AULA Imunologia - HIPERSENSIBILIDADE

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Hipersensibilidade Imediata
Acadêmicos:
Mariana Sales
Sony Mary Alencar
Lauane Borges
Maxsuany Queiroz
Naiana Deodato
Simone Santos
Introdução
Refere-se às reações excessivas, indesejáveis (danosas, desconfortáveis e às vezes fatais) produzidas pelo sistema imune normal, hipersensibilidade requer um estado pré-sensibilizado (imune) do hospedeiro. 
Podem se tornar hipersensibilizados por circunstâncias ligadas ao antígeno ou a condições imunológicas no momento do contato.
São classificadas três tipos de Hipersensibilidade imediata, ou seja, são reações que ocorrem entre o espaço de tempo e o segundo contato do organismo sensibilizado. 
Classificação dos distúrbios de Hipersensibilidade 
Segundo Coombs e Gell na sua classificação de 1983 existem 4 tipos de Hipersensibilidade:
 Tipo I ou Reações anafiláticas: Hipersensibilidade mediata, mediada por anticorpos IgEs (2-30min.) asma, eczema, anafilaxia.
Tipo II Reações Citotóxicas: Hipersensibilidade citotóxica mediada por anticorpos citotóxicos IgM e IgG (5-8 horas)transfusões de sangue.
Tipo III Reações por Imunocomplexos: Hipersensibilidade mediada por imunocomplexos IgM e IgG (2-8 horas) artrites, glomerulonefrites.
Tipo IV Hipersensibilidade Tardia: Hipersensibilidade mediada por células (24-72 horas) teste DTH tuberculina
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Hipersensibilidade Tipo I
Tipo I
Hipersensibilidade Imediata 15 a 30 min.
Ação rápida
Conseqüência dos anticorpos específicos( IgE)
As respostas dependem do tipo de antígeno, da via 
de entrada e da intensidade da resposta imune.
Mecanismos de ação
Os mastócitos ligam-se à IgE via
 receptores Fc; no encontro com o 
antigénio -alergénio, a IgE fica em ligação cruzada induzindo a
 desgranulação e libertação de
 mediadores vasoactivos dos mastócitos.
Produção de mediadores
Ex: reinite alérgica, asma, alergia a
 comida
Tipos de Anafilaxia
Sistêmica o antígeno entra pela segunda vez na corrente sanguínea, apresentando reações localizadas dependente da via de contato com o antígeno.
 Passiva Ocorre quando a contato com o alérgeno que sensibilizou o doador. Ex: Transfusão de sangue.
 
 
OBS: algumas horas após o segundo contato com o alérgeno ocorre uma segunda fase de inflamação, que consiste no acúmulo de leucócitos e linfócitos TCD4+
Regulação da síntese de IgE
A síntese de IgE é regulada por diversos fatores entre eles os principais encontramos.
Receptores para Fc de IgE
FC€RI( receptor especifico para a cadeia pesada €)
Cada receptor é formado por 4 cadeias polipeptídicas α, β, 
IgE se liga a cadeia α.
β citoplasma
Na presença de mastócitos e basófilos a FC€RI é regulada pela IgE.
FC€RII ou CD23 baixa afinidade (relacionada mais a mamíferos).
 
 
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Métodos de detecção e dosagem de IgE
 Propriedade citofilíca, e alérgeno Divide-se em 2 grupos 
 Dosagem de IgE no soro
1° GRUPO: 
Teste cutânea 
Teste de provocação 
Teste de P-K ( Prausnitz-kustner)
Teste de PCA ( Passsive cutaneous anaphylaxis)
Dosagem de histamina ou enzimas liberadas de leucócitos
RAST
2° GRUPO
RIST
Teste imunoenzimático
 
 
Mecanismos de ativação das células envolvidas na anafilaxia(Mastócitos e Basófilos)
1° etapa ocorre a ligação de duas moléculas de IgE adjacentes formando ligações para a aproximação dos receptores de IgE.
Ocorre a aproximação dos receptores formando a Tirosina Quinase LYN.
 Fosforilação da proteína tirosina Quinase SYK agindo sobre outros substratos e nas proteínas adaptadoras.
Após a Fosforilação da Syk haverá a catalise de diacilgicerol.
Proteína Quinase C ( PKC) fosforila as cadeias da miosina.
IP3 promove a liberação do Ca++² do reticulo endoplasmático para a dependência da PKC. 
Ca++² combinam-se para ativar a fosfolipase A2. 
A ativação dos mastócitos via Fc€RI é regulada pelo receptor inibitório FcyRIIb. 
 
