplasma requer a fusão do envelope viral com a membrana da célula. Para alguns vírus, esse evento de fusão ocorre na superfície da célula; para outros, ele pode ocorrer apenas dentro do meio mais ácido dos endossomas. Vírus não envelopados também devem ligar-se a receptores na superfície da célula, mas eles entram no citoplasma pelo rompimento dos endossomas. Anticorpos ligados às proteínas virais de superfície neutralizam o vírus, inibindo sua ligação inicial à célula ou a sua entrada subsequente.
Os anticorpos podem bloquear a adesão de bactérias às células do hospedeiro
Várias infecções bacterianas requerem uma interação entre a bactéria e um receptor da superfície da célula. Isso é particularmente verdadeiro para as infecções das superfícies mucosas. O processo de ligação envolve interações moleculares muito específicas entre adesinas de bactérias e seus receptores na célula hospedeira; anticorpos contra adesinas bacterianas podem bloquear essas infecções.
Complexo antígeno-anticorpo podem ativar as proteínas do complemento
A via clássica de ativação do complemento é iniciada pela ligação de C1q ao anticorpo em uma superfície. Uma molécula de IgM, curvada na conformação “em grampo” pela ligação de vários epítopos idênticos
na superfície de um patógeno, permite que as cabeças globulares de C1q se liguem a seus pedaços de Fc na superfície do patógeno. Múltiplas moléculas de IgG ligadas à superfície de um patógeno permitem a ligação de uma única molécula de C1q a dois ou mais pedaços de Fc. Em ambos os casos, a ligação de C1q ativa a C1r associada, que se torna uma enzima ativa que cliva a pró-enzima C1s, gerando uma serina protease que inicia a cascata clássica do complemento.
O CR1 eritrocitário auxilia a eliminar os complexos imunes da circulação. CR1 na superfície do eritrócito tem um papel importante na eliminação dos complexos imunes da circulação. Os complexos imunes se ligam a CR1 nos eritrócitos, que os transportam para o fígado e o baço, onde são removidos por macrófagos que expressam receptores tanto para Fc como para componentes do complemento ligados.
Receptores Fc nos fagócitos são ativados por anticorpos ligados à superfície dos patógenos, permitindo a ingestão e a destruição dos patógenos pelos fagócitos
Os fagócitos são ativados por anticorpos IgG, que se ligam a receptores Fcγ específicos na superfície do fagócito. Como a ativação do fagócito pode iniciar uma resposta inflamatória e causar lesão tecidual, é essencial que os receptores Fc dos fagócitos sejam capazes de distinguir as moléculas de anticorpo ligadas a um patógeno da maioria das moléculas de anticorpos livres que não estão ligadas a nada. 
O anticorpo ligado é distinto da Ig livre devido ao seu estado de agregação. As moléculas de Ig livre se ligam à maioria dos receptores Fc com uma afinidade muito baixa e não podem fazer ligação cruzada com receptores Fc. A Ig ligada ao antígeno se liga aos receptores Fc com alta avidez, porque várias moléculas de anticorpo que estão ligadas à mesma superfície se ligam a múltiplos receptores Fc na superfície da célula acessória. Esse receptor Fc com ligação cruzada envia um sinal para ativar a célula portadora. Com receptores Fc que possuem ITIMs, o resultado é a inibição.
Os receptores Fc e complemento nos fagócitos desencadeiam a captura e a degradação das bactérias revestidas por anticorpos. Várias bactérias resistem à fagocitose por macrófagos e neutrófilos. Os anticorpos ligados a essas bactérias permitem que elas sejam ingeridas e degradadas pela interação dos múltiplos domínios Fc distribuídos na superfície da bactéria com os receptores Fc da superfície do fagócito. O revestimento pelos anticorpos também induz à ativação do sistema do complemento e à ligação dos componentes do complemento à superfície da bactéria. Esses podem interagir com os receptores do complemento no fagócito. 
Receptores Fc e receptores do complemento atuam na indução dos fagócitos. Bactérias revestidas com anticorpos IgG e complemento são ingeridas mais rapidamente do que aquelas recobertas somente com IgG. A ligação dos receptores Fc e do complemento sinaliza para o fagócito aumentar a taxa de fagocitose, fusionar lisossomas com fagossomas e aumentar sua atividade bactericida.
Os receptores Fc ativam as células NK para destruir os alvos recobertos com anticorpos
Células infectadas são normalmente destruídas por células T que foram ativadas por peptídeos estranhos ligados a moléculas do MHC de superfície celular. As células infectadas por vírus também podem sinalizar a presença de uma infecção intracelular, expressando proteínas virais em sua superfície que podem ser reconhecidas por anticorpos. As células ligadas a esses anticorpospodem ser mortas por uma célula linfoide especializada não-T e não-B, denominada célula matadora natural. A destruição de células-alvo recobertas por anticorpo pelas células NK é denominada citotoxicidade mediada por célula dependente de anticorpos e é desencadeada quando o anticorpo ligado à superfície de uma célula interage com receptores Fc na célula NK. 
