Micro e nanoemulsões

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MICROEMULSÕES 
 
NANOEMULSÕES 
O que é NANOTECNOLOGIA ? 
Manipulação da matéria na escala NANOMÉTRICA para o 
desenvolvimento de produtos NANOESTRUTURADOS que 
apresentam propriedades: 
físicas 
químicas 
biológicas 
modificadas devido ao seu tamanho reduzido. 
Água Glicose Anticorpo Vírus Bactéria Células tumoral Ponto Bola de tênis 
Nanômetro 
MICROMULSÕES 
 
NANOEMULSÕES 
 
NANOPARTÍCULAS 
 
LIPOSSOMOS 
ESCALA NANOMÉTRICA 
ESCALA NANOMÉTRICA 
NANOEMULSÃO 
(10-100 nm) 
Microemulsão 
(100-500 nm) 
Emulsão 
(> 1000 nm) 
Como o tamanho influencia nas propriedades? 
E F E I T O N A N O 
• Grande área superficial com aumento substâncial da reatividade química; 
 
• Capacidade de penetração nos tecidos biológicos (pele e mucosas); 
 
• Invisibilidade ao sistema imune; 
 
• Alteração das propriedades ópticas com aumento da transparência (substâncias 
 opacas podem se tornar transparentes); 
 
• Não obediência das leis da gravidade (nanoemulsões não precisam ser agitadas 
antes do uso) 
SISTEMAS NANOESTRUTURADOS APRESENTAM... 
MICROEMULSÕES 
• ME são estabilizadas por filme interfacial misto: 
 1-Tensoativo; 
 2-Co-tensoativo (álcool de pequena cadeia); 
 Sistema tensoativo + co-tensoativo: + eficiente na redução da Tensão interfacial; 
 
 
MICROEMULSÕES E ESTRUTURA 
MICROEMULSÕES 
• Termodinamicamente estáveis, 
• Isotrópicas, 
• Transparentes (gotas nanométricas); 
 
MICROEMULSÕES COMPOSIÇÃO 
• Água (60 %); 
• Fase oleosa (miristato de isopropila ou óleos vegetais) e Fármaco lipofílico (10%); 
• Tensoativos (não iônicos ou anfotéricos: baixa toxidade); ( 25%) 
• Co-tensoativos (alcoóis de pequena cadeia carbônica) (5%). 
 
 
1 2 3 
1-Fármaco + água 
 
2-Emulsão (dispersão grosseira e turva) 
 
3-Microemulsão (dispersão fina e transparente) 
MICROEMULSÕES 
TENSOATIVOS 
 
 
 
 
 
 
 
TA não iônicos: baixa toxicidade para administração ocular ou intravenosa 
MICROEMULSÕES 
CO-TENSOATIVOS 
• Alcoóis de pequena cadeia (C2 a C10) ou Polietilenoglicois (200 a 400); 
• Redução adicional na tensão interfacial para emulsificação espontânea e 
promoção da estabilidade; 
• MÉTODO DE DISPERSÃO DE BAIXA ENERGIA; 
Agitador mecânico simples 
Turrax (homogeineizador de alta velocidade) 
MICROEMULSÕES 
PREPARAÇÃO POR TITULAÇÃO COM O CO-TENSOATIVO 
1º Dissolver o fármaco lipo na fase oleosa; 
 
2º Emulsificar a fase oleosa na aquosa contendo o tensoativo obtendo a EO/A (leitosa); 
 
3º Titulação com o co-tensoativo até formação da microemulsão (transparente) 
 
* Agitação é suave (método de baixa energia): agitador de hélice ou Turrax® 
MICROEMULSÕES E NANOEMULSÕES 
VANTAGENS 
• Solubilização de fármacos lipofílicos promovendo a biodisponibilidade; 
• Capacidade de incorporação de fármacos lipo e hidrofílicos; 
• Melhorar a estabilidade (proteção: oxidação, degradação enzimática); 
• Aumento da biodisponibilidade devido ao efeito NANO (nanogotas são permeáveis nas 
membranas biológicas); 
• Baixa viscosidade e possibilidade de esterilização por filtração (poro do filtro: 220 nm); 
• Formação espontânea sem gasto de energia: produção industrial é economicamente viável. 
 
MICROEMULSÕES E NANOEMULSÕES 
DESVANTAGENS 
• MICROEMULSÕES: elevada concentração de tensoativos e co-tensoativos 
que podem tornar as ME tóxicas ao organismo (20 a 40% DE TA); 
• NANOEMULSÕES: métodos de alta energia (gasto energético), entetanto, 
menos tóxicas do que as MICRO; 
• AMBAS: Pequena capacidade de incorporação de fase oleosa (< 10%). 
MICRO E NANOEMULSÕES 
CARACTERIZAÇÃO 
• Método de preparo (específico) 
• Tamanho 
• Polidispersividade 
• Potencial zeta 
• Microscopia 
• Teor 
• Estabilidade 
• Perfil de liberação in vitro 
• Biodisponibilidade in vivo 
TEM 
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO 
TAMANHO REDUZIDO PROMOVE ABSORÇÃO 
MELHOR BIODISPONIBILIDADE ORAL 
Gotas grandes Gotas Nanométricas 
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO 
Permeação in vitro em células Caco 2 (carcinoma de cólon humano); 
 
