Farmacologia do SNC

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Introdução a Neuroquímica: Farmacologia do SNC:
Grandes são as causas e procura médica em relação ao SNC, por isso a importância em estudar os fármacos relacionados a ele. As principais causas de procura são dor, insônia, insônia, enxaqueca, depressão, transtornos de ansiedade, Alzheimer, esquizofrenia, etc.
Devido à complexidade das interações do SNC, o mecanismo de ação dos fármacos nem sempre é totalmente compreendido. Muitas vezes, o efeito celular bioquímico do fármaco é totalmente diferente do seu efeito funcional e comportamental. Frente à administração de um fármaco, tem-se um efeito farmacológico primário, derivado da interação do fármaco com o seu alvo, que pode ser o efeito terapêutico por si só, ou o efeito terapêutico de fato pode aparecer semanas após a administração da droga, que é chamado de efeito adaptativo. 
	O principal exemplo de medicamentos que têm efeito adaptativo do SNC “tardio” que é responsável pelo efeito terapêutico propriamente dito são os antidepressivos.
	O mecanismo farmacológico possibilita neuroadaptações, induções gênicas e plasticidade que, por sua vez, vão induzir o efeito terapêutico.
Aspectos básicos dos fármacos de ação central
Receptores em canais iônicos: podem ser dependentes de voltagem; sensíveis a um ligante específico; canais que são ativados ou desativados por intermédio da proteína G.
Receptores metabotrópicos: ativação de uma enzima pela porção alfa da proteína G, que leva síntese ou aumento na síntese de um segundo mensageiro que, por sua vez, causa algum efeito no organismo.
 	Os fármacos podem gerar efeitos em questão de milissegundos e outros que podem levar meses a anos para acontecer, o que está relacionado à modulação temporal do SNC. As alterações a curto prazo são, no geral, as mais compreendidas (mediadas por canais iônicos e proteínas G)
Neurotransmissores clássicos e atípicos
	A neurotransmissão ocorre em uma sequência específica quase sempre seguida: primeiro, o precursor é transportado para o neurônio e envolve-se na síntese de um neurotransmissor, que pode ser transportado para vesículas ou pode ser degradado intracelularmente. Com a despolarização pré-sináptica ocorre a entrada do cálcio pela abertura de canais iônico dependentes de voltagem, que induz a exocitose do neurotransmissor para a fenda sináptica. Quando na fenda sináptica, o neurotransmissor pode ligar-se a um receptor específico de membrana, causando um efeito final de ativação de receptores próprios na pós-sinapse, ou ele pode ser enzimaticamente metabolizado na própria fenda sináptica, ou ele pode ser recaptado de forma neuronal ou por meio de astrócitos, tirando-o da fenda, ou pode ocorrer a ativação de auto-receptores pré-sinápticos (mecanismo de auto-controle).
	Uma substância é considerada neurotransmissor clássico se seguir os seguintes pré-requisitos:
- mecanismo de síntese e armazenamento dessa substância no neurônio pré-sináptico;
- ele deve ser liberado por exocitose frente a um potencial de ação;
- devem produzir uma ação em receptores próprios;
- devem existir mecanismos de inativação dessa substância.
	O neurotransmissor atípico é aquele que não cumpre fielmente todos esses requisitos.
	Principais neurotransmissores do SNC: (não muito relevante para a prova)
- Aminoácidos ou resíduos de aminoácidos, como glutamato, aspartato, ácido gama-aminobutrítico (GABA) e glicina;
- Aminas biogênicas: catecolaminas (adrenalina, noradrenalina e dopamina), serotonina, histamina, melatonina e acetilcolina (não é amina biogênica, mas é considerada por muitos livros);
- peptídeos (opióides);
- neurotransmissores atípicos.
GLUTAMATO:
É o principal neurotransmissor excitatório do SNC e é produzido por, praticamente, todas as células nervosas.
Os receptores ionotrópicos ativados por glutamato são:
- NMDA (permeável a sódio e cálcio);
- AMPA (permeável a sódio); são ativados seletivamente por substâncias
- Cainato (permeável a sódio). que deram origem aos seus nomes.