Mastócitos, basófilos e eosinófilos ativados ligam o anticorpo IgE via receptor Fcε de alta afinidade
Os mastócitos são células grandes encontradas no tecido conjuntivo, que podem ser diferenciadas por grânulos secretores que contêm vários mediadores inflamatórios. Elas ligam-se estavelmente aos anticorpos IgE monoméricos pelo receptor I Fcε de alta afinidade. A ligação cruzada do antígeno das moléculas de anticorpo IgE ligadas aciona a rápida degranulação, liberando mediadores inflamatórios para os tecidos ao redor. Esses mediadores desencadeiam uma inflamação localizada, que recruta células e proteínas necessárias à defesa do hospedeiro para o local da infecção. Essas células também são ativadas durante reações alérgicas, quando os alérgenos se ligam à IgE nos mastócitos.
Dinâmica da Resposta Imune Adaptativa
Curso de uma infecção aguda
1. O nível do agente infeccioso aumenta à medida que o patógeno se replica. 
2. Quando a quantidade de patógeno excede a dose limiar de antígeno necessário a uma resposta adaptativa, a resposta é iniciada; o patógeno continua a crescer, impedido apenas pelas respostas do sistema imune inato. Nesse estágio, a memória imunológica também começa a ser induzida. 3. Após 4-7 dias, as células efetoras e as moléculas da resposta adaptativa começam a eliminar a infecção. 
4. Quando a infecção é eliminada e a dose de antígeno cai abaixo do limiar de resposta, a resposta cessa, mas os anticorpos, as células efetoras residuais e também a memória imunológica garantem proteção duradoura contra a reinfecção na maioria dos casos.
Fases da resposta imune
Contato do patógeno com um novo hospedeiro
Estabelecimento de um foco de infecção (adesão à superfície epitelial e sua colonização, ou penetração para replicar nos tecidos)
Resposta imune inata
Resposta imune inata + adaptativa
Caso o sistema não elimine a infecção = doença
As citocinas produzidas nas fases iniciais da infecção influenciam a diferenciação das subpopulações de células T CD4 em TH17
A diferenciação das células T CD4 virgens nas distintas populações de células T efetoras CD4 – TH17, TH1 e TH2 ocorre durante a progressão de uma infecção e depende dos efeitos da infecção nas células apresentadoras de antígeno. A primeira subpopulação de células T efetoras a ser gerada em resposta à infecção é frequentemente as células TH17. O balanço entre a produção de TGF-β e de IL-6 induz o fator de transcrição FoxP3 e o RORγt. Na ausência de infecção, a produção do TGF- β pelas células dendríticas predomina, e a produção da IL-6 é baixa. Nestas condições, as células T que encontraram seus antígenos cognatos serão induzidas a expressarem FoxP3 e adquirir um fenótipo regulador, ao passo que aquelas que não encontraram seu antígeno permanecem virgens. Durante o início da infecção, as células dendríticas começam a produzir IL-6 antes da produção de outras citocinas. Assim, as células T virgens começam a expressar RORγt e se tornam TH17. As citocinas produzidas por esta subpopulação de células T, induz as células a secretarem quimiocinas que atraem células inflamatórias, como neutrófilos.
Fases finais de uma infecção influenciam a diferenciação das células T CD4 em células TH1 ou TH2
A diferenciação de células T CD4 virgens em diferentes subpopulações de células T efetoras é influenciada por citocinas induzidas pelo patógeno. Muitos patógenos ativam células dendríticas e células NK para que produzam IL-12 e IFN-γ. Estas citocinas levam à proliferação de células T CD4 e sua diferenciação em células TH1. As células NK podem ser induzidas por certos estímulos e adjuvantes a migrarem para os linfonodos, onde estas podem produzir as respostas TH1. A IL-4 é gerada em resposta a patógenos e atua sobre as células T CD4 em proliferação, causando sua transformação em células TH2. 
Os subgrupos de células T podem regular o crescimento e as funções de outros subgrupos de células T
Cada uma das duas subpopulações de células T CD4 produz citocinas que podem regular negativamente o desenvolvimento e a atividade efetora de outras subpopulações. Na ausência de infecção, o TGF-β produzido pelas células Treg pode inibir a ativação de células T virgens, prevenindo o desenvolvimento das respostas TH17, TH1 ou TH2. Conforme a resposta TH17 vai se desenvolvendo, ocorre a diminuição das células T reguladoras e a quantidade de TGF- β. Uma vez que as células TH1 e TH2 emergem, suas citocinas inibem o desenvolvimento de TH17 e também há uma inibição entre as suas atividades. As células TH2 produzem IL-10, que age nos macrófagos inibindo a ativação TH1. As células TH1 produzem IFN-γ, que bloqueia o crescimento de células TH2. Esses efeitos permitem que qualquer subpopulação domine a resposta, inibindo a proliferação das células da outra subpopulação.
As células T que se alojam na pele usam combinações específicas de integrinas e quimiocinas para alojar-se na pele.
