resumo de imunologia - parte 1

Prévia do material em texto

IMUNOLOGIA
Aula 1 – SISTEMA IMUNE: ASPECTOS HISTOLÓGICOS E FISIOLÓGICOS
Sistema imune: O que é e quais suas funções?
Imunidade: isento (latim imunes)
Sistema imunológico: denominação usada para descrever os tecidos, as células e as moléculas envolvidas na imunidade inata e adaptativa, ou, algumas vezes, a totalidade dos mecanismos de defesa do hospedeiro. Proteção do hospedeiro contra agentes infecciosos e manutenção da homeostasia. Protege o organismo de qualquer alteração de homeostasia que se tenha; resposta da homeostasia (pressão arterial, queimadura (estéril, dano tecidual), febre (nem sempre por agente infeccioso, inflamação da vesícula, mecanismo de alerta do corpo)).
Homeostasia: indica a propriedade do organismo de permanecer em equilíbrio.
O que o sistema imune ataca? Ao que é estranho.
O que o sistema imune reconhece?
Imunidade
Microrganismos;
Parasitas;
Estruturas próprias alteradas;
Tolerância
Estruturas constitutivas;
Substância de aminas, plantas e insetos;
Componente de alimentos;
Estimulação x supressão
	Imunidade inata
	Imunidade adquirida ou adaptativa
	“o indivíduo já possui ao nascer”, estratégia de defesa que já nascemos com.
	“apenas os vertebrados”, desenvolvimento ao longo da vida.
	Antígeno independente e não específico
	Antígeno dependente e específico
	Não requer exposição prévia
	Adquirida a partir da exposição
	Não muda de intensidade de intensidade com a exposição
	Aumenta a intensidade com a exposição
	Não gera memória
	Desenvolve memória
Tempo após a exposição do antígeno:
Inflamação (processo da microcirculação);
Fase de reconhecimento;
Fase de ativação;
Fase efetora;
Declínio (homeostase);
Memória
Granulócitos (em comum: citoplasma lotado de grânulos):
Basófilo
Eosinófilo
Neutrófilo
Mastócito
Linfócitos:
B e T
Células apresentadoras de antígenos (substância estranha ao organismo que desencadeia a produção de anticorpos) (APC) (fazem o elo entre a imunidade inata e adaptativa, contam para os linfócitos o que esta acontecendo):
Linfócito B (produtora de anticorpo);
Macrófago;
Células dendrÍticas (são glóbulos brancos que protegem o corpo de micróbios invasores);
Onde são criadas? Na medula óssea (não confundir com medula espinhal)
Hematopoiese: processo de origem das células do sistema imunológico no interior da medula óssea.
Progenitor linfoide: da origem as linfócitos.
Progenitor mielóide: da origem aos outros que não os linfócitos.
GRANULÓCITOS:
Neutrófilos ou polimorfonucleares:
		Origem: mielocítica;
		Morfologia: núleo multilobular e presença de grânulos;
		Localização: corrente sanguínea (compondo 70% dela);
		Função: fagocitose, pinocitose, ADCC, migração celular;
Maiores que as hemácias;
Núcleo segmentado;
O neutrófilo que sai da medula pode ter de 3 até 5 lóbulos. Quanto menos lóbulos ele tem, mais jovem ele é.
Basilófilos: (núcleo não visível pois há muitos grânulos);
		Origem: mielocítica;
		Morfologia: grânulos basófilos;
		Localização: sanguínea;
		Funções pouco conhecidas;
		Liberam substâncias vasoativas;
		Número aumentado em alérgicos;
Polução de basófilo (1%)é muito menor que de neutrófilo (70%).
Eosinófilos: (grânulos maiores em quantidade com relação ao neutrófilo, mas bem menores em dimensão quando comparados ao basófilo; possível ver o núcleo);
		Origem: mielocítica;
Morfologia: grânulos acidófilos;
Localização: sanguínea e tecidual;
Função: matam parasitas;
		Causam injuria tissular (pulmão);
		Importância na modulação da inflamação
		Remodelamento tissular
Aumentados em pacientes alérgicos ou infectados com parasitas intestinais
Quando bem corado, brilha, fica alaranjado.
Mastócitos: (grânulos volumosos iguais aos do basófilo; quando os leucócitos são corados com eosina e hematoxilina (coloração padrão), os mastócitos não coram; só dá pra ver com a coloração azul de toluidina, que deixa os grânulos bem escuros; estrelas da alergia);
	Origem: mielocítica;
	Morfologia granular;
	Localização: tecidual e mucosas (nasal, pulmão, intestino);
Funções: desgranulação de aminas vasoativas (histamina);
	Citocinas (inflamatórias e outros);
	Neuropeptídios;
	Principal célula das atopias;
CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTIGENOS PROFISSIONAIS (APCs)
Células dendríticas: (papel vigilante; percorre a corrente sanguínea e tecidos como se fosse uma rádio patrulha);
	Origem: mielocítica ou linfocítica;
	Morfologia: longas projeções membranosas;
	Localização: tecidos linfoides e mucosas;
	Função: capturam, processam e apresentam Ags (patógenos) para os leucócitos.
		Estimulação da RI adquirida e inata;
	Sabe fagocitar tão bem quanto o neutrófilo, mas ninguém apresenta um patógeno como ela.