Os receptores metabotrópicos ativados por glutamato são estão relacionados às proteínas Gq e Gi.
		O canal	NMDA é o mais estudado pela farmacologia. Ele possui diversos sítios de ligação para neurotransmissores e drogas diferentes.
		A via glutamatérgica está envolvida com a modulação de processos de neuroplasticidade, que estão relacionados à formação de memória, ao estabelecimento de dor crônica e para estabelecimento do processo de dependência a fármacos no geral.
		Em situações normais, o glutamato é secretado em pequenas quantidades e consegue ativar o receptor AMPA, que tem uma afinidade maior. O NMDA é fisiologicamente bloqueado por magnésio e o glutamato, em poucas quantidades, não consegue ativar esse receptor. Dessa forma, íons sódio passam pelo AMPA, causam uma despolarização e excitação de certas células nervosas, cumprindo a função excitatória do glutamato.
		Em situações de estímulo relevante, a quantidade de glutamato secretada é muito maior, ativando a AMPA de maneira sistemática, causando uma despolarização frequente e mantida naquele neurônio, de forma que por alterações em voltagens, o bloqueio do magnésio no NMDA é desbloqueado, permitindo a entrada de sódio e cálcio, sendo o cálcio o principal responsável pelos processos de plasticidade.
		A via glutamatérgica também está envolvida na excitotoxicidade. O glutamato é excitatório, mas dependendo da sua concentração, há uma excitação tão grande que causa toxicidade. 
		Como se houver a ativação frequente de receptores glutamatérgicos, em especial o NMDA que permite a entrada do cálcio. O cálcio tem concentrações intracelulares muito bem reguladas, pois sua alta concentração pode ativar cascatas de apoptose, aumentar a síntese de ácido nítrico (radical livre – efeito oxidativo), ativação de vias inflamatórias. Essas consequências culminam com a morte celular. 
		No caso da isquemia, por exemplo, perde-se a integridade das membranas, assim todo conteúdo extracelular das células afetadas é liberado, causando um amento exagerado do glutamato, que mata as células que nem foram afetadas pela isquemia por excitotoxicidade. O traumatismo craniano e as doenças degenerativas também são exemplos de excitotoxicidade.
GABA:
		É o principal neurotransmissor inibitório do SNC, também está distribuído em todo o sistema, principalmente nos interneurônios. É sintetizado a partir do glutamato, ou seja, com o aumento na síntese de glutamato há também um aumento na síntese de GABA, o que sugere um mecanismo de autocontrole.
		Os principais receptores ionotrópicos são GABAa e GABAc. Os GABAa são canais permeáveis a cloreto, sua entrada no neurônio causa sua hiperpolarização e, por isso, o efeito inibitório. O GABAc também é um canal permeável ao cloreto.
		O principal receptor metabotrópico é o GABAb, que está associado às proteínas Gi, portanto também tem efeito inibitório.
		O canal GABA possui 5 subunidades, nele há sítios de ligação para o GABA, etanol, barbitúricos, esteroides, benzoadizepínicos, entre outros.
OBS.: durante o ciclo menstrual, dependendo da concentração de esteroides, pode haver alterações na ativação de GABA e na produção e existência de receptores GABA, o que justificaria a irritabilidade da mulher.
O tronco encefálico é responsável pela diversidade química no SNC. As monoaminas e a acetilcolina, por exemplo, têm sua produção restrita ao troco encefálico e, depois, são distribuídas para o restante do SNC. 
As monoaminas modulam circuitos principais que são dirigidos pelo glutamato e pela GABA, portanto aumentam ou reduzem a excitabilidade de outros neurônios (efeito modulador).
Existem quatro núcleos reticulares do tronco que vão produzir esses neurotransmissores: Locus Coelureus, área tegmentar ventral, núcleos da rafe e substância cinzenta periaquedutal (não é um núcleo, não tem identidade neuroquímica particular, produz qualquer neurotransmissor).
