Genética de populações pt 2

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Genética de Populações
Curso de Biomedicina
Disciplina Genética Humana e Médica
Renata Canalle
NUSSBAUM, R. L.; MCINNES, R. R.; WILLARD, H. F. Thompson Genética médica. Guanabara 
Koogan, 2008
LEWIS, R. Genética Humana: conceitos e aplicações. Guanabara Koogan, 2004
OTTO, P.G.; OTTO, P.A.; FROTA-PESSOA, O. Genética Humana e Clínica. Roca, 2004. 
Até agora consideramos as características genéticas pela perspectiva 
do indivíduo e da família
 Algumas, como a síndrome de Down, são características raras que
afetam pessoas no mundo
 Outras, como a Fibrose Cística, são mais prevalentes em algumas
populações do que em outras
Considerações gerais
Nesta aula, consideraremos as características genéticas por uma 
perspectiva diferente, a da população
 Embora os genes atuem em indivíduos e tenham um fluxo por meio das
famílias, as forças que determinam as frequências gênicas atuam em
nível de populações
 Genética médica
 Paciente é um reflexo da família e da população à qual pertence
 Envolvida não só em fazer o diagnóstico correto
Mas também em determinar os genótipos de outros membros
familiares
O estudo dos fatores que determinam frequências gênicas pode ter
importantes implicações para a medicina (porque algumas populações
se destacam em distúrbios genéticos particulares e podem estar livres
de outros?)
• Avaliar os riscos de recorrência
Considerações gerais
Considerações gerais
 A característica dominante nem sempre é a mais frequente em
uma população:
Depende da frequência do alelo que a determina;
 Exemplo: a doença de Huntington é autossômica dominante,
enquanto o fenótipo normal é recessivo. O que é mais frequente:
indivíduos afetados ou normais?
 indivíduos normais mais frequente, pois a frequência do alelo
para a doença é muito menor.
 A frequência de uma característica em uma determinada população
(frequência fenotípica) depende da frequência do respectivo alelo
(frequência alélica)
Considerações gerais
 Genética de populações
- Estudo da distribuição dos genes (variação genética) nas populações e
de como as frequências dos genes e genótipos são mantidas ou
alteradas de geração a geração
 Fatores genéticos  Fatores ambientais e sociais
• Mutação
• Reprodução
• Seleção
• Deriva genética (oscilação genética)
• Migração (fluxo gênico)
- Dentro de uma população completa pode haver muitos alelos diferentes
em um locus, mas cada pessoa individualmente tem apenas dois alelos.
- O pool gênico para o locus A consiste em todos os alelos para aquele locus
na população. A frequência gênica do alelo A1 é a proporção de todos os 
alelos A no pool que são A1, sendo tbem chamado frequência alélica.
Considerações gerais
 Frequência gênica:
 A proporção de cópias de um gene em uma população para qual um 
alelo contribui;
Ou seja: a probabilidade de encontrar esse alelo quando um gene é 
tomado aleatoriamente na população
 Frequência genotípica:
A proporção de cópias de um genótipo em uma população
 é um grupo de indivíduos da mesma espécie que vive na mesma área 
geográfica e cruzam entre si
 População:
 Conjunto gênico ou pool gênico:
 é constituído por todos os alelos contidos na totalidade dos indivíduos 
que se cruzam de uma população, em um dado momento
Considerações gerais
 Há variação entre indivíduos em uma população.
 Estas diferenças são passadas de pais para filhos.
 Um número maior de filhos nasce comparado àqueles 
que sobrevivem e reproduzem.
 Algumas variantes têm maior sucesso na sobrevida e/ou 
reprodução que outras.
 Charles Darwin (1959)
Origem e transmissão da variação ?
