2018 Aula Fisiologia Muscular

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FISIOLOGIA MUSCULAR
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INTRODUÇÃO
Axônio de um neurônio motor + fibra muscular esquelética;
Neurotransmissor: acetilcolina (ACh);
Receptor Nicotínico;
Participação do íon Ca++.
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JUNÇÃO NEUROMUSCULAR
Uma fibra muscular só recebe inervação de um único motoneurônio, mas o motoneurônio pode inervar várias fibras musculares;
Unidade motora: motoneurônio + fibras musculares por ele inervadas;
Tamanho de unidades motoras varia (1:1700 fibras ou 1:10).
Quanto menor é o músculo e menos fibras musculares um motoneurônio controla, maior será a precisão motora!
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PRINCIPAIS ETAPAS
PA na terminação pré-sináptica do axônio motor;
Aumento da permeabilidade de Ca++ na terminação axônica;
Liberação de neurotransmissor (ACh);
Difusão da ACh até a membrana pós-juncional;
Combinação de ACh + receptores nicotínicos;
Aumento da permeabilidade ao Na+;
Despolarização de áreas da membrana celular e geração do PPM*;
*Potencial da Placa Motora
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TIPOS DE SINAPSES - QUÍMICA
Preenchida com uma matriz extracelular de proteínas que mantêm a adesão entre as membranas.
Vesículas sinápticas (zona ativa) + grânulos secretores
Densidade pós-sináptica: receptores
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O neurônio motor perde a bainha de mielina e forma uma dilatação na superfície da fibra.
A despolarização, iniciada na placa, propaga-se ao longo da fibra muscular e penetra na sua profundidade através dos Túbulos T.
PLACA MOTORA
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Aparato bioquímico:
Colina AcetilTransferase (COLINA + ACETILCOENZIMA A).
NEURÔNIO MOTOR
ACh deve estar incluída em vesículas para ser utilizada como neurotransmissor.
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NEURÔNIOS COLINÉRGICOS
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NEUROTRANSMISSOR - ACh
Liberado por exocitose (liberação espontânea ou induzida);
Destruição da Acetilcolina pela Colinesterase (cliva a acetilcolina em acetato e colina).
Sono REM
Aprendizado
Memória
Atenção
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 No interior do cérebro, o papel da Ach é menos claro, embora ela provavelmente desempenhe funções essenciais na aprendizagem e na vigília. As drogas que bloqueiam a Ach podem produzir déficits de cognição, em doses tóxicas, produzem sintomas psicóticos. Esses efeitos podem ser encontrados em alguns psicotrópicos, como os antidepressivos tricíclicos, bem como em uma série de drogas não-psiquiátricas. Os neurônios centrais da acetilcolina deterioram-se na doença de Alzheimer, embora tratar a demência com agonistas Ach tenha apresentado resultados variados. As diversas rotas da acetilcolina são mostradas na Figura na figura 4.5. A primeira rota principal (1) origina-se na área tegmentar dorsal e projeta-se para o tálamo. Essa rota é parte do “sistema de ativação reticular”, a gama de estímulos do tronco cerebral para o tálamo e o córtex que comandam o nível de excitação e vigília. A segunda rota da acetilcolina começa no núcleo septal (2) e envia as seus axônios através do fórnix para chegar aohipocampo (a). No capítulo 2, foi discutido o papel do hipocampo na memória e retorno a esse questão com profundidade no Capítulo 6. Esses estímulos de acetilcolina do núcleo spetal são críticos na regulação do ritmo dos disparos do hipocampo. 
            Isso pode se parte da razão porque a deterioração dos corpos celulares da Ach prejudica a memória em pacientes com Alzheimer. Ventral ao núcleo septal, há um grupo de neurônios Ach que juntos, são chamados complexo frontocerebral Ach (3). Esses são o membro vertical da banda diagonal de Broca (b), o membro horizontal da banda diagonal de Broca (c) e o núcleon basal de Meynert (d). Esses neurônios enviam os seus pelo córtex e também para o corpo amigdalóide. Os neurônios Ach projetam-se para o nervo vestibulococlear, importante no equilíbrio (5). Essa é a razão pela qual as drogas anticolinérgicas como a dramamine * são úteis em doenças motoras. Finalmente, há uma pequena quantidade de interneurônios Ach em todo o neoestriado; eles são importantes para atenuar os efeitos parkinsonianos dos medicamentos antipsicóticos mais antigos.
