Anti-inflamatórios Não Esteroidais e o Caso Clínico de Infarto

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Anti-inflamatórios Não 
Esteroidais 
Ex.: nimesulida, diclofenaco, ibuprofeno, cetoprofeno. 
SINAIS DA INFLAMAÇÃO: dor, edema, calor, perda de 
função 
 
CASO CLÍNICO 1: 
JSC, sexo masculino, 38 anos 
Paciente trazido por colegas de trabalho, informa início 
de dor torácica acompanhada de palpitação nos últimos 
20 minutos. Na primeira avaliação mostra-se consciente 
e orientado, queixando-se de dor no lado esquerdo do 
peito, em aperto, acompanhada de falta de ar e sensação 
de formigamento no braço esquerdo. 
Nega uso de medicamentos rotineiros. Relata torção do 
tornozelo há 4 dias, melhor após uso de medicamentos. 
Antecedentes Pessoais: 
Não tabagista, nega uso de bebidas alcoólicas ou drogas 
ilícitas, não sedentário. 
Exames recentes mostraram glicemia, colesterol e 
triglicerídeos normais. 
Apresentou episódio de fortes dores epigástricas após 
uso de diclofenaco no passado. Desde então passou a 
utilizar apenas AINEs modernos, como eterocoxibe 
(Arcoxia ®) que não lhe causam dor de estômago. Vem 
em uso de eterocoxibe há 5 dias devido torção de 
tornozelo durante prova de atletismo. 
PA: 122 x 72 mmHg / FC: 112 
bpm / FR: 22 irpm 
Submetido a eletrocardiograma (ECG): sinais de infarto 
agudo do miocárdio 
 
1. Qual o diagnóstico deste paciente? IAM 
2. Há fatores de risco para o desenvolvimento da 
doença? Não 
Não esteroide = não derivam do colesterol 
3. Como esse paciente infartou? O uso de 
inibidores seletivos de COX-2, reduzem a 
produção de prostaciclina vascular afetando o 
equilíbrio entre o Tromboxane A2 e 
prostaciclinas, levando a um aumento de 
eventos trombóticos e cardiovasculares. 
 
QUESTÕES NORTEADORAS 
• Como ocorre o processo inflamatório e quais 
são os principais mediadores nele envolvidos? 
• Como é o mecanismo de ação dos AINEs e dos 
AIEs? 
• Quais as principais indicações e contra-
indicações dos AINEs e dos AIEs? 
• Quais os principais efeitos colaterais dos AINEs 
e dos AIEs? 
 
 
FENÔMENOS VASCULARES E CELULARES 
 
Migração e diapedese; vasodilatação. 
Tecido normal: temos um leito capilar com arteríola e 
vênula e algumas células 
Tecido inflamado → estaremos estimulando receptores 
da imunidade inata que irão ativar fatores de transcrição, 
começando a produção de mediadores que estimulam a 
vasodilatação e consequentemente da permeabilidade. 
Haverá extravasamento de proteínas e líquidos e edema 
e emigração de neutrófilo. 
 
Principal mediador químico envolvido é a prostaglandina 
 
 
 
 
Ativação de proteínas que em uma situação não 
inflamatória não são expressadas. Quando inicio um 
processo inflamatório, estimulo processos de transcrição 
que fazem com que os leucócitos expressem proteínas. 
 
 
 
Acido aracdônico liberado da membrana vai para o 
citoplasma, no qual há duas enzimas. 
Cicloxigenase: converte o acido aracdônico em 
prostaglandina. 
A prostaciclina importamente para causar vasodilatação 
e inibir a agregação plaquetária. 
Tromboxano causa vasconstrição e agregação 
plaquetária. 
Prostaglandina é uma molécula lipossolúvel. 
Leucotrieno: envolvido com quimiotaxia de leucócitos, 
diapedese. 
Se não existisse lipoxigenase iria faltar qual evento do 
processo inflamatório? R: diapedese 
Se não existisse cicloxigenase iria faltar qual evento? R: 
o vascular. 
Antiinflamatorio do tipo esteroidal é antiinflamatorio, 
antihisaminico e imunossupressor. 
 