Considerações gerais
Redescobrimento dos trabalhos de Mendel (1900)
 Hugo de Vries – Holanda
 Carl Correns – Alemanha
 Eric von Tschermak - Áustria
As características são determinadas por genes, que se segregam em alelos diferentes, 
e os genes são transmitidos para a prole em gametas produzidos por seus genitores
S. Wright R. A. Fisher J. B. S. Haldane
Considerações gerais
 Genética de populações
 Aplicações
• Interpretação dos fatores evolutivos
• Doenças e defeitos hereditários (diagnóstico)
• Frequência de portadores de características recessivas
• Triagem populacional de doenças genéticas
• Casamentos consanguíneos
• Cálculo de risco em aconselhamento genético
• Teste de paternidade e prova forense
Na prática de genética médica, a genética de populações fornece o conhecimento
acerca dos genes das diferentes doenças que são comuns em diferentes
populações, informação necessária para diagnóstico clínico e consulta genética e
determinação das frequências do alelo requeridas para cálculos de risco
Frequências gênicas e genotípicas
A prevalência de doenças genéticas pode variar consideravelmente 
entre populações
 Fibrose cística
• 1 / 2.500 – entre caucasianos
• 1 / 90.000 – entre asiáticos
Frequências gênicas e genotípicas
A prevalência de doenças genéticas pode variar consideravelmente 
entre populações
 Fibrose cística
• 1 / 2.500 – entre caucasianos
• 1 / 90.000 – entre asiáticos
 Anemia Falciforme
• 1 / 600 – entre afro-americanos
• Quase nunca observada entre descendentes do leste europeu
 Fenilcetonúria
• 1 / 16.000 – entre chineses 1 / 2.600 – entre turcos
• 1 / 119.000 – entre japoneses 1 / 10.000 – entre caucasianos
Frequências gênicas e genotípicas
 Nos ajudam a medir e compreender a variação populacional nos genes de doenças
LMLM = 64 /200 = 0,32
LMLN = 120 /200 = 0,60
LNLN = 16 /200 = 0,08
Alelo
Frequência 
gênica
LM 0,62
LN 0,38
Total 1
LM = (64 x 2) + 120 / 400 = 0,62
LN = (16 x 2) + 120 / 400 = 0,38
Genótipo
Nº de 
pessoas
Frequência 
genotípica
LMLM 64 0,32
LMLN 120 0,60
LNLN 16 0,08
Total 200 1
Frequências gênicas e genotípicas
 Mourant (1954): Frequência de MN em 2 populações de esquimós
Gene
LM LN
Groenlândia 0,913 0,17
Islândia 0,57 0,43
Grupo sanguíneo 
Nº de 
pessoas
LMLM LMLN LNLN
Groenlândia 0,835 0,156 0,009 569
Islândia 0,312 0,515 0,173 747
Frequências gênicas e genotípicas
 Mourant (1954): Frequência de MN em 2 populações de esquimós
Será que se forem colhidas novas amostras hoje, os dados 
seriam os mesmos ?
Sim, seriam
 Se não houve mutação
 Nem migração
 Nem Seleção
 Se a população for infinitamente grande
 E for panmítica
Quando não está ocorrendo evolução
A genética da resistência ao vírus da AIDS
 Prevalência de infecção pelo HIV em adultos
Europeus: menor prevalência de HIV → polimorfismo do gene 
CCR5 (deleção) selecionado pela peste bubônica ou varíola
A genética da resistência ao vírus da AIDS
 Deleção ΔCCR5: terminação incorreta e prematura da proteína –
resistência ao HIV
Gene CCR5: codifica um receptor de citocina na 
superfície celular – ponto de entrada para HIV
A genética da resistência ao vírus da AIDS
 Deleção ΔCCR5 em europeus
Alelo
Frequência 
gênica ou 
alélica
CCR5 0,906
ΔCCR5 0,094
Total 1
Genótipo
Nº de 
pessoas
Frequência 
genotípica 
observada
CCR5/CCR5 647 0,821
CCR5/ΔCCR5 134 0,168
ΔCCR5/ ΔCCR5 7 0,011
Total 788 1
• Para loci autossômicos, o tamanho do pool genético em um locus é duas vezes
o número de indivíduos na população
(2 x 647) + (1 x 134)
(788 x 2)
----------------------------- = 0,906
Frequência 
observada 
do alelo
Pool de genes = todos os 
alelos em um locus em 
uma população; coleção 
de gametas
A genética da resistência ao vírus da AIDS
 Deleção ΔCCR5 em europeus
Alelo
Frequência 
gênica
CCR5 0,906
ΔCCR5 0,094
Total 1
 Se soubermos as frequências alélicas podemos calcular osgenótipos ?
 Sim, utilizando as regras de probabilidade
Podemos usar uma amostra de indivíduos com genótipo conhecido em 
uma população para obter estimativas das frequências de alelos.
A Lei de Hardy-Weinberg (1908)
Godfrey Hardy 
(matemático inglês)
Wilhelm Weinberg 
(médico alemão)
“Em uma população em equilíbrio as frequências gênicas e 
genotípicas permanecem constantes ao longo das gerações”
População em equilíbrio ?
Será que existem populações em equilíbrio ?
Então para que serve essa lei ?
A lei de Hardy-Weinberg serve como hipótese nula quando se 
estuda a composição genética de uma população
Fundamento da genética de populações
As características dominantes devem aumentar de prevalência 
em uma população, e as características recessivas diminuir?