Sistemas Micro e Nano promovem a permeação e aumentam a biodisponibilidade; 
 
Fármacos da classe 2 com problemas de solubilidade. 
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO 
DIRECIONAMENTO PASSIVO PARA TECIDO TUMORAL 
 
TRATAMENTO DE CÂNCER 
Lâmina basal 
Tecido normal Tecido tumoral 
Parede capilar Capilar linfático 
ESTRATO CÓRNEO 
• barreira a penetração 
de ativos 
 Efeito Nano 
Nanopartículas penetram na pele 
 100 - 400nm 
 Ausência de efeito 
 Risco de 
absorção sistêmica 
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO 
 
Disco de Vidro 
 
Placa para dispor a 
Formulação 
 
Abertura de amostragem 
 
 
 
 
Abertura de reposição da 
solução receptora 
 
 
Compartimento Doador 
 
 
Membrana 
 
 
Compartimento Receptor 
 
Camisa de Água 
 
 
Misturador em Hélice e 
Agitador Magnético 
 
Estudos de Permeação in vitro (SEGURANÇA) 
Esquema da célula de difusão do Tipo Franz 
 
Disco de Vidro 
Placa para dispor a 
Formulação
Abertura de amostragem 
Abertura de reposição da 
solução receptora 
Compartimento Doador
Membrana 
Compartimento Receptor
Camisa de Água
Misturador em Hélice e 
Agitador Magnético
Estudos de Permeação
Esquema da célula de difusão do Tipo Franz
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO 
MICROEMULSÕES 
SISTEMAS DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACOS 
 
 
Aciclovir apresenta problemas de solubilidade em água: Baixa Biodisponibilidade pela via oral 
 
Ratos (300g) receberam 20mg/Kg de aciclovir pelas vias intravenosa, comprimidos e microemulsão. 
 
Microemulsão: (Labrafac 10%), Labrasol (32%), Plurol Oleique (8%), and água (50%)) 
 
INTRAVENOSA 
MICROEMULSÃO ORAL 
 
(maior biodisponibilidade) 
COMPRIMIDO 
MICROEMULSÕES 
Ratos (300g) receberam 20mg/Kg de aciclovir pelas vias intravenosa, comprimidos e microemulsão. 
 
Microemulsão: (Labrafac 10%), Labrasol (32%), Plurol Oleique (8%), and água (50%)) 
 
 
 
Parâmetros farmacocinéticos 
 
 
MICROEMULSÕES 
CICLOSPORINA 
 
PROBLEMAS DE SOLUBILIDADE EM ÁGUA COM REDUZIDA BIODISPONIBILIDADE 
AUMENTO DA BIODISPONIBILIDADE: MICROEMULSÃO 
MICROEMULSÕES 
SANDIMMUN NEORAL® (CICLOSPORINA MICROEMULSIONADA) (NOVARTIS) 
 
Cápsulas de gelatina mole contendo 25, 50 ou 100 mg de ciclosporina microemulsionada. 
Usos: imunossupressor para transplantados 
 
Cápsulas 
Cada cápsula de gelatina mole contém 25 mg, 50 mg ou 100 mg de ciclosporina para 
Microemulsão. Excipientes: DL-alfatocoferol, composto de mono, di e triglicérides de óleo de 
milho, óleo de rícino H-polioxietilado, álcool etílico absoluto, propilenoglicol, óxido de ferro 
preto (cápsulas de 25 e 100 mg), dióxido de titânio, glicerol, gelatina e água. 
MICROEMULSÕES 
SAQUINAVIR 
• Anti-retroviral (HIV) lançado em 1995 na forma de comprimidos (INVIRASE®, Roche): dose de 6 
cpasulas (200 mg) 3 x ao dia; 
• Apresenta problemas de solubilidade em água e baixa biodisponibilidade: fracasso devido ao 
surgimento da resistência viral (remoção do mercado); 
• Relançado em 1997 como FORTOVASE® (Roche): saquinavir microemulsionado em cápsulas 
de gelatina mole com melhor biodisponibilidade resolvendo o problema da resistência viral (6 
cápsulas 200 mg 3 x ao dia). 
 
MICROEMULSÕES 
RITONAVIR 
 
• Lançado em 2003 pela Rx Abbot; 
• Anti-retroviral (HIV) com problemas de solubilidade em água e baixa 
biodisponibilidade. 
• NORVIR® (Rx Abbot) Ritonavir microemulsionado comercializado na forma de 
cápsulas de gelatina mole com alta biodisponibilidade. 
NANOEMULSÕES• Transparentes; 
• Isotrópicas; 
• Termodinamicamente estáveis: gotas nanométricas não sofrem ação da 
gravidade e estão em constante movimento Browniano (sistema homogêneo); 
 
35 nm 1000 nm 
NANOEMULSÕES 
COMPONENTES 
• Água 
 
• Óleo + Fármaco lipo (até 10 %) 
 Quantidade reduzida de incorporação de fase oleosa 
 
• Tensoativos (3 a 10 %) 
 Menor quantidade de tensoativos comparada as microemulsões; 
 Melhor biocompatibilidade; 
 Preparo exige métodos de emulsificação de alta energia. 
 