Todas as catecolaminas (dopamina, noradrenalina e adrenalina) têm uma rota sintética comum.Tirosina DOPA Dopamina Noradrenalina Andrenalina
Em neurônios dopaminérgicos, a via termina na terceira etapa. No noradrenérgico, há uma enzima adicional que transformam a dopamina em noradrenalina, terminando a via na quarta etapa. Já em neurônios adrenérgicos, há outra enzima que transforma a noradrenalina em adrenalina, terminando a via.
Em síntese, o que define se um neurônio vai produzir dopamina, noradrenalina ou adrenalina é a presença ou ausência de determinadas enzimas. Os neurônios andrenérgicos, no entanto, podem liberar dopamina e noradrenalina em menores quantidades também, assim como os noradrenérgicos também podem liberar dopamina.
Locus Coeruleus – noradrenalina:
É uma estrutura que se localiza na ponte e no bulbo. É o principal fornecedor de noradrenalina do SNC. Recebe informações de demais regiões, como amigdala, hipotálamo, núcleos da rafe e substância negra para modular a liberação de noradrenalina no SNC. Essa estrutura manda noradrenalina para todas as regiões do sistema nervoso central. Tendo uma projeção rostral (relacionada a humor e atenção) e uma projeção caudal (relacionada ao controle motor, vasomotor, de temperatura e de dor).
A noradrenalina tem funções inibitórias e excitatórias, incluindo a alerta, o humor, controle da pressão arterial, termorregulação, apetite e dor. Seus receptores são alfa1 (Gq), alfa2 (Gi) e beta1-3 (Gs). (todos metabotrópicos)
Área tegmentar ventral e substância negra (mesencéfalo) – dopamina:
São fontes de neurônios que produzem dopamina. Sua distribuição no SNC é mais restrita que a noradrenalina, participa de funções mais restritas também. 
A área tegmentar ventral projeta para áreas envolvidas com o controle emocional e cognitivo, enquanto a substância negra está mais relacionada ao controle motor. Algumas áreas do hipotálamo que produzem dopamina são responsáveis pelo controle endócrino.
Existem quatro principais vias de produção de dopamina:
- Via nigroestriatal: sai da substância negra e vai até o estriado (telencéfalo), relaciona-se com o controle motor. A redução da dopamina nessas vias pode causar prejuízo motor. Ex.: Mal de Parkinson
 - Via mesocortical: parte da área tegumentar ventral e vai até regiões do córtex, relaciona-se com o controle cognitivo e atencional. Síndrome de Déficit de atenção e hiperatividade está relacionada a pouca quantidade de dopamina nessa via.
- Via mesolímbica: parte da área tegmentar ventral e vai para regiões límbicas, está relacionada ao controle emocional e controle sobre regiões de recompensa. Uma grande quantidade de dopamina nessa via pode ser o causador da esquizofrenia. Também está relacionado ao controle de processos relacionados a dependência, pois a liberação de dopamina em regiões que modulam o prazer que causam o início de uma dependência.
- Via túbero-infundibular: parte do hipotálamo e vai para a hipófise e controla a liberação de prolactina. Os fármacos relacionados à dopamina bloqueiam os receptores de todas as vias, dessa forma, podem acarretar em problemas endócrinos por causa dessa via especificamente (ginecomastia e galactorreia).
	A dopamina também tem funções excitatórias e inibitórias, está relacionada ao controle motor, humor, cognição e memória, recompensa (prazer), vômito e controle endócrino. Seus receptores são D1 e D5 (Gs) e D3, D3 e D4 (Gi).
OBS.: a maior parte das drogas que têm um potencial de abuso direta ou indiretamente vai modular a liberação de dopamina.
Núcelos da rafe (mesencéfalo, ponte e bulbo) – serotonina:
É formado por 8 núcleos dispostos em linha mediana, que são os únicos produtores de serotonina de todo o organismo.
Recebe aferentes de várias regiões do encéfalo, como córtex cerebral, hipotálamo e formação reticular, e eferentes difusos para todo o SNC. Suas projeções rostrais estão relacionadas ao humor, apetite e sono e a caudal a dor e percepção sensorial.