A Lei de Hardy-Weinberg
Godfrey Hardy 
(matemático inglês)
Wilhelm Weinberg 
(médico alemão)
“Em uma população em equilíbrio as frequências gênicas e 
genotípicas permanecem constantes ao longo das gerações”
 Se não houve mutação
 Nem migração
 Nem Seleção
 Se a população for infinitamente grande
 E for panmítica
“Em uma população infinita, onde os cruzamentos ocorrem 
ao acaso e sobre a qual não há atuação de fatores 
evolutivos, tais como mutação, seleção natural, deriva 
genética e fluxo gênico, as frequências alélicas e genotípicas 
permanecem constantes ao longo das gerações”
“Em uma população infinita, onde os cruzamentos ocorrem 
ao acaso e sobre a qual não há atuação de fatores 
evolutivos, tais como mutação, seleção natural, deriva 
genética e fluxo gênico, as frequências alélicas e genotípicas 
permanecem constantes ao longo das gerações”
A Lei de Hardy-Weinberg
Godfrey Hardy
Wilhelm Weinberg
2. Frmax Aa = 50 % ou 0,5
Fr AA = aa = 25 % ou 0,25
Uma população em 
equilíbrio: as freq. 
genotípicas são 
determinadas pelas 
freq. alélicas
3. Quando a frequencia de um alelo é baixa , os homozigotos para esse alelo serão 
raros, e a maioria das cópias de um alelo raro estará presente nos heterozigotos
1. o equilíbrio genético é 
alcançado após uma 
única geração de 
acasalamentos ao acaso 
(embora com uma nova 
freq. gênica)
(p + q)2 = p2 + 2pq + q2
Qual a importância do Teorema de Hardy-Weinberg?
1. Ele demonstra que traços dominantes não aumentam necessariamente de
uma geração para outra.
2. Ele demonstra que a variabilidade genética pode ser mantida em uma
população, desde que uma vez estabelecida uma população ideal, as frequências
alélicas permaneçam inalteradas.
3. Descrever a composição populacional em termos de frequências alélicas.
4. se supormos que o teorema de Hardy-Weinberg está certo, então, conhecendo
apenas a frequência de um genótipo, pode-se calcular as frequências de todos os
outros genótipos (ex.: 9% autossômica recessiva na população – alelo mutado
30% / alelo normal 70%).
5. Os riscos do portador em populações específicas pode ser determinado
aplicando-se a incidência da classe homozigota recessiva à equação de H-W.
6. Mostrando que populações ideais não evoluem, pode-se usar o Teorema de
Hardy-Weinberg para identificar forças que façam a população evoluir (ex.:
migração, seleção natural, mutação, deriva genética, etc)
A Lei de Hardy-Weinberg
População masculina
P
o
p
u
la
ç
ã
o
 f
e
m
in
in
a
Alelo
Frequência 
gênica
CCR5 0,906
ΔCCR5 0,094
Total 1
 Se soubermos as frequências alélicas podemos calcular os genótipos ?
Genótipo Lei de HW Nº de pessoas
Frequência 
genotípica
CCR5/CCR5 p2
CCR5/ΔCCR5 2pq
ΔCCR5/ ΔCCR5 q2
Total 788 1
(p + q)2 = p2 + 2pq + q2 = 1
0,821
0,170
0,009
A Lei de Hardy-Weinberg
 Se soubermos as frequências alélicas podemos calcular os genótipos ?
Genótipo Lei de HW Nº de pessoas
Frequência 
genotípica
CCR5/CCR5 p2 0,821
CCR5/ΔCCR5 2pq 0,170
ΔCCR5/ ΔCCR5 q2 0,009
Total 788 1
Genótipo
Nº de 
pessoas
Frequência 
genotípica
CCR5/CCR5 647 0,821
CCR5/ΔCCR5 134 0,168
ΔCCR5/ ΔCCR5 7 0,011
Total 788 1
646,819
134,218
7,092
Genes
codominantes
A Lei de Hardy-Weinberg
Alelo
Frequência 
gênica
LM 0,62
LN 0,38
Total 1
Genótipo
Nº de 
pessoas
Frequência 
genotípica
LMLM 64 0,32
LMLN 120 0,60
LNLN 16 0,08
Total 200 1
p2 + 2pq + q2 = 1
p + q = 1
Genes codominantes
A Lei de Hardy-Weinberg
Alelo
Frequência 
gênica
LM 0,62
LN 0,38
Total 1
Genótipo
Nº de 
pessoas
Frequência 
genotípica
LMLM 64 0,32
LMLN 120 0,60
LNLN 16 0,08
Total 200 1
p2 : 2pq : q2
Genótipo
Nº de 
pessoas Esp
Frequência 
genotípica Esp
LMLM 0,3844
LMLN 0,4712
LNLN 0,1444
Total 200 1
76,88
94,24
28,88
A Lei de Hardy-Weinberg
Genótipo
Nº de 
pessoas Obs
Frequência 
genotípica Obs
LMLM 64 0,32
LMLN 120 0,60
LNLN 16 0,08
Total 200 1
Nº de 
pessoas Esp
Frequência 
genotípica Esp
76,88 0,3844
94,24 0,4712
28,88 0,1444
200 1
X2 = (64 – 76,88)2 / 76,88 + (120 – 94,24)2 / 94,24 + (16 – 28,88)2 / 28,88
X2 = 14,9433
X2 = 14,9433 > 3,841
Grau de liberdade é 3 – 2 = 1; 
A amostragem da tabela reflete o equilíbrio de Hardy-Weinberg?