Estímulos como: reação antigeno-anticorpo nos 
mastocitos, trauma mecânico, citocinas, lesão celular 
ativam a enzima fosfolipase A2, que se desloca para a 
membrana, estimula os fosfolipideos de membrana a 
liberarem o AA e o lisogliceril-fosforilcolina (liso-PAF) – 
percursor do PAF. 
O AA, e uma vez liberado, pode ser metabolizado por 3 
enzimas: 
A COX formara endoperóxidos que serão rapidamente 
transformados nos prostanóides – PGE, PGI, TXA. 
A 5 LOX incorpora um grupo hidroperoxi ao AA formando 
o ácido hidroperoxieicosatetraenóico levando a 
produção dos leucotrienos 
A 15 LOX formará as lipoxinas que agem sobre 
receptores especificos em neutrofilos, Inibem 
recrutamento de leucócitos, bloqueiam expressão de IL-
1, IL-8 e TNF-α, ρeduzem edema e sinais de dor. A 
aspirina pode estimular a sintese de lipoxinas, 
contribuindo para os efeitos antiinflamatorios deste 
farmaco. 
Lipoxinas são formadas a partir da 15 LOX 
presente em eosinófilos, monócitos e células epitelia
is ou pela 12 LOX nas plaquetas. 
 
CICLO-OXIGENASES 
• COX-1 (constitutiva) – importante na regulação 
da homeostase. No estômago estimula 
produção de muco. 
• COX-2 (induzida) – importante no processo 
inflamatório e constitutivamente no endotélio, 
cérebro, intestinos, rins, testículos, tireóide, 
pâncreas. 
 COX-3 (isoforma da COX-1) – encontrada no cérebro, na 
medula espinal e coração. 
 
"A COX-1 é constitutiva e importante para a manutenção 
de funções que regulam a homeostase. Já a COX-2 é 
induzida por sinais inflamatórios, como a liberação de 
citocinas pirógenas, aumentando sua expressão em 
cerca de 20 vezes ou mais. Entretanto, a COX-2 também 
é detectada, em menores quantidades, 
constitutivamente em tecidos como: endotélio vascular, 
cérebro, intestinos, rins, testículos, glândula tireoide, 
pâncreas. A COX-3 é uma isoforma da COX-1 encontrada 
no cérebro, na medula espinhal e no coração. 
COX-1 CONSTITUTIVA; EXPRESSA NA MAIORIA DOS 
TECIDOS, INCLUSIVE PLAQUETAS; PRODUÇÃO DE PGs 
PARA MANUTENÇÃO DE FUNÇÕES FISIOLÓGICAS. 
Acredita-se que a COX-1 constitutivamente expressa 
atue em atividades fisiológicas ou de “manutenção”, 
como homeostasia vascular, manutenção do fluxo 
sangüíneo renal e gastrintestinal, função renal, 
proliferação da mucosa intestinal, função plaquetária e 
antitrombogênese 
COX-2 – EXPRESSA EM MO, NO, LO E CÉLULAS 
ENDOTELIAIS, FORMAÇÃO INDUZIDA POR ESTÍMULO 
INFLAMATÓRIO E CITOCINAS (IL- e TNF-α); 
PROSTAGLANDINAS QUE MEDEIAM A INFLAMAÇÃO, 
DOR E FEBRE transdução de estímulos dolorosos na 
medula espinal, mitogênese (particularmente no epitélio 
gastrintestinal), adaptação renal a estresses, ovulação, 
placentação e contrações uterinas no trabalho de parto. 
 
Fármacos que apresentam propriedades analgésicas, 
antipiréticas e anti-inflamatórias usados no tratamento 
dos sintomas da inflamação. 
 