As células T CD8 podem ser ativadas células apresentadoras de antígenos
As respostas dos anticorpos desenvolvem-se nos tecidos linfoides sob orientação das células T CD4 auxiliares
1) As regiões especializadas dos tecidos linfoides periféricos proporcionam um ambiente onde as células B virgens antígeno-específicas podem interagir com células T auxiliares específicas para o mesmo antígeno. Células T específicas para uma proteína estranha se tornam ativadas para auxiliarem o status celular na região das células através das células dendríticas apresentadoras de antígeno. Poucas células T virgens que entram através de HEV irão expressar receptores específicos para alguma proteína estranha, mas a maioria não irá. 
2) Células B que não se ligaram aos seus antígenos na região das células T passam através da mesma e entram nos folículos linfoides, de onde elas irão continuar sua circulação através dos tecidos linfoides periféricos. A rara célula B virgem antígeno-específica captura uma proteína estranha via seus receptores de antígenos nas células B, apresentando esses peptídeos das proteínas MHC para as células T antígeno-específicas. Então, as células B e T específicas para a mesma proteína estranha estão aptas a interagir. 
3) A interação entre as células T estimula as células B antígeno-específicas a proliferarem e a formarem o foco primário, resultando em troca de isotipo. Algumas das células B ativadas migram para os cordões medulares, onde se dividem, diferenciam-se em plasmócitos e secretam anticorpos por alguns dias. 
4) Outras células B ativadas migram para os folículos linfoides primários, onde proliferam rapidamente para formar um centro germinativo sob influência das células T auxiliares antígeno-específicas. O centro germinativo é o sítio de hipermutação somática e seleção de células B de alta afinidade. O antígeno aprisionado na forma de um complexo imune (complexo antígeno:anticorpo:complemento) na superfície da célula dendrítica folicular (FDC) pode estar envolvido na estimulação das células B durante a maturação da afinidade. 
Na primeira vez em que um patógeno é encontrado, os anticorpos antígeno-específicos e as células T efetoras são produzidas. Os seus níveis declinam gradualmente depois que uma infecção é eliminada. Uma reinfecção é rapidamente eliminada por esses reagentes imunes. Existem poucos sintomas, mas os níveis dos reagentes imunes aumentam. As reinfecções subsequentes levam a um rápido aumento nos níveis de anticorpos patógeno-específicos e no número de células T efetoras devido à memória imunológica, e os sintomas da doença podem ser suaves ou mesmo inaparentes.
Memória Imunológica
É a capacidade que o sistema imune possui de responderrápida e efetivamente a patógenos encontrados anteriormente – e preveni-los de causar a doença. 
São chamadas de respostas imunes secundárias, respostas imunes terciárias e assim por diante, dependendo do número de exposições ao antígeno.
A memória imunológica tem duração prolongada após a infecção ou a vacinação (até 75 anos).
As respostas das células B de memória diferem das respostas das células B virgens.
Tanto a afinidade quanto a quantidade de anticorpos aumentam com as repetidas imunizações. 
O quadro superior mostra o aumento na quantidade de anticorpos com o tempo após imunizações primária (1º), secundária (2º) e terciária (3º); o quadro inferior mostra o aumento na afinidade dos anticorpos. A maturação da afinidade é vista principalmente no anticorpo IgG vindo de células B maduras que sofreram troca de isotipo e hipermutação somática para produzir anticorpos de afinidade mais alta. Apesar de alguma maturação da afinidade ocorrer na resposta primária de anticorpos, ela ocorre principalmente em respostas posteriores a repetidas injeções do antígeno. 
Mecanismos de maturação por afinidade em uma resposta de anticorpos
No início de uma resposta primária, as células B com receptores de uma ampla variedade de afinidades (KA), a maioria dos quais irão ligar-se ao antígeno com baixa afinidade, capturá-lo e apresentá-lo às células T auxiliares, ativando-se para produzir anticorpos de afinidade relativamente baixa e variada. Esses anticorpos ligam e eliminam o antígeno, de modo que somente aquelas células B com receptores de afinidade mais elevada podem continuar capturando o antígeno e interagindo efetivamente com as células T auxiliares. Tais células B serão selecionadas para sofrer diferenciação e expansão clonal, e os anticorpos que elas produzem dominarão uma resposta secundária. Esses anticorpos de afinidade mais elevada irão competir pelo antígeno e selecionar para ativação das células B portadoras dos receptores de afinidade ainda mais elevada durante a resposta terciária.
As células T virgens e as células T de memória têm requisitos diferentes para a sobrevivência
Para a sobrevivência destas células na periferia, as células T virgens requerem estimulação periódica com citocinas e com antígenos próprios apresentados pelas moléculas do MHC. Ao instruí-las com seus antígenos específicos, as células T virgens se dividem e se diferenciam. A maior parte de sua progênie se diferencia em células efetoras de vida relativamente curta, mas algumas se tornam células T de memória de vida longa, que necessitam serem sustentadas por citocinas, mas não requerem contato com o complexo peptídeo próprio: MHC próprio puramente para sobreviver. Entretanto, o contato com antígenos próprios parece ser necessário para que as células T de memória continuem a proliferar, mantendo assim seus números no conjunto de células de memória.