Deriva genética? Erro de amostragem?
A Lei de Hardy-Weinberg
Em geral, os graus de liberdade para um teste de qui-quadrado de EHW são iguais ao
número de classes genotípicas esperadas menos o número de alelos associados.
Os números observados não são tão livres para variar.
Grau de liberdade é 3 – 2 = 1; 
Frequências Genotípicas Observadas e Esperadas em 4 Populações 
Humanas para o Sistema MN
Observado 
Frequência 
Gênica 
Esperada 
Amostra 
Grupo 
Sangüíneo 
N % N % 
Norte-Americano M 125 31,7 p=0,562 124,5 31,6 
 MN 193 49,0 q=0,438 193,8 49,2 
 N 76 19,3 75,7 19,2 
 Total 394 100,0 394,0 100,0 
 
Holandeses M 52 27,1 p=0,500 48,0 25,0 
 MN 88 45,8 q=0,500 96,0 50,0 
 N 52 27,1 48,0 25,0 
 Total 192 100,0 192,0 100,0 
 
Ingleses M 363 28,4 p=0,532 362,0 28,0 
 MN 634 49,6 q=0,468 637,0 49,0 
 N 282 22,0 280,0 21,0 
 Total 1279 100,0 1279,0 100,0 
 
Brasileiros M 30 30,0 p=0,550 30,25 30,25 
 MN 50 50,0 q=0,450 49,50 49,50 
 N 20 20,0 20,25 20,25 
 Total 100 100,0 100,00 100,00 
 
• Grupos sanguíneos: a viabilidade é igual para qualquer indivíduo da população, 
independentemente do seu genótipo, ou seja, não ocorre seleção.
• Também não ocorre: mutação, migração, nem casamento preferencial.
 Suponhamos que numa determinada região exista uma população de 600
indivíduos, todos pertencentes ao grupo sanguíneo NN. A essa região chegam de
repente 400 indivíduos, todos do grupo MM. Imediatamente esses imigrantes se
interam à população e começam os casamentos ao acaso.
Qual será a composição genotípica da próxima geração?
Amostra = 1000
MM = 0,40
NN = 0,60 frequência de cruzamentos MM x MM é 0,40 x 0,40 = 0,16
frequência de cruzamentos MM x NN é 2 x 0,40 x 0,60 = 0,48
frequência de cruzamentos NN x NN é 0,60 x 0,60 = 0,36
Frequência da geração 1 (filhos):
MM 0,16 MN 0,48 NN 0,36
População inicial: MM 0,40 MN 0,00 NN 0,60
Já apresenta o equilíbrio 
de Hardy-Weinberg
Aplicação da Lei de Hardy-Weinberg
 Estimativa da frequência de genes recessivos
 Consulta genética - Ex.: Fibrose Cística
 Características clínicas
• Doença pulmonar crônica
• Deficiência de enzimas digestivas do
pâncreas, problemas intestinais
• Obstrução dos pulmões por um muco
espesso
• Sobrevida média de 26 – 29 anos
• Homens geralmente inférteis; mulheres
férteis, mas com reprodução limitada
• Autossômica recessiva
Considerar os alelos em 
uma população, o pool de 
genes, é mais preciso do 
que avaliarfenótipos. 
pois o mesmo fenótipo 
pode resultar de 
genótipos diferentes
Aplicação da Lei de Hardy-Weinberg
 Consulta genética - Ex.: Fibrose Cística
 Frequência de 1/2.500 (na Europa e EUA) (mesmo apresentando heterogeneidade alélica)
 q2 = 1/2.500
 q = 1/50 (√q2)
 q = 0,02  p = 0,98
 2pq = 2 x (0,02 x 0,98) = 0,04 ou 4%
 ou freq. de portadores = 2q, pois como o alelo causador da doença é raro a freq. p = 1
4% deve ser portador na população caucasiana
cerca de 1 em 25
•Usada na incidência de doenças genéticas para se obter os riscos de serem portadores
•Podemos prever as frequências alélicas a partir das frequências genotípicas?