 Efeito antiinflamatório – modifica a formação do 
edema 
 
 Efeito analgésico – redução de certos tipos de dor 
 
 Efeito antipirético – diminui a resposta febril 
 
AÇÃO ANALGÉSICA 
 
Caminho da dor, os receptores de dor são terminações 
nervosas livres chamados de nociceptores. Quando sinto 
dor, esses receptores se despolarizam (entra Na), o 
impulso nervoso chega no SNC no córtex 
somatosensorial no qual o beliscão, por exemplo, é 
identificado como dor. 
Prostaglandina facilita o processo de despolarização para 
enviar o impulso nervoso chegar ao SNC. 
 
Os AINES irão então diminuir as prostaglandinas que 
sensibilizam nociceptores a mediadores inflamatórios 
como bradicinina, ILs e histamina. 
 
PROSTAGLANDINA → Bloqueia abertura do canal de 
potássio, dessa forma o potássio também despolariza. 
Sensibiliza os nociceptores através da abertura de canais 
de sódio e bloqueio decanais de potássio 
 
Quando eu tomo antiinflamatório há inibição da COX, 
consequentemente das prostaglandinas, reduzindo a 
vasodilatação e o aumento da permeabilidade → 
diminuição do edema. 
 
AÇÃO ANTIPIRÉTICA 
 
 
Região em verde → núcleo pré optico do hipotálamo que 
controla a temperatura. 
Febre normalmente está relacionada a infecção, porém 
as vezes a própria febre pode causar uma infecção. 
No hipotálamo essas substancias estimulam a produção 
de COX no hipotálamo e prostaglandina, causando uma 
febre. 
Se a temperatura corporal subir muito, há aceleração do 
metabolismo de todas as células, podendo trazer um 
risco pro neurônio que vai despolarizar de maneira mais 
intensa e assim causar uma convulsão. 
 
MECANISMO DE AÇÃO DE UM AINE: inibição da COX. 
A diferença do AAS é que ele inibe irreversivelmentea 
COX 
 
A Via da Cicloxigenase (COX) 
Envolvida na produção de Prostaglandinas. 
 
 
CLASSIFICAÇÃO QUANTO AS SUAS AÇÕES: 
- ATÍPICOS 
- TÍPICOS 
• Não seletivos 
• Seletivos 
O uso de AINES atípicos são indicados para dor leve a 
moderada, estes vão ter maior ação analgésica e não 
interferem tanto na inflamação. 
Típicos - manifestações musculo-esqueléticas (artrite, 
espondilite) Não são recomendados para dor pós-
cirurgica de forma i.v., é melhor usar os opioides. Tb não 
em casos de trauma e infecçoes, qd a inflamação é 
essencial 
Seletivos – muitas vezes seu uso é questionado já que a 
eficácia é semelhante aos tipicos e tem maior risco de 
complicaçoes cardio-vasculares como ICG, cardiopatias 
isquemicas 
AINE tradicionais inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2 
em diferentes graus. Devido à inibição da COX-1, o 
tratamento a longo prazo com AINE apresenta muitos 
efeitos deletérios. As funções citoprotetoras dos 
produtos eicosanóides da COX-1 são eliminadas, levando 
a um espectro de gastropatia induzida por AINE, 
incluindo dispepsia, gastrotoxicidade, lesão e 
hemorragia subepiteliais, erosão da mucosa gástrica, 
ulceração franca e necrose da mucosa gástrica. 
Muito cuidado com idosos por conta do risco de 
sangramento gástrico, gestantes pelos efeitos 
teratogênicos, o AAS em baixas doses é o mais indicado 
Pacientes com úlcera - deve-se evitar o uso ou associá-lo 
a protetores gástricos. 
Pacientes com disfunção renal e hepatico – 
acompanhamento. 
 
 
Ácido Acetilsalicílico (AAS) 
 
O Ácido Acetilsalicílico (AAS) é o mais prescrito, causa 
bloqueio irreversível da COX1 pois modifica a enzima. 
 
