Anti-inflamatórios (AINES E AIES)

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Fisiologia III- Farmacologia
AINES/AINH (Anti-inflamatórios não esteroides ou anti-inflamatórios não hormonais)
→ São drogas que têm ação:
Anti-inflamatória
Analgésica
Anti-térmica
Anti-agregante
→ Mediadores da inflamação em que os AINES atuarão: eicosanoides 	produzem prostaglandinas (PGs e Leucotrienos-LTs).
→ Independente do processo inflamatório, temos uma produção endógena (basal) de PGs e LTs.
Esquema simplificado
→ As PGs são produzidas pelo endotélio vascular (produz todas) e pelas plaquetas (produzem só tromboxano). 
PGE₂= principal mediador da inflamação.
TxA₂= estimula a agregação plaquetária, evitando hemorragias (diminui o tempo se sangramento).
PGI₂= é um anti-agregante plaquetário, evitando CIVD e TVP.
LTs= quimiotaxia (atração das células para o local da inflamação) e broncoconstricção (é o mediador mais importante da reação I asmática).
→ Mecanismo de ação dos AINE:
Atuam na via de cascata da coagulação do ac. Araquidônico e na síntese de alguns eicosanoides (PGs e LTs).
→ Ações das PGs:
Função renal= PGI₂ e PGE₂.
- As PGs são protetoras da função renal, assim ↑ a função renal.
- PGI₂ e PGE₂ são vasodilatadoras; assim vasodilatam a arteríola aferente → aumentam a filtração glomerular → efeito diurético. Então: ↑ função glomerular ↑ diurese)
- Algumas PGs renais fazem secreção de sódio, com ele vai a H₂O (efeito diurético também).
TGI (PGI₂ e PGE₂)
- Produção das mucosas gastroduodenais.
- Aumentam a produção de muco (e de NAHCO3) e diminuem a secreção de HCl.
→ Efeitos sistêmicos previsíveis pelo uso de AINES:
AINE bloqueia Cox que reduz PGs no rim → diminui função renal; aí o paciente pode ter edema (por diminuição da diurese). Pode aumentar a pressão por aumento da volemia (↑DC).
Pode ocorrer insuficiência renal.
Ocorrência de hemorragia, pois o AINE reduz a síntese de TxA₂.
Em pacientes asmáticos, pode ocorrer broncoconstricção acentuada, já que o AINE bloqueia a Cox, aumentando o ácido araquidônico disponível e, assim, há uma maior produção de leucotrienos.
No momento do parto, as PGs têm sua concentração aumentada a fim de contrair o útero (cólicas). No momento do parto, se a gestante fizer uso de AINE, haverá retardo do parto (pois ↓ PGs, ↓ contrações) → AINE prejudica o trabalho de parto. Além disso, as PGs são importantes durante a gestação para manter o canal arterial aberto. Caso a mulher faça uso de AINE durante a gestação, pode ocorrer o fechamento precoce do canal arterial. Porém, quando a abertura desse canal é persistente após a gestação, é usado um AINE para que haja o fechamento.
AINE bloqueia a COX da plaqueta (anucleada), assim, não são produzidas novas plaquetas. O efeito do bloqueio das plaquetas sobressai e há um aumento do tempo de sangramento.
→ Temos duas isoformas de Cox:
Cox 1= é chamada de constitutiva, produz as PGs basais que têm função de proteção do TGI, agregação de plaquetas, antiagregante plaquetário, melhorar a filtração renal.
Cox 2= produz as PGs da inflamação.
Com essa informação, foram criados AINES seletivos a fim de bloquear somente a Cox 2 e diminuir os efeitos colaterais.
→ Efeitos colaterais dos AINES seletivos
- TGI: o efeito esperado é que as PGs basais continuem a ser produzidas, ou seja, o seletivo é bem tolerado em doses terapêuticas. 
- Rim: tem uma exceção, a Cox 1 e Cox 2 são constitutivas. Independente do processo inflamatório, tem a expressão de Cox 2 no rim. Portanto, tanto os AINES seletivos como os não seletivos podem precipitar uma insuficiência renal no diabético e desregular a pressão no hipertenso.