•E as condições para o EHW?
 Frequência baixa nas populações finlandesa, asiática e africana
 Naturalmente, quanto maior for a freq. do gene na população, maior será a proporção 
de casamentos entre heterozigotos e, assim, a incidência de afetados na população.
Dominância completa (quando não 
se conhece freq. de heterozigotos) 
Aplicação da Lei de Hardy-Weinberg
 Consulta genética - Ex.: Fibrose Cística
 O teorema de HW também é aplicado em teste de paternidade e prova forense 
(uso de marcadores, polimorfismos RFLPs, que estão em equilíbrio de HW, e 
portanto não influenciam a escolha do parceiro e não estão sob seleção)
• Se não houver FC na família, qual o risco de uma pessoa ter um filho afetado?
• Pela estatística da população, o risco é relativamente baixo
- Chance de cada genitor potencial ser portador: 1 em 25
- Ambos → 1/25 x 1/25 = 1 em 625
- Filho de portadores → 1 em 4 ou 25%
Risco de que duas pessoas não 
aparentadas caucasianas sem história 
familiar de FC tenham um filho afetado é:
1/4 x 1/25 x 1/25 = 1 em 2.500
Aplicação da Lei de Hardy-Weinberg
DNA fingerprints: cada repetição usada em um fingerprint de DNA é 
considerada um alelo
Homozigotos para cada repetição: p2 e q2
Heterozigotos para cada repetição: 2pq
 Em um julgamento, o promotor conclui “A chance de que o fingerprint de DNA das
células da evidência corresponda ao sangue do acusado por acaso é de 1 em 738
trilhões”. (Para isso é preciso considerar a população em estudo e as frequências alélicas
das regiões de estudo nesta população – bancos de dados étnicos mais restritivos).
Resultado é a probabilidade de que esta combinação particular de 
sequências de DNA ocorra na população (e em equilíbrio de HW)
se uma combinação de alelos é muito rara na população de onde vem o 
suspeito, e se é encontrada tanto no DNA do suspeito quanto na evidência 
da cena do crime, a culpa do suspeito parece se altamente provável
Aplicação da Lei de Hardy-Weinberg
DNA fingerprints: cada repetição usada em um fingerprint de DNA é 
considerada um alelo
Uso de fingerprints de DNA: a equação de Hardy-
Weinberg e a regra do produto são usadas para obter
as estatísticas que apóiam um fingerprint de DNA.
•Southern blot
•PCR
•PCR-RFLP
•Sequenciamento
•DNA nuclear
•DNA mitocondrial
•SNPs ou VNTRs/STRs
- 13 mesmos marcadores por acaso 
é 1 em 250 trilhões
- Identificação das vítimas do World 
Trade Center (11/09/2001)
• STRs – estão em EHW; 
não sofrem seleção
• Frequências alélicas -
Bancos de dados/ grupos 
étnicos
Aplicação da Lei de Hardy-Weinberg
 Frequência de genes e genótipos ligados ao X
Sexo Genótipo Fenótipo Incidência
Homem X+ Normal p = 0,92
Xcb Daltônico q = 0,08 ou 8%
Mulher X+/X+ Normal (homozigoto) p2 = (0,92)2 = 0,8464
X+/Xcb Normal (heterozigoto) 2pq = 2(0,92)(0,08) = 0,1472
Normal (total) p2 + 2pq = 0,9936
Xcb/Xcb Daltônica q2 = (0,08)2 = 0,0064 ou 0,64%
(p + q)2 = p2 + 2pq + q2  somente para mulheres
 Daltonismo vermelho-verde (traço não deletério; não são objetos de seleção)
p + q  somente para homens (freq. alélica é a freq. fenotípica)Homem hemizigose
Aplicação da Lei de Hardy-Weinberg
 Frequência de genes e genótipos ligados ao X
(p + q)2 = p2 + 2pq + q2  somente para mulheres
 Daltonismo vermelho-verde (traço não deletério; não são objetos de seleção)
p + q  somente para homens
Em uma amostra de 200 homens, 24 têm daltonismo ligado ao X
24/200 = 0,12 → q = 0,12
1-q = 1 - 0,12 = 0,88 → p = 0,88
Mulheres: p2 0,77
2pq 0,21
q2 0,014 ou 1,4%
ou 12%
21% são portadoras com 
chance de 50% de ter um 
filho daltônico
Aplicação da Lei de Hardy-Weinberg
 Frequência de genes e genótipos com alelos múltiplos