 
 
 
 
 
 
NANOEMULSÕES 
MÉTODOS DE EMULSIFICAÇÃO (ALTA ENERGIA) 
 
• Homogeneizadores de alta rotação 
 
• Homogeneizadores de alta pressão 
 
• Ultra-som 
 
NANOEMULSÕES 
MÉTODOS DE EMULSIFICAÇÃO (ALTA ENERGIA) 
 
• Homogeneizadores de alta rotação: emulsificação e redução do 
tamanho das gotas por cisalhamento 
Ultra-turrax® 
NANOEMULSÕES 
• Homogeneizadores de alta pressão (HAP): gotas grandes são precionadas por 
um orifício nanométrico promovendo redução do tamanho e ajuste da 
polidispersividade. 
 
MÉTODOS DE EMULSIFICAÇÃO (ALTA ENERGIA) 
NANOEMULSÕES 
 
• Ultra-som (US): ondas de som de alta energia reduzem o tamanho das gotas ajustando a 
polidispersividade 
 
 
 
MÉTODOS DE EMULSIFICAÇÃO (ALTA ENERGIA) 
NANOEMULSÕES 
Método Desvantagem 
Ultra-som Aquecimento da amostra 
Necessidade de refrigeração 
Escala semi-industrial 
Resíduos de Titânio 
Homogeneizadores de alta pressão Fármacos sensíveis ao calor 
Escala industrial 
Homogeneizadores de alta rotação Alta polidispersivdade 
MÉTODOS DE EMULSIFICAÇÃO (ALTA ENERGIA) 
Hidratação 
Custo: U$ 44 a 170 
NANOPARTÍCULAS DE ÁCIDO HIALURÔNIVO ANTI-SINAIS (HIDRATAÇÃO) 
NANOEMULSÕES 
 
75 ML R$ 50,00 
Anti envelhecimento 
20 mL – R$ 90,00 
Anti envelhecimento 
Razões para nano: 
 Aumento da profundidade de penetração do 
ativo 
 Ingredientes instáveis, como retinol e vitamina E 
podem ter uso tópico devido ao encapsulamento 
 EM NANOEMULSÃO 
NANOEMULSÕES 
SISTEMAS DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACOS 
Imunomodulador (insolúvel em água) (Sindrome do olho seco) 
Restasis® (Ciclosporina nanoemulsionada) 
• Cada ml contém: ciclosporina 0,05%, glicerina, óleo de castor, polissorbato 80, 
carbômer 1342, água purificada e hidróxido de sódio. 
NANOEMULSÕES 
Suspensão aquosa 
 
Saquinavir nanoemulsionado (100nm) 
 
Saquinavir nanoemulsionado (100nm) 
 
Administração oral em ratos e avaliação 
da biodisponibilidade (sangue e cérebro) 
 
Melhor biodisponibilidade do 
nanoemulsionado com óleo de linhaça 
(flax-seed) 
 
Pior com óleo de cártamo (Safflower) 
 
 
Plasma 
Cérebro 
www.discoverymedicine.com/./amiji_34_fig2.jpg 
NANOEMULSÕES 
• Malária: Plasmodium sp 
 
 Quimioterápico: primaquina (PQ) (baixa solubilidade e biodisponibilidade) 
 Limitações do tratamento: baixa biodisponibilidade promove resistência 
 Nanoemulsão: Poloxamer 188®, um copolímero em bloco de poli(óxido de etileno)-
poli(óxido de propileno) (PEO-PPO). 
 Métodos: Ultra-turrax + HAP nanoemulsão com gotículas de 50 - 200 nm 
 
NANOEMULSÕES 
C
o
n
ce
n
tr
aç
ão
 h
e
p
at
ic
a 
 (
m
cg
) 
Tempo (h) 
Primaquina nanoemulsionada 
Suspensão de primaquina 
Nanoemulsão vesus suspensão 
Administração oral em ratos (eliminação do parasita no fígado) 
SINGH, K. K. & VINGKAR, S.K.International Journal of Pharmaceutics, 2008. 
NANOEMULSÕES 
MEDICAMENTOS COMERCIALIZADOS NA FORMA DE NANOEMULSÕES 
Fármaco Nome comercial Fabricante Indicação 
Propofol Diprivan Astra Zeneca Anestésico 
Dexametasona Limetason Mitsubishi Pharmaceutics 
(Japão) 
Esteróide 
Palmitato de alprostadil Liple Mitsubishi Pharmaceutics Vasodilatador 
Inibidor plaquetário 
Furbiprofen Ropion Mitsubishi Pharmaceutics Anti-inflamatório 
Vitaminas lipo (A,D,E e K) Vitalipd Fresenius Kabi (EUR) Nutrição parenteral 
Obrigado pela atenção !