- Plaqueta: a Cox da plaqueta é a Cox 1. Já o endotélio vascular tem Cox 1 e Cox 2, produzindo PGI₂ e TxA₂. A plaqueta produz só o TxA₂. Quando há uso de um AINE seletivo, há um bloqueio da Cox 2, assim, a PGI₂ para de ser produzida, sendo que a plaqueta (Cox 1) continuará produzindo TxA₂. Portanto, pode haver risco de trombose associado à morte de pacientes com problemas cardíacos.
- Pulmão: no asmático terá broncoconstricção pois bloqueia Cox 2, sobra a.a e forma leucotrieno (broncoconstrictor).
Classificação dos AINES
Salicilatos
AAS “aspirina”
Dose baixa: nessa dose o AAS é mais afim da Cox 1 da plaqueta bloqueando essa Cox 1 → consequência: só a nível do fígado na circulação porta, é anti-agregante ou antiplaquetário. É a dose do cardiopata para evitar trombose. Não tem ação antitérmica nem analgésica. 
Dose média: efeito analgésico e antipirético. A ação antiagregante continua um pouco menor porque há bloqueio de Cox 1 e Cox 2 no endotélio. 
Dose alta: efeito anti-inflamatório.
Diflunisal (dorbid)
É mais potente como anti-inflamatório do que o AAS, porém é desprovido de ação antitérmica. Em uma dose menor, tem a mesma ação anti-inflamatória que o AAS. Requisito para ação antitérmica: atuar no hipotálamo. Essa droga não atravessa a barreira então não inibe síntese de PGs no hipotálamo. 
Observação:
Ação antitérmica → centralmente
Ação anti-inflamatória → periférica		bloqueio de Cox 2 
Ação analgésica → central ou periférica 
É uma forma de gel para ação tópica agindo como anti-inflamatório e analgésico em contusões.
→ Efeitos colaterais:
Na respiração: a intoxicação grave provoca depressão respiratória com acidose metabólica. Se a dose for de leve a moderada, faz o contrário, provoca hiperventilação com alcalose metabólica.
→ Toxicidade
Moderada (salicilismo)
Sintomas: náusea, vômito, tontura, hiperventilação, cefaleia, confusão mental e zumbido auditivo.
Tratamento: AAS é um ácido fraco eliminado na urina, assim, o pH renal altera na eliminação do ácido. Para desintoxicar: aumentar o pH renal (basificar).
Severa 
Sintomas: inquietação, delírio, alucinações, coma, convulsões, acidose metabólica e morte por falência respiratória. 
→ Interações com o AAS
AAS x Antiácidos (NaHCO₃; CaCO₃; MgOH; AlOH₃)
Haverá diminuição da absorção de AAS. É uma interação farmacocinética pois há uma diminuição da concentração de AAS devido ao uso do antiácido. Assim, a absorção gástrica é zerada e a absorção intestinal é reduzida, aumentando a eliminação renal.
AAS x bilirrubina, fenitoína, naproxeno, sufimpirazona, tiopental, tiroxina, triiodotironina
Competição pela albumina pelo AAS e essas drogas, o AAS ganha a competição e desloca as outras drogas. Assim, a [ ] plasmática (substância livre) dessas drogas vai aumentar, exacerbando o efeito dessas drogas. Essa potencialização pode levar à toxicidade se o medicamento tiver índice terapêutico baixo.
AAS x Probenicida
Dose de 2g/dia= relação de antagonismo (impede a secreção de ácido úrico)
Dose de 5g/ dia= relação de sinergismo (aumenta a secreção do ácido úrico)
AAS x Heparina
A heparina inibe todos os fatores de coagulação, como consequência, há uma inibição da cascata e um aumento no tempo de sangramento. O AAS é um anti-agregante em dose baixa. A relação entre esses medicamentos é de sinergismo, com propensão à hemorragia. Essa interação é farmacodinâmica, pois não alterou as quantidades de AAS e Heparina que chegam ao sítio de ação. Ocorreu potencialização da ação sem alterar a [ ] das drogas que chegam no sítio.