USOS 
• Dor leve a moderada 
• Cefaléia 
• Mialgia 
• Artralgia 
• Anti-agregante plaquetário 
 
Por ser seletivo e irreversivel para COX-1 inibe a 
inflamação inicial causada pelas PGs, mas 
posteriormente as citocinas vao estimular as celulas 
inflamatórias a estimularem a COX2. por isso a Aspirina 
não é muito eficiente como antiinflamatorio. 
 
EFEITOS FARMACOLÓGICOS: 
 
 
Agem sobre receptores especificos em neutrofilos, 
opondo-se à açao do LTB4 e suprimindo o que seria 
chamado de sinais de parada da inflamação A aspirina 
pode estimular a sintese de lipoxinas, contribuindo para 
os efeitos antiinflamatorios deste fármaco. 
 
 
 
- Muito usado como anti-agregante plaquetário (baixas 
doses - até 325 mg) 
 
Pacientes que fazem uso de AAS: 
• Pessoas que sofreram eventos trombóticos: 
o IAM 
o AVE 
o TEP (tromboembolia pulmonar) 
• Pacientes com alto risco de trombos: 
o Com fibrilação atrial (comum em 
idosos) 
o Ataque isquêmico transitório 
 
Uso crônico de AAS: para cirurgias, suspender o uso ~10 
dias antes do procedimento 
 
A aspirina liga na COX, logo não há produção de 
tromboxano, a plaqueta não tem núcleo logo não 
consegue agregar no tempo em que estiver “viva” no 
sangue. 
O tromboxano é vasoconstritor e promove agregação 
plaquetária. 
 
 
Tromboxano na plaqueta aumenta cálcio e faz 
agregação, no vaso ele faz vasoconstrição. 
A prostaglandinaI2 no vaso causa vasodilatação. 
 
Não recomendado para crianças (Max 10 mg/kg, 4 – 6 
h) 
(Melhoral infantil?????) 
 
 
• Síndrome de Reye 
Disfunção mitocondrial associada a encefalopatia e 
esteatose hepática microvesicular. Associada a infecções 
virais. 
 
AAS pode causar ainda: 
- Úlceras e hemorragias gástricas, nefrotoxicidade e 
lesão hepática 
- Exacerbação da asma (5-10%) 
- Alergias 
- Intoxicação (em altas doses – barreira 
hematoencefálica) 
Não há antídotos. Somente controle das convulsões e 
ressuscitação do paciente caso ocorra parada 
cardiorrespiratória. 
Devido à possível associação à síndrome de Reye, o ácido 
acetilsalicílico e outros salicilatos são contraindicados 
em crianças e adultos jovens com menos de 20 anos de 
idade com febre associada à doença viral. A síndrome de 
Reye, uma doença grave e muitas vezes fatal, é 
caracterizada pelo início agudo de encefalopatia, 
disfunção hepática e infiltração de gordura no fígado e 
em outras vísceras. Existem controvérsias qt a isso, mas 
algumas associações foram feitas e o uso de AAS em 
crianças diminuiu drasticamente nos últimos anos e os 
casos de síndrome de Reye tb. 
 
Outros AINEs atípicos: dipirona, paracetamol 
 
Paracetamol 
• Muito utilizado como antipirético e analgésico 
• Pouco efeito anti-inflamatório 
• Menos efeito em plaquetas e TGI 
 
 
• Extremamente hepatotóxico (cuidado com a 
dose) 
 Não exceder 4 g/dia 
 
Ao ser metabolizado no fígado gera metabólitos com 
capacidade de lesionar hepatócitos 
Tratamento na intoxicação por paracetamol: 
• Lavagem gástrica com carvão ativado 
• N-acetilcisteina 
 
Efeitos AA é insignificante devido à inibição fraca da COX. 
A overdose acarreta produção de metabólitos tóxicos 
(benzoquinona) e necrose hepática, a glutationa 
detoxifica a benzoquinona, mas doses altas podem 
sobrepujar as reservas de glutationa, a N-acetil cisteina é 
anti-oxidante dá substrato para formar mais glutationa. 
 