 
Mediadores da Anafilaxia 
Pré-formados
Histamina
Serotonina
TNF-α
Enzimas e Proteoglicanos
Mediadores neoformados
Mediadores lipídicos
Citocinas 
Controle das reações anafiláticas
1- evitar activação crónica dos linfócitos B e basófilos ( redução de exposição ao alergénio)
2- inibição da resposta ao alergénio (terapia de hiposensibilização)
3- bloquear produção e função de mediadores ( corticóides e anti-histamínicos)
4- tratamento sistémico da anafilaxia ( adrenalina)
Hipersensibilidade Tipo II
Tipo II
Hipersensibilidade imediata
Tempo de resposta de Min. – Hs.
Antígenos presentes na
 superfície das células com
 anticorpos do tipo IgG e IgM.
Recrutamento e ativação de
 leucócitos dependentes de 
receptores para Fc.
 
Lesão tecidual
Reações por anticorpos 
Os melhores exemplos deste tipo de reacções ocorrem em respostas a eritrócitos - Transfusões de sangue (individuo que recebe uma transfusão e possui anticorpos pré-existentes contra o mesmo).
Ex: Eritroblastose fetal
Reações Autoimunes 
Destrutivas : o anticorpo reage com o próprio antigénio ao nivel da superficie celular – como é o caso das anemias hemolíticas autoimunes (oposto das hereditárias ou das que envolvem algum tipo de deficiência enzimática) 
Bloqueadoras: o autoanticorpo bloqueia o receptor sobre a superfície da célula correspondente, impedindo a sua actuação como ligando natural do dito receptor, ex: Miastenia gravis
Ativadoras : estas últimas também tem vindo a denominar-se como estimuladoras, pois aqui os autoanticorpos funcionam como agonistas, ex: hipertiroidismo
Hipersensibilidade Tipo III
Tipo III
Hipersensibilidade Imediata
Tempo de resposta 3 – 8 Hs 
São produzidas pela presença de imunocomplexos circulantes
A reação ocorre através da entrada de antígenos solúveis no organismo e união da IgG.
Produção de C5a
Presença de infiltrado linfocitário
Doenças: Lúpus, glamerulonefrites, artrite reumatóide.
Mecanismo de lesão
Complexos imunes despertam uma variedade de processos inflamatórios; podem interagir com o sistema de complemento, gerando C3a e C5a com propriedades anafiláticas e quimiotáticas.
Liberação de mediadores vasoactivos pelos mástocitos.
Interagem com plaquetas através dos receptores Fc.
Persistência por imunocomplexos
Complexos imunes são presentes no nosso sistema e geralmente removidos de maneira eficaz; ocasionalmente ocorrem doenças- reacções hipersensiveis tipo III- quando estes complexos não são removidos.
OBS: A maior parte da danificação tecidular que ocorre é resultado da activação do complemento que leva á atracção de neutrófilos e sua desgranulação;a deposição local destes imunocomplexos. (Reação de Arthus)
Doenças por imunocomplexos
Sistêmicas: ex Hanseníase, malária, dengue hemorrágica, hepatite viral, endocardite estafilocócica.
 Agudas, crônicas ou doenças auto-imunes Lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, poliomiosite. 
Mecanismo utilizados para a descoberta das doenças sistêmicas por imunocomplexos.
Doença do Soro
Doença do soro aguda
Doença do soro crônica
Doenças localizadas por Imunocomplexos.
Reação de Arthus
Pneumonites por hipersensibilidade
Doença Pulmonar do fazendeiro
 
