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SNC - GABA E GLUTAMATO

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FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Neurotransmissão GABAérgica e Glutamatérgica
INTRODUÇÃO
Os neurotransmissores inibitórios e excitatórios regulam uma série diversificada de processos do comportamento, incluindo sono, aprendizagem, memória e sensação da dor. Também estão implicados em diversos processos patológicos.
As interações entre os canais iônicos, os receptores que regulam esses canais e os neurotransmissores de aminoácidos no sistema nervoso central (SNC) constituem a base molecular desses processos. 
CONSIDERAÇÕES GERAIS
O SNC apresenta altas concentrações de determinados aminoácidos que se ligam a receptores pós-sinápticos, atuando, assim, como neurotransmissores inibitórios ou excitatórios. 
Das duas classes principais de aminoácidos neuroativos:
O ácido gama-aminobutírico (GABA) é o principal aminoácido INIBITÓRIO.
O glutamato é o principal aminoácido EXCITATÓRIO.
Os neurotransmissores de aminoácidos produzem respostas inibitórias ou excitatórias através de uma alteração na condutância de um ou mais canais iônicos seletivos:
Os neurotransmissores inibitórios deflagram uma corrente de saída seletiva. Por exemplo, podem abrir os canais de K+ ou os canais de Cl- para induzir o efluxo de K+ ou o influxo de Cl-, respectivamente. Ambos os tipos de movimento de íons (a perda de cátions intracelulares ou o ganho de ânions intracelulares) resultam em hiperpolarização da membrana e diminuição da resistência da membrana.
Os neurotransmissores excitatórios produzem uma corrente efetiva de entrada. Podem abrir um canal específico de cátions, como o canal de sódio, causando um influxo efetivo de íons sódio que despolariza a membrana. Alternativamente, pode-se observar uma resposta excitatória (despolarizante) quando um neurotransmissor induz o fechamento de canais de extravasamento de potássio para reduzir o fluxo de saída de íons potássio. 
Os agentes farmacológicos que modulam a neurotransmissão GABAérgica, incluindo os benzodiazepínicos e os barbitúricos, formam classes de fármacos de grande importância clínica. 
Em contrapartida, os agentes farmacológicos cujo alvo consiste na neurotransmissão glutamatérgica ainda continuam, em grande parte, experimentais. 
FISIOLOGIA DA NEUROTRANSMISSÃO GABAÉRGICA
Os fármacos que modulam os receptores de GABA afetam a reatividade e a atenção, a formação da memória, a ansiedade, o sono e o tônus muscular. A modulação da sinalização GABA também constitui um mecanismo importante para o tratamento da hiperatividade neuronal focal ou disseminada na epilepsia.
METABOLISMO DO GABA
A síntese de GABA é mediada pela descarboxilase do ácido glutâmico (GAD), que catalisa a descarboxilação do glutamato a GABA nas terminações nervosas GABAérgica (ou seja, o glutamato é convertido em GABA pela GAD, transformando o principal neurotransmissor excitatório no principal transmissor inibitório).
A GAD necessita de fosfato de piridoxal (vitamina B6) como co-fator.
O GABA é acondicionado em vesículas pré-sinápticas por um transportador (VGAT), que é o mesmo transportador expresso nas terminações nervosas que liberam glicina, outro neurotransmissor inibitório. 
Em resposta a um potencial de ação, ocorre liberação de GABA na fenda sináptica por fusão das vesículas contendo GABA com a membrana pré-sináptica. 
O término da ação do GABA na sinapse depende de sua remoção do espaço extracelular. Os neurônios e a glia captam o GABA através de transportadores de GABA (GAT) específicos (foram identificados quatro GAT, os GAT-1 até GAT-4, exibindo, cada um deles, uma distribuição característica no SNC). 
No interior das células, a enzima mitocondrial amplamente distribuída, a GABA-transaminase (GABA-T), catalisa a conversão do GABA em semi-aldeído succínico (SSA), que é oxidado subsequentemente a ácido succínico, entrando, a seguir, no ciclo de Krebs, onde é transformado em alfa-cetoglutarato. A seguir, a GABA-T regenera glutamato através desse alfa-cetoglutarato.