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A quantidade de ACh é influenciada pela concentração de cálcio e pelo tempo de duração do seu fluxo.
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LIBERAÇÃO QUÂNTICA DA ACh
A acetilcolina não é liberada de forma contínua;
A liberação é feita em packets (cada pacote contém o conteúdo de uma vesícula);
Potenciais Miniatura da Placa Motora (PMPMs): tônus* muscular;
A velocidade da liberação de NT sugere que as vesículas já estejam “atracadas” nas zonas ativas.
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Os grânulos secretores também liberam NT peptídicos por exocitose, dependente do cálcio, mas fora da zona ativa = processo vagaroso.
*O  TÔNUS é o estado de tensão elástica (ou contração leve mantida).
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Na célula muscular esquelética a Vit. D está relacionada: 
-transporte de cálcio;
-síntese protéica;
- velocidade de contração muscular.
Deficiência: idosos (Osteoporose Senil e prejuízo no equilíbrio).
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Vitamina D participa no transporte ativo do cálcio para o interior do retículo sarcoplasmático
A presença do cálcio ativa um grupo de proteínas especializadas que permitem a fusão da vesícula na membrana. 
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As VS possuem a maquinaria necessária para captação e armazenamento de NT.
Ancoragem na zona ativa (docking);
Amadurecimento (priming).
CICLO DA VESÍCULA SINÁPTICA
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PROTEÍNAS SNARES 
Formam uma estrutura em hélice que se enrola para promover a fusão (força mecânica) da vesícula na membrana.
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Essas GTPases estão inseridas na membrana da vesícula (vSNARE) e na membrana do compartimento-alvo (tSNARE). Na situação em questão, a vSNARE (sinaptobrevina) se encontra nas vesículas sinápticas e as tSNARES (sintaxina e SNAP-25), na membrana do neurônio pré-sináptico. Essas proteínas se entrelaçam para formar uma estrutura em hélice que se enrola para promover a força mecânica de fusão da vesícula à membrana, com a posterior liberação dos neurotransmissores na fenda sináptica.
É justamente esse mecanismo que é interrompido nos casos de botulismo e tétano. As toxinas dessas doenças são proteases que clivam as SNARES mencionadas acima, impedindo a fusão da vesícula junto à membrana pré-sináptica e, conseqüentemente, impedindo a liberação dos neurotransmissores (especificamente a acetilcolina) na fenda sináptica ou na junção neuromuscular. Dessa maneira, a propagação da informação nervosa é bastante prejudicada e é aí que os sintomas da doença aparecem: fraqueza muscular que inicialmente acomete os músculos inervados pelo nervo facial, dificultando os movimentos dos olhos, dos músculos faciais (expressão facial ou movimentos como falar, mastigar, bocejar), entre outros. Depois, expande para os braços, ombros e pernas. Nos casos mais severos, músculos da repiração são afetados, causando primeiramente uma dispneia (dificuldade de respiração) mas podendo agravar até levar à morte.
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Duração da ação;
Reversão da paralisia ocorre por 2 mecanismos:
 brotamento neural e regeneração das proteínas.
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As toxinas clivam as proteínas Snare pré-sinápticas envolvidas com o processo de exocitose das VS.
TOXINA BOTULÍNICA
Reduz a liberação de ACh;
Administrada em pequenas doses: tratamento de contrações musculares indesejáveis;
Tratamento cosmético, como relaxante muscular, hiperhidrose, etc.
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RECEPTORES 
Chave-fechadura mudança conformacional;
Os receptores podem ser divididos em: canais iônicos e receptores acoplados a proteína G (metabotrópicos). 
http://www.ibb.unesp.br/Home/Departamentos/Fisiologia/Neuro/04.sinapse.pdf
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A formação do complexo NT-receptor inicia reações bioquímicas que culmina com a abertura indireta dos canais iônicos.
Nesse caso o receptor pós-sinaptico ativa uma proteína reguladora chamada proteína G que por sua vez, aciona uma outra proteína chamada efetuadora que efetivamente, poderá mudar a conformação de um canal iônico ou então, ativar uma enzima chave que modifica o metabolismo do neurônio pós-sinaptico. Esses tipos de receptores ativam uma reação em cascata e usam umsegundo mensageiro (o primeiro é NT). 