 
Principais Causas de doenças por imunocomplexos
a) infecção persistente (antigenio microbiano)
b) defeito intrínseco no sistema de depuração ou no sistema fagocítico
c) extrinseco (antigenio ambiental)
Na presença de grandes quantidades de imunocomplexos o sistema mononuclear fagocítico fica sobrecarregado podendo estes persistir e demonstrando afinidade para tecidos particulares em doenças particulares.
Hipersensibilidade Tipo IV
(Tardia)
Tipo IV
Hipersensibilidade Tardia 48 a 72 hs.
 Ocorre após o contato com antígeno retardada
 Mediada por Cels. Dendriticas, macrófagos, Linfócitos T.Predomínio de fagócitos mononucleares
A grande quantidade de tecido lesionado constitui uma forma de reacção contra agentes patogénicos intracelulares que incluem bactérias, parasitas e substâncias tóxicas.
Ao contrário da hipersensibilidade imediata, nesta as células que intervém são linfócitos Th1
Tipo IV
Tipo IV
As reacções do tipo IV reconhecem-se como retardadas pois ocorrem 1 ou máis dias após o contacto com o antigénio inoculado. 
O antigénio interage com linfócitos TCD4+ e colaboradores, produtores de citoquinas como o IFN-γ que causam uma acumulação primeira de neutrófilos e depois de macrófagos no sítio da lesão, daí que em estudos anatomico-patológicos se encontre um infiltrado mononuclear rico em linfócitos T , monócitos e macrófagos, cuja activação causam o dano tecidular
Resumindo, este tipo de reacção pode ser : a prova da tuberculina, a produção de granulomas ou a dermatite de contacto.
 
Doenças que se fazem acompanhar de granulomas 
infecciosas ( Coxiella burnetti,Listeria…)
micobacterioses ( lepra e tuberculose)
Silicose: doença pulmonar rara causada pela inalação de silica, ocorrendo inflamação e danificação tecidular - ”industrial lung disease”
Reações
Prova da Tuberculina
Inicialmente descrita por Koch como a reacção á injecção subcutânea de antigénios micobacterianos, é atualmente conhecida como a reacção de Mantoux; neste teste PPD é injectado na pele e passadas 72 horas é analisado o edema avermelhado- influxo de células dendríticas, células T e macrófagos ao local 
 Produção de granulomas
A persistência do antigénio, devido ao seu escape ou impossibilidade de eliminação leva á estimulação crónica de células TCD4+ e á contínua produção de citoquinas; a fusão de macrófagos infectados e a proliferação de fibroblastos leva ao granuloma, ex. TB e Lepra
 Sensibilidade por contacto
Pode ser causada por um pequeno número de moléculas- dermatite, constituintes de agentes químicos ou outros produtos; na pele há uma exacerbação das APC- cél. De Langerhans, que apresentam o antigénio ás células T CD4+, Th1: a subsequente reacção envolve a libertação de citoquinas que causam vasodilatação e pustulas localizadas
Tipo I versus Tipo IV 
Alveolites- Podem começar como uma Hipersensibilidade Tipo I (falta de fôlego – falência respiratória)em que as paredes alveolares sofrem um espessamento progressivo face ao infiltrado inflamatório de fibroblastos - fibrose/ Cancro – Hipersensibilidade Tipo IV
Comparação entre os diferentes tipos de hipersensibilidade
Características
Tipo I
Tipo II
TipoIII
Tipo IV
Anticorpo
IgE
IgG,IgM
IgG,IgM
Nenhum
Antigeno
Exógeno
Superfície Celular
Solúvel
Tecidose Órgãos
Tempo de resposta
15-30 min.
Min. - hs
3 - 8hs
48 - 72 hs
Expressão
Eczema
Lisee necrose
Eritema e edema,necrose
Eritema e enduração
Histologia
Acumulo de neutrófilos, basófilos e eosinófilos.
Anticorpo e complemento, fagocitose
Complemento e neutrófilos( ás vezes macrófagos )
Monócitos e linfócitos.
Transferência
Anticorpo
Anticorpo
Anticorpo
Células T
Exemplos
Asma,anafilaxia, rinite, urticária.
Eritroblastose fetal, Miasterniag.
Lúpus eritematosoS.
Doenças granulo matosas.
Referências Bibliográficas
CALICH.V. ; VAZ C. IMUNOLOGIA 2ªed
OBRIGADA...