CONJUGAÇÃO: tornar a droga mais hidrossolúvel, serve 
para inativar o fármaco, logo ele não irá funcionar. 
 
 
Quando tomo o paracetamol, 5% pode ser excretado na 
sua forma integra, sem que haja metabolismo do 
fármaco. Entretanto, a grande maioria vai passar pelo 
fígado e encontrar enzimas: 60% vai sofrer conjugação 
com ácido glicurônico que NÃO é tóxico. 
Quando tomo altas doses, o glutation irá ficar esgotado 
e pode causar lesão hepática. 
O tratamento para intoxicação de paracetamol vai 
oferecer substratos para essa substância que é toxica. 
 
Dipirona 
- COX-3 ??? 
 
- Chance (remota) de causar: 
• agranulocitose (redução de neutrófilos, 
basófilos, eosinófilos) 
• aplasia medular (deficiência medular) 
• Semelhante ao paracetamol, sem risco elevado 
de lesão hepática grave 
• Hipotermia pode ocorrer 
 
ALERGIA A DIPIRONA: liberação de histamina, que causa 
vasodilatação e assim causa diminuição da pressão 
arterial. 
 
AINES TÍPICOS 
 
Derivados do Ácido Acético 
• Diclofenaco 
• Indometacina: muitas reações gastrointestinais, 
é usado em ratos para dar ulcera. 
• Etodolaco 
 
 
Deve ser usado com cautela por hipertensos porque 
antagozina efeitos dos diuréticos tiazídicos 
(hidroclorotiazida), dos β -bloqueadores (atenolol) e 
inibidores da eca (captopril) de forma parcial ou total, 
podendo não ter feito algum ou causar crises 
hipertensivas. O uso prolongado de AINEs pode 
aumentar a PA em 5-6 mmHg 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Derivados do Ácido Propiônico 
• Cetoprofeno 
• Naproxeno 
• Ibuprofeno 
 
 
Derivados do Ácido Enólico 
• Meloxicam 
• Piroxicam 
 
 
Não Acídicos 
• Nimesulida 
 
 
Efeitos Adversos dos AINEs não 
seletivos 
FORMAÇÃO DE ÚLCERA PÉPTICA 
• Incidência - 20-40% 
• Atenção redobradas aos pacientes que fazem 
uso de AINEs por tempo prolongado 
Quando inibe-se a COX 1, inibe-se a proteção gástrica 
mucosa mediada pelas prostaglandinas. 
Na ausência das prostaglandinas, o efeito do HCl é muito 
mais nocivo pois há redução da secreção do muco, 
tornando o meio mais ácido. Essa acidez, em caso 
crônico por uso prolongado de AINEs, pode levar a um 
quadro de inflamação gástrica e úlceras. 
 
Ibuprofeno < diclofenaco < naproxeno < indometacina < 
piroxicam 
 
RINS 
• Os AINEs podem causar Insuficiência Renal 
Aguda (hemodinamicamente induzida) 
• Uso crônico ou abusivo pode causar nefropatia 
analgésica 
 
 
 
LEMBRANDO: 
Mecanismo miogênico: chegada de muito sangue pelas 
arteríolas aferente= vasoconstrição; chegada de pouco 
sangue nas arteríolas renais= vasodilatação (intenção é 
manter a pressão estável) 
➔ A presença da prostaglandina auxilia na 
vasodilatação do mecanismo miogênico 
O uso prolongado de AINES, retira a prostaglandina 
fisiológica, a qual auxilia no relaxamento das arteríolas e 
garante perfeita perfusão renal. 
O relaxamento da arteríola aferente (prostaglandinas 
auxiliam) garante a perfeita perfusão renal, ou seja, 
chega sangue corretamente sangueaos rins. 
 