AAS x Varfarina
A varfarina impede a produção hepática de fatores de coagulação vitamina K dependentes. Assim, ela aumenta o tempo de sangramento. Quando se faz uso do AAS em dose baixa, há uma interação farmacodinâmica de sinergismo entre o AAS e a Varfarina, pois haverá um efeito anti-agregante maior, sendo que a concentração dos medicamentos que chegam ao sítio de ação não irá alterar. Já quando se usa AAS em doses médias e altas, há uma relação farmacocinética, pois, esses medicamentos irão competir pela albumina, sendo que 99% da Varfarina se liga na Albumina e só tem 1% livre para fazer efeito. Quando o AAS está em dose média e alta, ele irá deslocar a Varfarina da albumina, aumentando a [ ] livre da Varfarina, podendo levar à hemorragia. Portanto, o AAS irá alterar a [ ] de Varfarina que chega ao sítio de ação,caracterizando uma interação farmacocinética.
Derivados do ácido propiônico
Ibuprofeno “motrin”
Em dose baixa, possui efeito analgésico e antipirético. Em dose alta, possui efeito anti-inflamatório. É bem tolerado em doses altas.
Cetoprofeno “profenide”
Naproxeno “naprosyn”
Mais tolerado e eficaz nas doses AI que os dois anteriores. Inibe a migração de leucócitos.
Derivados indólicos
Indometacina
Não é AINE gral, pois não é bem tolerado. Em 50% dos pacientes, gera problemas gastrointestinais. Essa droga é um potente AI e antipirético de ação imediata. É usado em duas situações: para fechamento do canal arterial (quando ele persiste pós-parto) e em casos de artrite reumatoide não controlada. 
Derivados do ácido antranílico (fenamato)
Ácido mefenâmico “postan”
É um AINE geral (bem tolerado para a maioria dos pacientes). É usado em dores musculares, articulares e de tecidos moles, dismenorreia.
Particularidade: tem tropismo pelo útero, então ↓ consideravelmente as PGs. Como a PG contrai útero, se ↓ o nível de PG, ↓as contrações e ↓ as cólicas menstruais. Efeito colateral: diarreias.
Pirazólicos
Fenilbutazona “butazolidina”
Ação anti-inflamatória >> ação analgésica e antipirética (ação graça e lenta).
Possui ação uricosúrica= metabólito inibe a reabsorção tubular de ácido úrico.
Uso: artrite reumatoide curto período (1 a 2 semanas) = na exacerbação aguda.
Gota aguda= é usada para suprimir ataque.
EC= distúrbios GI, diarreia, edema (retenção de sódio que ocorre pelas PGs renais), depressão de medula óssea e agranulocitose (risco grave e raro).
Dipirona “metamizol”
Existe na forma oral, EV, IM, xarope e suspensão. Pode gerar agranulocitose, tanto que sua venda é proibida nos EUA e na Europa (gene anglossaxônico que predispõe à agranulocitose).
É um bom antipirético e analgésico, pois bloqueia a Cox central, porém é um AI fraco, já que é um fraco bloqueador da Cox periférica.
Não bloqueia a Cox 1 da plaqueta, então pode ser usada em pacientes com dengue (não haverá risco de hemorragia).
Derivados do ácido fenilacético
Dicoflenaco
- De sódio “Voltarem”
- De potássio “Cataflan”
São AINES gerais, ou seja, são bem tolerados e possuem ação antitérmica, analgésica e annti-inflamatória.
Oxicans
Piroxicam “feldene”
Tenoxicam “tilatil”
Diminui produção de fator reumatoide.
Administração de dose única diária.
Usados em cólicas menstruais: bloqueiam PGI₂ do endotélio mais do que na plaqueta (corta fluxo menstrual).
Outros
Nimesulida “nisulid” “scaflan”
Inibidor preferencial da Cox 2.
Pacientes asmáticos intolerantes a AINES são orientados a usar esse medicamento, pois ele não exibe reação cruzada.