(p + q + r)2 = p2 + q2 + r2 + 2pq + 2qr + 2pr
 Sistema sanguíneo ABO (traço não deletério; não são objetos de seleção); 
expressão multinominal: três alelos IA, IB e i
trinômio
p + q + r = 1
Aplicação da Lei de Hardy-Weinberg
 Frequência de genes e genótipos com alelos múltiplos
 Determinando-se os grupos sanguíneos do sistema ABO numa amostragem de 
1.200 indivíduos de nacionalidade grega, verificou-se que 40% grupo A
14% grupo B
0,4% grupo AB
42% grupo O
(p + q + r)2 = p2 + q2 + r2 + 2pq + 2qr + 2pr
frequência do grupo A = p2 + 2pr = 0,40 ou 40%
frequência do grupo B = q2 + 2qr = 0,14 ou 14%
frequência do grupo AB = 2pq = 0,04 ou 4%
Frequência do grupo O = r2 = 0,42 ou 42%
Frequência de indivíduos pertencentes aos grupos A e O é
p2 + 2pr + r2 = (p + r)2 = 0,40 + 0,42 = 0,82
raiz quadrada de 0,82 = 0,90 = p + r
como p + q + r = 1 → q = 1 – (p + r) = 1 – 0,90 = 0,10
Aplicação da Lei de Hardy-Weinberg
 Frequência de genes e genótipos com alelos múltiplos
frequência do grupo A = p2 + 2pr = 0,40 ou 40%
frequência do grupo B = q2 + 2qr = 0,14 ou 14%
frequência do grupo AB = 2pq = 0,04 ou 4%
Frequência do grupo O = r2 = 0,42 ou 42%
Frequência de indivíduos pertencentes aos grupos B e O é
q2 + 2qr + r2 = (q + r)2 = 0,14 + 0,42 = 0,56
raiz quadrada de 0,56 = 0,75 = q + r
como p + q + r = 1 → p = 1 – (q + r) = 1 – 0,75 = 0,25
Frequência r do gene O
p + q + r = 1 → r = 1 – (p + q) = 1 - 0,35 = 0,65
ou
raiz quadrada de 0,42 = 0,65
Aplicação da Lei de Hardy-Weinberg
 Frequência de genes e genótipos com alelos múltiplos
 Uso de frequências alélicas em Consulta Genética
Consultores genéticos usam dados de freq. alélica em conjunto com análise de
heredogramas para calcular o risco de que uma pessoa desenvolva uma doença genética
Análise de heredogramas usando dados populacionais para 
calcular o risco de doença de Tay-Sachs em uma criança.
Aplicação da Lei de Hardy-Weinberg
Doença de Tay-Sachs:
•Autossômica recessiva (1:3.600)
•Frequência alélica de 0,017
q = 0,017 (1/60)
•Portador 2pq = 2 (0,983) (0,017)
Portador = 0,033 ou 1/30
= 0,006
0,006 é 20x maior o risco do que na 
população (q2 = (0,017)2 = 0,0003)
Fatores que perturbam o 
equilíbrio de Hardy-Weinberg
 Exceções à reprodução aleatória
 Estratificação
 Casamento preferencial
 Consanguinidade
 Exceções à constância das frequências alélicas
 Mutação e seleção
 Seleção contra mutações autossômicas dominantes
 Seleção contra mutações autossômicas recessivas
 Seleção contra mutações recessivas ligadas ao X
 Seleção a favor de heterozigotos
 Migração (Fluxo gênico)
 Deriva genética (oscilação gênica)
Podem causar grandes desvios; 
alteram apenas frequências genotípicas
Causam menores 
desvios
Pode causar grandes desvios
Fatores que perturbam o 
equilíbrio de Hardy-Weinberg
 Exceções à reprodução aleatória
Distúrbio População Incidência (q2)
Freqüência 
gênica
Freqüência 
heterozigotos
Anemia 
falciforme
Afro-americanos
Hispano-americanos
1 em 400
1 em 40.000
0,05
0,005
1 em 11
1 em 101
Fenilcetonúria
Escócia
Finlândia
Japão
1 em 5.300
1 em 200.000
1 em 109.000
0,014
0,002
0,003
1 em 22
1 em 30
1 em 250
Tay-Sachs
Judeus Ashkenazidos EUA
Caucasianos não-Ashkenazi
1 em 3.900
1 em 112.000
0,016
0,003
1 em 30
1 em 170
 Estratificação
• Subgrupos geneticamente distintos (separados)
• Ex.: Afro-americanos X Caucasianos nos EUA
• Resultado: aumenta homozigotos; deficiência de heterozigotos
Fatores que perturbam o 
equilíbrio de Hardy-Weinberg
 Exceções à reprodução aleatória
• Aumenta homozigotos
• Escolha de um parceiro porque ele possui uma determinada característica
• Pessoa tende a escolher uma outra que lhe seja similar