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Provoca fraqueza muscular e cansaço progressivo
Doença auto-imune: anticorpos antirreceptores de ACh 
Raramente fatal, mas que pode ameaçar o paciente quando músculos da respiração e da deglutição são afetados
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O envolvimento dos músculos extra-oculares e das pálpebras é, por vezes, a única manifestação da MG, com sintomas de diplopia e ptose palpebral. 
Alguns músculos possuem inervação múltipla, onde o potencial final de placa é responsável direto pela ativação muscular. Isso significa que qualquer redução do potencial final de placa repercute diretamente na contração muscular.
Grande número de
 junções musculares
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MIASTENIA GRAVE
Tratamento com anticolinesterases melhora a capacidade de manutenção de contrações prolongada.
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https://imunologia96.wordpress.com/2013/02/12/miastenia-gravis/
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http://www.bing.com/images/search?q=imagens+placa+motora&qpvt=imagens+placa+motora&FORM=IGRE#view=detail&id=52480A160A2D58B08943FA6753BCE1249D52E108&selectedIndex=6
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Tríade é o complexo formado pelo túbulo T e cisternas terminal do retículo sarcoplasmático presentes em cada lado do túbulo.
FIBRA MUSCULAR
Feixes cilíndricos de proteínas = Miofibrila.
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http://www.bing.com/images
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Bandas e linhas
aspecto estriado do músculo esquelético e cardíaco
Microscopia Eletrônica de Transmissão
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SARCÔMERO
Componente básico do músculo estriado;
Organização em bandas = padrão repetitivo;
Formados por filamentos grossos e finos.
 
I (Isotrópico): não há interferência com a luz polarizada.
A (Anisotrópico): são birrefringentes ao microscópio de polarização.
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FILAMENTOS GROSSOS
Filamentos espessos;
Cadeias peptídicas em forma de dupla hélice.
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Tropomiosina: cobre o sítio da miosina presente da molécula de actina
Actina: principal proteína desse filamento.
FILAMENTOS FINOS
Troponina: estão espalhadas ao longo da tropomiosina
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Íons Ca++: ligam-se às moléculas de troponina, alterando a posição da tropomiosina em relação à actina.
TROPONINA C: afinidade com os íons de cálcio.
TROPONINA T: afinidade pela tropomiosina
TROPONINA I: afinidade pela actina
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OUTRAS PROTEÍNAS IMPORTANTES:
Titina: ancora os filamentos de miosina à linha Z;
Tropomodulina: mantém a organização do sarcômero;
Nebulina: regula o comprimento do filamento fino;
Desmina e Vimentina: integram a linha Z.
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CONTRAÇÃO MUSCULAR
Deslizamento da actina sobre a miosina:
Linha Z: estrutura que fixa as miofibrilas entre si, ao longo da fibra muscular.
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-Íons Ca++ ligam-se com elevada afinidade aos sítios de troponina C;
-Modificação da organização espacial da troponina C, tornando livre o sítio T que poderá se ligar à tropomiosina;
-Desobstrução do sítio de ligação da actina com a miosina.
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Etapa 1: Em repouso, a cabeça da miosina esta ligada a uma molécula de ATP em uma configuração de baixa energia e, neste momento, possui baixa afinidade pela actina.
Etapa 2: Ao hidrolisar um ATP e um íon de fosfato inorgânico a configuração muda para e passa a ter alta afinidade pela actina. Nos sítios de actina disponíveis há a formação do complexo actomiosina ou ponte cruzada.
Etapa 3: Ligar com a actina faz a cabeça da miosina liberar o ADP e o íon de fosfato inorgânico retornando a configuração de baixa-energia.
Etapa 4: Com a ligação de uma nova molécula de ATP em seu respectivo sitio na miosina, ela perde a afinidade pela actina e desfaz o complexo actomiosina..
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RIGOR MORTIS
Causada pela falta de ATP;
Sem ATP não é possível retirar cálcio do sarcoplasma e o complexo actina-miosina não pode ser desfeito;
Músculo enrijecido.
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FISIOLOGIA DO MÚSCULO CARDÍACO
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FISIOLOGIA DO MÚSCULO LISO
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