Ketorolac 
Potente analgésico e anti-inflamatório modesto. É usado em pós-cirurgias para substituir a morfina.
Inibidores seletivos da Cox 2
Celecoxib “celebra”
Etoricoxib “arcoxia”
Há risco de trombose, menos efeitos gastrointestinais e é usado como antti-inflmatório.
Derivados do paracetamol
Paracetamol= acetaminofeno “Tylenol”
Antitérmico e analgésico, não tem ação anti-inflamatória significativa pois não inibe a Cox 2 periférica.
Contraindicado em prematuros (< 2 kg) = hepatotoxicidade.
Tratamento= indução de vômitos ou lavagem gástrica; adm. De carvão ativado VO; adm. De N-acetilcisteína para repor reservas hepáticas de glutationa.
Não é recomendado para etilistas e epilépticos, pois é um indutor enzimático.
AIE (Anti-inflamatório esteroide ou hormonal)
Glicocorticoides → temos produção endógena de hidrocortisol
Corticoides= aldosterona, cortisol e hormônios sexuais
A porção externa do córtex (glomerulosa) produz a aldosterona (mineralocorticoide), a intermediária (fasciculada) produz cortisol que é um glicocorticoide (tem atividade anti-inflamatória) e a mais interna (reticulada) produz hormônios sexuais.
O estímulo para o organismo produzir cortisol pode ser estresse, qualquer situação que gere um desbalanço na hemostasia ou qualquer situação que altere o eixo hipotálamo- hipófise anterior- suprarrenal. 
Quem faz a inibição do eixo? O próprio cortisol, o excesso dele na C.S faz um feedback negativo no hipotálamo e na hipófise, assim, a suprarrenal para de crescer e para de liberar cortisol.
Esses medicamentos são muito usados em inflamações drásticas, problemas respiratórios, alergias, doenças autoimunes (como imunossupressores) e como terapia de reposição para quem não produz o endógeno.
Na doença autoimune ou para evitar rejeição pós transplante o uso é pelo resto da vida, então o indivíduo terá corticoterapia sistêmica prolongada, e o eixo do paciente que faz uso crônico fica inibido, zerando a produção endógena. Assim, o paciente se torna dependente de cortisol exógeno.
Quando o paciente para de usar o cortisol de repente, pode ter uma síndrome supressiva aguda da suprarrenal, podendo ir a óbito.
Em 24 horas temos mais ou menos 11 picos de secreção de cortisol, o maior pico é nas primeiras horas da manhã. Um dos problemas do tratamento crônico com cortisol é a inibição do eixo e uma das maneiras de evitar isso é tomar de manhã pois o organismo está acostumado com esse efeito.
→ Ações farmacológicas: 
Aumenta o catabolismo proteico e diminui a síntese de proteínas, aumentando a quebra de proteínas no músculo → diminui músculo, há perda de massa muscular.
Aumenta a glicose no sangue, pois aumenta a expressão gênica de algumas enzimas envolvidas na gliconeogênese e glicogenólise, assim forma mais glicose. Além disso, o AIE dá intolerância à glicose e ela não consegue entrar nas células dos tecidos, fazendo com que o paciente desenvolva uma resistência insulínica e, consequentemente, diabetes melittus tipo 2.
Por causa da glicemia alta, ocorre liberação de insulina para tentar reverter, então, a insulina vai favorecer a lipogênese e inibir a lipólise, e isso ocorre em algumas regiões do organismo como abdômen, dorso das costas, face e vísceras, ocorrendo redistribuição da gordura corporal.
O indivíduo perde massa muscular e perde gordura de extremidade que vai para os locais citados, apresentando características da síndrome de Cushing (Cushing iatrogênico).
Dose alta age no receptor de aldosterona, retendo Na⁺ e água → gera edema e elimina K⁺ → arritmia, e quando o K⁺ vai embora o H⁺ acompanha e Cl⁻ também, entrando em um quadro de alcalose metabólica hipovolêmica.