• Ex.: Mesma língua, inteligência, estatura, cor da pele, talento musical, habilidade
atlética
 Consanguinidade 
• Aumenta homozigotos
• Ex.: Autofecundação, reduz
a proporção de heterozigotos
à metade a cada geração
 Casamento preferencial
Muda as frequências genotípicas, mas não muda as frequências alélicas
 Mutação e seleção
 Variação resulta de mutação
 Mutação é evento raro: 10-5
 Indivíduos mais adaptados, em um
determinado ambiente, são aqueles
que possuem características que são
vantajosas para sua sobrevivência e
reprodução (seleção natural)
 Valor adaptativo
 Capacidade do genótipo de doar 
genes para geração seguinte (w)
Fatores que perturbam o 
equilíbrio de Hardy-Weinberg
 Exceções à constância das frequências alélicas
s = desvio da adaptabilidade, 
chamado coeficiente de seleção
0,25
s = 1 → aa genótipo letal
w = 0
w = 1 - s
 Mutação e seleção
 Variação resulta de mutação
 Mutação é evento raro: 10-5 /locus/geração
 Ocorre com taxa constante m por geração
 A taxa de mutação m é expressa em frequência de gametas que mutaram por geração
 Atuação da seleção
Fatores que perturbam o 
equilíbrio de Hardy-Weinberg
 Exceções à constância das frequências alélicas
Alteração nas freq. gênicas, levando-se
em conta somente o efeito das mutações,
é um processo extremamente lento
Em média, a cada geração há um gameta 
mutado para 100.000 gametas normais
94 mil nascimento
- 10 anões acondroplásicos
- 8 filhos de pais normais
- m gene = 8/94.000 = 1/12.000
- m por gameta = 1.24.000
Fatores que perturbam o 
equilíbrio de Hardy-Weinberg
 Exceções à constância das frequências alélicas
 Seleção contra mutações autossômicas dominantes
• Alelos totalmente expostos à seleção
• Efeitos da seleção e da mutação são mais óbvios
• Implicação para consulta genética
 Se uma doença dominante for
deletéria mas não letal, as pessoas
afetadas poderão se reproduzir, mas
contribuirão com menos que o número
médio de prole para a geração seguinte
 w = 1 - s
Fatores que perturbam o 
equilíbrio de Hardy-Weinberg
 Exceções à constância das frequências alélicas
 Seleção contra mutações autossômicas dominantes
• Alelos totalmente expostos à seleção
• Efeitos da seleção e da mutação são mais óbvios
• Implicação para consulta genética
 Anões têm 1/5 de filhos  estatura normal 
na população (média) – 20% da capacidade 
reprodutiva das pessoas normais
w = 0,20  s = 0,80
Na geração seguinte, apenas 20% dos
alelos para o distúrbio serão passados
mutações novas
Equilíbrio (freq. de alelos estáveis) –
seleção x mutação nova
Neurofibromatose I 
e DMD – 1 x 10-4
Fatores que perturbam o 
equilíbrio de Hardy-Weinberg
 Exceções à constância das frequências alélicas
 Seleção contra mutações autossômicas recessivas
• Efeito menor na frequência populacional  pequena proporção dos genes nos
homozigotos
• Mesmo que w = 0, levaria muitas gerações para reduzir significativamente a
frequência gênica
• Os alelos recessivos são introduzidos por mutação ou migração e mantidos nos
heterozigotos, portanto todas as populações têm alguns alelos que seriam
prejudiciais em homozigose (coleção de tais alelos deletérios em uma
população → carga genética
Logo, desde que os casamentos sejam aleatórios, os genótipos em 
doenças autossômicas recessivas podem ser consideradas como estando 
em equilíbrio de Hardy-Weinberg
Fatores que perturbam o 
equilíbrio de Hardy-Weinberg
 Exceções à constância das frequências alélicas
 Seleção a favor de heterozigotos – “vantagem do heterozigoto”
• Fibrose cística  5% em caucasianos
• Anemia falciforme  9% a 10% em afro-americanos
45 a 50% portadores na África
Como podemos explicar os distúrbios nos quais o alelo mutante atinge 
frequências bem altas?