RECEPTORES DE GABA
O GABA medeia seus efeitos neurofisiológicos através de sua ligação a receptores de GABA. 
Existem dois tipos de receptores:
Os receptores ionotrópicos (GABAA e GABAC): consistem em proteínas de membrana que se ligam ao GABA e que abrem um canal iônico de cloreto intrínseco. 
Os receptores metabotrópicos (GABAB): são receptores heterodiméricos acoplados à proteína G que afetam as correntes iônicas neuronais através de segundos mensageiros.
Receptores Ionotrópicos:
Os receptores de GABA mais abundantes no SNC consistem nos receptores ionotrópicos GABAA, que são membros da superfamília de canais iônicos regulados por neurotransmissores rápidos. 
O receptor GABAA é uma estrutura pentamérica. Cada receptor é constituído de cinco subunidades: duas subunidades alfa, duas subunidades beta e uma subunidade gama. Foram também identificados receptores GABAA “extra-sinápticos” em dendritos, axônios e corpos celulares neuronais.
As cinco subunidades dos receptores GABAA circundam um poro iônico central seletivo para o cloreto, que se abre na presença de GABA. 
As correntes inibitórias pós-sinápticas (CIPS) rápidas consistem em respostas ativadas por surtos muito breves (de alta frequência) de liberação de GABA nas sinapses. 
A ocupação prolongada dos sítios agonistas pelo GABA também leva a uma dessensibilização do receptor GABAA, uma transição para um estado inativo ligado ao agonista. 
Durante o disparo do surto (ou disparo fásico), a membrana nervosa pré-sináptica libera GABA por exocitose das vesículas sinápticas, resultando em potenciais inibitórios pós-sinápticos (PIPS) de grande amplitude. 
O GABA em concentrações crescentes induz maiores correntes de Cl– e uma dessensibilização mais rápida do receptor. Em baixos níveis também pode produzir uma corrente inibitória basal em muitos neurônios.
Como a concentração interna de cloreto de neurônios maduros é mais baixa que a do Cl- extracelular, a ativação dos canais seletivos de cloreto (condutância crescente) desvia a voltagem transmembrana neuronal para o potencial de equilíbrio do Cl- (ECl 70 mV). Esse fluxo de Cl- hiperpolariza ou estabiliza a célula pós-sináptica próximo a seu potencial de membrana em repouso normal (Vm 65 mV), reduzindo a probabilidade de que estímulos excitatórios possam iniciar potenciais de ação 
Os canais de Cl- abertos atenuam a mudança de potencial de membrana produzida por correntes sinápticas excitatórias, um efeito denominado shunting. Esse processo fornece a explicação molecular para os efeitos inibitórios da sinalização do GABA através dos receptores GABAA.
Certas moléculas endógenas modulam de modo alostérico a atividade dos receptores GABAA. O metabolismo dessas moléculas no cérebro produz neuroesteróides. Em lugar de atuar através de receptores nucleares, como o fazem muitos hormônios esteróides, esses compostos alteram a função dos receptores GABAA através de sua ligação a sítios alostéricos na proteína do receptor, produzindo aumento na ativação do receptor GABAA.
Outra substância endógena que intensifica a atividade dos receptores GABAA é a oleamida, uma amida de ácido graxo encontrada no líquido cefalorraquidiano de animais com privação do sono. 
Outro grupo de receptores ionotrópicos de GABA, GABAC, é formado por três subunidades que não são encontradas nos receptores GABAA. Os receptores GABAC também são canais pentaméricos de cloreto regulados por ligantes, cuja distribuição no SNC é restrita. Esses receptores estão principalmente expressos na retina. Os receptores GABAC exibem propriedades farmacológicas distintas, que diferem daquelas da maioria dos receptores GABAA. No momento atual, não existe nenhum fármaco disponível dirigido para os receptores GABAC.
Receptores Metabotrópicos:
Os receptores GABAB são expressos em concentrações mais baixas que os receptores GABAA, principalmente na medula espinal. 
Atuam como heterodímeros de subunidades GABAB1 e GABAB2. 
Ativam proteínas G que estão acopladas diretamente aos canais de K+ ou de Ca2+ ou ligadas a sistemas de segundos