No TGI, há aumento da secreção de ácido e de pepsina favorecendo ulceração, diminui a absorção de Ca⁺⁺ e a nível de rim aumenta a eliminação de Ca⁺⁺. Se diminui Ca⁺⁺, há aumento da chance de desenvolver osteoporose, sendo que há uma diminuição da ação dos osteoBlastos (“bota osso”) e aumenta a ação dos osteoClastos (“come osso”). 
Uso tópico por inalação pode dar uma miopatia nos músculos da laringe e se a pessoa não cuspir após o uso, pode dar rouquidão e candidíase oral.
A nível de SNC, pode-se ter alterações psíquicas, como uma euforia seguida de depressão, situação conhecida como labilidade emocional. Além disso, pode ter ação excitatória, diminuindo o limiar, gerando uma convulsão. 
No sistema endócrino, ao inibir o eixo, pode ocorrer inibição da liberação hipofisária de outros hormônios, como GH (6 meses de uso em criança pode gerar nanismo), LH (infertilidade no homem e na mulher) e TSH (simula um hipotireoidismo).
Induz a produção de surfactante que é responsável por preparar a superfície pulmonar para a respiração.
→ Mecanismo de ação dos AIES 
- Os AIES induzem a expressão gênica de uma proteína que se chama lipocortina ou macrocortina, que bloqueia a FLA2. Assim, diminui o ácido araquidônico que não formará os mediadores da inflamação. Portanto, AIE é mais eficaz como anti-inflamatório do que um AINE, porém o seu início de ação é mais demorado porque envolve expressão gênica. Além disso, os AIE inibem a expressão gênica de Cox-2. A nível de rim, isso pode gerar um inchaço, pois a Cox 2 é constitutiva do rim e secreta Na⁺.
- Inibe a expressão da NO-sintase (vasodilatadora) → aumenta a RPT, aumenta a PA.
- Impede a expressão de citocinas (IL-1, IL-1, etc). Aí temque usar antibiótico, já que suprime o sistema imune.
- Reduz produção de fibroblastos= isso dificulta a cicatrização/ impede a inflamação de evoluir para fibrose.
- Diminui o acúmulo de eosinófilos, mastócitos, etc, no sítio inflamatório, diminuindo, assim, a inflamação.
→ Usos médicos dos AIES
Insuficiência renal aguda= é quando o paciente para de tomar corticoide de uma vez, sendo que a suprarrenal estava atrofiada (eixo bloqueado). Via EV.
Sintomas= hipertermia, hipoglicemia, fraqueza, apatia, hipotensão, perda de noção (desorientação)
Insuficiência renal crônica (doença de Addison) = usa o cortisol V.O para aumentar glicocorticoides e mineralocorticoides. É usado pelo resto da vida.
Artrite reumatoide= os AIES são usados apenas em casos de exacerbação, após ter usado os AINES (primeira opção, pois apresentam menos efeitos colaterais).
Osteoartrite= o tratamento é feito por uma injeção intra-articular e esporádica. A vantagem dessa injeção local é a diminuição de EC.
Asma brônquica (crônica) = os LTs são os principais mediadores. Há uma indução da lipocortina para diminuir os LTs por meio do bloqueio da fosfolipase.
Seu mecanismo de ação é por indução gênica, ele é efetivo na asma crônica e não em crise de asma aguda (que se usa adrenérgico como Salbutamol e Fenoterol).
Via inalatória: menos EC.
Lupus (doença autoimune)
Corticoide é usado por sua ação imunossupressora.
Doenças de pele (doenças autoimunes)
Doenças do olho
→ Efeitos colaterais dos AIES
↑ glicose =↑ insulina =↓lipólise por indução da expressão gênica e das enzimas envolvidas e indivíduo deposita gordura: face em lua cheia, giba de búfalo, algumas vísceras e sai gordura das extremidades = obesidade centrípeta.
Hipertensão
Alcalose hipovolêmica: o sangue fica alcalino, pela ação mineralo pois retém Na⁺ e sai K⁺ na urina, que é acompanhado pelo H⁺ e Cl⁻.
Intolerância à carboidrato: a glicose não consegue penetrar nas células dos tecidos, então fica aumentada no sangue podendo desencadear diabetes tipo II.