 Frequências de portadores
 Explicações
• Ação de deriva genética (efeito do fundador)
• Alta taxa de mutação
• Aumento da adaptabilidade dos heterozigotos em determinados ambientes
(anemia falciforme e malária)
Polimorfismo genético balanceado
Fatores que perturbam o 
equilíbrio de Hardy-Weinberg
 Exceções à constância das frequências alélicas
 Seleção a favor de heterozigotos – “vantagem do heterozigoto”
O efeito é balanceado porque o efeito protetor da condição não herdada contrabalança 
o efeito negativo do alelo deletério, mantendo sua frequência na população
Malária: força seletiva que pode manter os alelos de globina mutantes na população
Polimorfismo balanceado: variante genética mantida a uma frequência relativamente
alta em uma população devido à seleção contra o homozigoto para o tipo selvagem ou
sequência variante, com a adaptabilidade sendo mais alta nos heterozigotos
(vantagem do heterozigoto)
Quando as frequências de dois alelos para 
essa característica estão em equilíbrio
Fatores que perturbam o 
equilíbrio de Hardy-Weinberg
 Exceções à constância das frequências alélicas
 Seleção a favor de heterozigotos – “vantagem do heterozigoto”
O efeito é balanceado porque o efeito protetor da condição não herdada contrabalança 
o efeito negativo do alelo deletério, mantendo sua frequência na população
Malária: força seletiva que pode manter os alelos de globina mutantes na população
Fatores que perturbam o 
equilíbrio de Hardy-Weinberg
 Deriva genética
Flutuação de frequência gênica aleatória que opera em um pequeno pool de genes 
contido em uma população pequena (mortes acidentais, catástrofes ambientais, 
barreiras geográficas)
Geração I Geração II
Geração III
p(A) = 0,6
q(a) = 0,4
p(A) = 0,8
q(a) = 0,2
p(A) = 1,0
q(a) = 0
Deriva genética pode levar a 
fixação acidental de um alelo 
e a exclusão de algum outro
Quando um pequeno grupo de indivíduos é 
separado de uma população grande, ou só se 
reproduz entre si dentro de uma população 
maior (amostragem ao acaso do total)
Fatores que perturbam o 
equilíbrio de Hardy-Weinberg
 Deriva genética
 Alta incidência da doença de Huntington na região do Lago Maracaibo, Venezuela
 Aproximadamente 100 afetados e 900 com risco de 50% de transmissão
Fatores que perturbam o 
equilíbrio de Hardy-Weinberg
 Deriva genética
 Alta incidência da doença de Huntington na região do Lago Maracaibo, Venezuela
 Aproximadamente 100 afetados e 900 com risco de 50% de transmissão
Pequena amostra 
funda nova população
População 
original
Nova 
População
Efeito do fundador
maior freq. do alelo raro
Fatores que perturbam o 
equilíbrio de Hardy-Weinberg
 Deriva genética  Efeito fundador
Old Older Amish, uma religião isolada de linhagem européia, colonizou a 
Pensilvânia
A incidência da síndrome de Ellis-van Creveld, em algumas comunidades, mas não 
em outras, é uma ilustração do efeito do fundador
Nanismo de membros curtos, dedos curtos, 
polidactilia, unhas e dentes anormais e alta 
incidência de defeitos cardíacos congênitos
Fatores que perturbam o 
equilíbrio de Hardy-Weinberg
 Fluxo gênico  Migração
 Lenta difusão de genes através de uma barreira
Atua para unificar as frequências gênicas entre as populações, impedindo que 
diferentes populaçõesde uma espécie venham a divergir uma da outra
A migração diminui as diferenças genéticas entre as populações 
e aumenta a variação genética dentro das populações
Fatores que perturbam o 
equilíbrio de Hardy-Weinberg
 Fluxo gênico  Migração
 Lenta difusão de genes através de uma barreira
Efeitos da mistura de populações sobre 
frequências alélicas e genotípicas.
Misturar de modo aleatório populações
reprodutivas temporariamente perturba o
equilíbrio de HW. A migração de
indivíduos de uma população para outras
também causa perturbação temporária
no equilíbrio de HW. Entretanto, se uma
população que recebeu imigrantes se
reproduz aleatoriamente por uma
geração, o EHW será restaurado
Fatores que perturbam o 
equilíbrio de Hardy-Weinberg
 Fluxo gênico  Migração
 Lenta difusão de genes através de uma barreira
 Ex. frequência de determinados alelos para PKU  migração dos Celtas (origem 
céltica)
 PKU na Irlanda = 1/4.500
 PKU no Japão = 1/109.000
Fatores que perturbam o 
equilíbrio de Hardy-Weinberg
 Fluxo gênico  Migração
 Lenta difusão de genes através de uma barreira
 Ex. frequência de determinados alelos para deficiência de galactocinase (catarata) 
migração dos Ciganos Vlax Roma na Bulgária (800.000 ciganos)
Deficiência de galactocinase na Europa: 
este distúrbio autossômico recessivo que 
causa cegueira varia em prevalência 
através da Europa.
Fórmulas matemáticas que estudam o
problema do fluxo gênico, são usadas
para se conhecer a composição étnica
(racial) de uma população.