PROBLEMAS NA COAGULAÇÃO 
Inibe tramboxano 
 
Outros Efeitos Adversos 
• Prolongamento da gravidez 
• Vômitos 
• Náuseas 
• Diarreia ou Constipação 
• Dispepsia (dificuldade de digestão) 
 
AINEs Seletivos 
• Etoricoxibe 
• Celocoxibe 
 
O maior benefício seria minimizar as complicações 
gastrintestinais associadas ao uso crônico dos AINEs 
No entanto, surgiram vários relatos de sérios eventos 
cardiovasculares adversos 
 
O uso crônico dos coxibes pode aumentar o risco de 
eventos cardiovasculares como infarto do miocárdio, 
AVE, hipertensão arterial e falência cardíaca. 
 
Ao usar um coxibe, que só inibe a COX2 eu vou começar 
a diminuir a produção da prostaglandina, porém minha 
plaqueta ainda estará produzindo tromboxano. Haverá 
mais fator que gera vasoconstrição e agregação 
plaquetária, aumentando o risco de eventos 
cardiovasculares. 
Tromboxano é liberado pela COX1, aumentando a 
agregação plaquetária. 
No vaso tenho fosfolipídio, libera acido araquidônico e 
há produção de prostaglandina I (prostaciclina) que 
diminui a agregação plaquetária 
➔ Desequilíbrio da balança 
 
 
 
 
Considerações 
Atípicos – Dor leve a moderada com menor interferência 
na inflamação 
 
Típicos – NÃO UTILIZAR: 
• i.v. pós-cirurgia (opiódes) 
• Disfunção renal e hepática 
• Úlceras gástricas 
• Idosos e gestantes 
• Asmáticos hiperreativos 
 
Seletivos – NÃO UTILIZAR 
• Insuficiência cardíaca grave 
• Cardiopatias isquêmicas 
• Propensão a trombos 
 
O uso de AINES atípicos são indicados para dor leve a 
moderada, estes vão ter maior ação analgésica e não 
interferem tanto na inflamação. 
Típicos - Não são recomendados para dor pós-cirurgica 
de forma i.v., é melhor usar os opioides. Tb não em casos 
de trauma e infecçoes, qd a inflamação é essencial 
Muito cuidado com idosos por conta do risco de 
sangramento gastrico, gestantes pelos efeitos 
tetratrogenicos, o AAS em baixas doses é o mais 
indicado, porém suspender antes do parto pelo risco de 
trabalho de parto prolongado, sangramentos, e 
fechamento intrauterino do ducto arterioso 
Pacientes com ulcera - deve-se evitar o uso ou associa-lo 
a protetores gastricos 
Pacientes com disfunção renal e hepatico – 
acompanhamento 
Seletivos – muitas vezes seu uso é questionado já que a 
eficácia é semelhante aos tipicos e tem maior risco de 
complicaçoes cardio-vasculares como ICGrave, 
cardiopatias isquêmicas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
UM POUCO DA HISTÓRIA ... 
• Entre os anos de 2002 e 2008, ocorreram 
crescentes debates sobre a segurança de uso dos 
inibidores específicos da COX2. 
• Em outubro de 2008 a ANVISA informou 
restrição de comercialização do eterocoxib de 
120 mg, permanecendo disponíveis apenas as 
apresentações de 60 e 90 mg. 
• Lumiracoxibe (Prexige), Rofecoxib e outros se 
retiraram ou foram retirados do mercado. 
• Atualmente estão disponíveis como genéricos: 
etoricoxib 60 e 90 mg e celecoxib 200 mg e 
parecoxib (Bextra ® IM / EV) 
 
REGRAS PRESCRITIVAS PARA iCOX2 
1. Receituário C1 → receituário branco com 
retenção da receita 
2. Atenção aos cuidados: 
 
 
 
 
CONTRA INDICAÇÕES PARA INIBIDORES DA COX2 
1. Insuf. Cardíaca de qualquer grau 
2. Infarto miocárdico prévio 
3. Revascularização miocárdica prévia 
4. Angina de peito 
5. Acidentes isquemicos cerebrais, permanentes 
ou não 
6. Doenças arteriais periféricas