Disfunção hipofisária/ gonadal: alteração de libido, alterações menstruais, impotência: pela inibição do eixo, vários hormônios deixam de ser liberados, inclusive o LH.
Manifestações cutâneas: estrias purpúreas, hiperpigmentação (algumas regiões da pele formam cloasmas, que são manchas escuras)
Hipertricose: excesso de pelo em regiões finas da pele
Acne (manifestações ocorrem pela semelhança com os hormônios sexuais)
Alterações neuropsíquicas
Sistema hematopoiético (eosinofilia, monocitopenia, linfocitopenia)
Sistema imunológico = supressão da hipersensibilidade tardia, supressão da resposta antigênica primária, supressão da função dos LTs.
Sistema músculo esquelético = osteoporose → fratura de ossos longos espontaneamente
Sistema oftálmico = catarata, glaucoma
→ Interações dos GCs com outras drogas
Anticoncepcionais x GCs = impedem as GCs de serem eliminadas pelo rim, aumentando a [ ] de GCs
Anfotericina B x GCs = a anfotericina é usada como um antifúngico que diminui o K⁺. Se houver uso de GCs com anfotericina, haverá uma hipocalemia acentuada.
Diurético depletivo de K⁺ = hipocalemia. Há os tiazídicos e os de alça.
Digitálicos (Digoxina, Digitoxina) x Cortisol = bloqueiam a bomba Na⁺/K⁺ ATPase no coração → aumentam Ca⁺⁺ no ventrículo, melhorando a força de contração. Índice terapêutico é muito alto para a Digoxina. Sendo assim, digitálico e K⁺ competem pela bomba, o cortisol ↓ o K⁺, então, o digitálico bloqueia bombas a mais, já que terá mais Ca⁺⁺ disponível no retículo sarcoplasmático e pode haver arritmia.
Vacinas com vírus graves/ atenuados = reações alérgicas e infecções generalizadas, pois os GCs são imunossupressores.
Hormônio de crescimento = ao usar junto com cortisol, haverá inibição do efeito do hormônio de crescimento devido à diminuição da liberação do hormônio de crescimento endógeno.
→ Potência dos AIES
Hidrocortisona 20 mg
Prednisona 5 mg
Metilprednisona 4 mg
Dexametasona 0,75 mg
Betametasona 0,6 mg + potente
Todos os medicamentos possuem a mesma eficácia (efeito é o mesmo), mas a dose necessária de Betametasona para a produção do mesmo efeito em relação aos outros medicamentos é menor, portanto ela é mais potente.
→ Comparação entre os AIES
Cortisol e cortisona → ação curta → ½ vida curta
- Não inibem o eixo HHA
- Possuem ação mineralo (irá desenvolver EC) e glicocorticoide
Prednisolona, Prednisona, Triamcinolona e Metilprednisona → ½ vida média
- Inibem o eixo HHA
- Possuem ação mineralo (menor ação) e glicocorticoide 
Betametasona e Dexametasona → ½ vida longa
- Inibem muito o eixo HHA
- Não possuem ação mineralo, somente glicocorticoide
OBS: só se usa medicamento de ½ vida longa em pessoas que não podem usar mineralo de jeito nenhum. Exemplo: pessoas com doença cardíaca (já tem congestão, se der mineralo, ↑ a congestão ainda mais).
→ A fim de parar o tratamento com os AIES sem gerar prejuízos (como a síndrome aguda da suprarrenal), deve haver o “desmame”:
- Concentrar a posologia em uma única dose.
- Reduzir a dose continuamente até atingir a taxa fisiológica. 
- Trocar para Hidrocortisona (equivalente é 20 mg). Vai reduzindo a Hidrocortisona até a faixa basal, que é de 10 mg.
- Alternar a dose dia sim, dia não e usar de manhã (maior pico de cortisol, corpo está acostumado).
A recuperação do eixo pode demorar de um mês a 2 anos.
Inibição do eixo = depende da dose, de qual tipo de corticoide e do tempo de uso.