A serotonina tem funções excitatórias e inibitórias e estão relacionadas ao humor, sono, termorregulação, apetite e dor. Possui receptores metabotrópicos: 5HT1 e 5HT5 (Gi), 5HT4, 5HT6 e 5HT7 (Gs), 5HT2 (Gq); e receptores +
OBS.: As drogas alucinógenas estão muito relacionadas à serotonina, como o LSD.
Acetilcolina:
Também tem funções excitatórias e inibitórias, sendo que no SNC ela está envolvida na modulação do controle motor e da cognição e memória. Sua ação acontece tanto em receptores metabotrópicos (M1, M2 e M5 – Gq; M2 e M4 – Gi) quanto ionotrópicos (nicotínicos).
Sua produção acontece, principalmente, no telencéfalo e no tronco. Suas projeções são difusas e possui uma enzima de degradação na fenda sináptica (não precisa ser reabsorvida para ser degradada), dessa forma, inibindo essa enzima de degradação, consegue-se aumentar o efeito da acetilcolina.
Peptídeos:
Possuem síntese mais complexa e ação mais lenta. Ex.: opióides, ocitocina, substância P, etc.
 	A histamina (sono e emese), glicocorticoides (ansiedade, medo e memória), purinas (alerta, dor e coordenação motora) e melatonina (manutenção dos ritmos) são outros mediadores químicos considerados típicos.
Neurotransmissores atípicos
	Os neurotransmissores atípicos são aqueles que não cumprem todos os pré-requisitos expostos anteriormente. 
	Alguns neurotransmissores, por exemplo, não são armazenados (são produzidos por demanda). Outros não são liberados por exocitose (difusão pela membrana). Podem não ter receptor próprio, etc.528
Óxido Nítrico:
Tem ação predominantemente excitatória e está relacionado ao controle motor, ao humor, à cognição e à memória. Ele é formado sob demanda, portanto não é armazenado e é extremamente lipofílico, por isso atravessa a membrana sem precisar de exocitose. Pode ser usado como analgésico, ansiolítico e anti3ressivo.
Endocanabinoides:
A anandamida e o 2-AG (são produtos da clivagem de fosfolipídios da membrana) são os principais exemplos de endocanabinoides. Eles são produzidos por demanda (também não são armazenados) e, por serem muito lipofílicos, também são difundidos pela membrana e por isso tem ação pouco restrita.
São preferencialmente pré-sinapticos e inibitórios e participam do controle motor, humor, cognição, memória, apetite e vômito. Têm receptores ionotrópicos e metabotrópicos.
Eles tem potencial terapêutico para antidepressivos, ansiolíticos, antipsicóticos, neuroprotetores (reduzir agressão de AVC, por exemplo), anticonvulsivantes, antieméticos e analgésico. 
Recentemente, a maconha foi reconhecida pela Anvisa como planta medicinal.
	Doença
	Principaisneurotransmissoresenvolvidos
	Ansiedade
	Serotonina, noradrenalina, GABA, glutamato
	Depressão
	Serotonina, noradrenalina, dopamina
	Esquizofrenia
	Dopamina, glutamato
	Insônia
	GABA, serotonina, melatonina
	Epilepsia
	Glutamato, GABA
	Doença de Parkinson
	Dopamina, acetilcolina
	Doença de Alzheimer
	Glutamato, acetilcolina 
Classificação dos neuropsicofármacos
Depressores do SNC
- Inclui-se os ansiolíticos e sedativos, que induzem o sono e reduzem a ansiedade;
- Antipsicóticos, que aliviam sintomas da esquizofrenia;
- Antiepiléticos, que reduzem a excitabilidade neuronal;
- Analgésicos opioides, que controlam a dor;
- Anestésicos.
Estimulantes do SNC
- Estimulantes psicomotores, que induzem estados de alerta e euforia;
- Antiparkinsonianos, que melhoram o controle motor;
- Antidepressivos, que aliviam os sintomas de depressão;
- Nootrópicos, que melhoram a memória e o desempenho cognitivo.
Perturbadores do SNC
- Drogas psicomiméticas ou alucinógenas, que causam distúrbios na percepção e comportamento.