Projeções, pois a célula dendritica é aquela que vai contar para os linfócitos o que está acontecendo no ambiente. Ela usa pedacinhos do patógeno (agente infeccioso), grudados na membrana dela pra mostrar para o linfócito. Quanto maior a superfície de contato dela com o linfócito, melhor.
Monócito (células bem pequenas; aproximadamente do tamanho de uma hemácia; núcleo bem gorducho e um sulco no meio; não tem tanta invaginação como no basófilo; não possui muitos grânulos; vive praticamente no sangue; tem função de servir como fonte de macrófagos para o organismo) -> magrófago (função: fagocitose e apresentação do patógeno).
A partir do momento que o monócito reconhece a entrada dele no tecido (quando começa a fazer interações com moléculas diferentes (do endotério) e adentrar a matriz extracelular), ele percebe que precisa modificar de forma e de função, e é assim que ele se transforma em macrófago (4x maior que o monócito; núcleo gordo; projeções ameboides; no sistema imune, não há célula tão grande quanto ele);
Fagocitose: reativos do nitrogênio e do oxigênio;
Secreção de citocinas e quimiocinas, mediadores inflamatórios.
Resposta inflamatória aguda e crônica, (remodelamento de tecido)
Apresentação de AG
Antígeno: tudo aquilo que é estranho ao organismo e que é reconhecido pelo sistema imune.
Distribuição tecidual e nomenclatura dos macrófagos:
Dependendo de onde o macrófago for encontrado, ele recebe um nome.
Microglia: cérebro.
Células de kupffer: fígado.
Esplênico: baço.
Osteoclasto: ossos.
Alveolar: pulmão.
Linfócios B x Linfócitos T
	Originados na medula óssea. Células com receptores Ag. Morfologicamente semelhantes (núcleo bem volumoso; quase não se vê o citoplasma).
Linfócitos B:
Origem e maturação na medula óssea. Só quando estão prontos (adultos), se encaminham para a corrente sanguínea e habitam os órgãos linfoides secundários de afinidade (linfonodos, baço).
Morfologia: predomínio do núcleo;
Localização: sanguínea, órgãos linfoides primários e secundários;
Função: Produção de anticorpos (Ac) pelos plasmócitos;
Captura e processamento de Ag extracelulares;
Apresentação para células T;
Na foto: os dois são linfócitos B. Qual está produzindo anticorpo? Anticorpo -> proteína -> produzida no retículo endoplasmático rugoso, complexo de Golgi, vesículas e membrana.
Linfócitos T:
Origem na medula óssea; sai dela ainda não completo e se encaminha para o timo, onde lá termina sua maturação. No timo, se diferencia em outros tipos de linfócito B.
Morfologia: predomínio do núcleo
Localização: sanguínea, órgãos linfoides primários e secundários.
Função: comanda toda a resposta imunológica (coordenação e participação dos mecanismos efetores da imunidade adquirida);
	Memória imunológica celular e humoral
Terminam a maturação no timo;
Comanda toda resposta imunológica;
Onde a AIDS ataca (linfócito TCD4; comanda toda a resposta imunológica; principal das células dos linfócitos T); vítima perde sua capacidade de resposta imunológica;
Linfócitos NK: “kimera” (um pouco de imunidade inata, um pouco de imunidade adaptativa)
	Embora não tenha nenhum sinal molecular de que ele tenha qualquer vinculo familiar (nada em comum após a imuno fenotipagem, após rastrear asmoléculas de superfície dele), ele tem muita cara de linfócito (pequeno em relação as hemácias; é redondo; tem núcleo bem volumoso);
Mediadores da resposta imunitária inata; atua no inicio, junto com os granulócitos e APCs;
	Killing (natural killer): vírus e células alteradas (mata células infectadas por vírus ou alteradas (tumorais ou transplante));
	Não expressam TCR (linfócito T) ou BCR (linfócito B);
	Rastrear para ver se existe um marcador de morte celular;
Reconhecem ausência do próprio (MHCI);
Classificadas dentro da imunidade inata, pois é lá que elas atuam. Questão de função.
SISTEMA IMUNOLÓGICO DOS VERTEBRADOS - ÓRGÃOS LINFOIDES (onde as células imunes (leucócitos) serão geradas, maturadas e onde as respostas imunológicas vão acontecer):
Primários (onde os leucócitos serão gerados e maturados)
Timo;
Medula óssea;
Secundários (estimulo da resposta imune (RI); morada dos leucócitos)
Linfonodos;
Baço;
Malt (tecido associado à mucosa);
Medula óssea: presente em maior quantidade em ossos chatos e longos (fêmur e externo). Gera precursores e/ou onde diferenciam a maioria das células hematopoiéticas. Sensível a estímulos externos, a moléculas que produzimos (ex: hormônios do ciclo menstrual), radiação, hormônios, alterações metabólicas, stress (cortisol produzido), drogas IS, etc. Fonte de células progenitoras “stem cells”, alvo potencial para terapias. Local de origem dos leucócitos e diferenciação dos linfócitos B.
	Medula óssea vermelha ou ativa: ao longo do tempo, vamos perdendo a capacidade produtiva.
Pessoa de até 20 anos: clímax (esterno, vértebras, crânio, ossos ilíacos e costelas);
Pessoa de mais de 20 anos: perde potencia (coluna vertebral);
Tecido linfoide primário:
	Função: geração de linfócitos B e T
	Eventos: 1. Geração do receptor de Ag
		2. Expressão de moléculas acessórias
		3. Seleção (Tolerância central)
Timo: local de maturação dos linfócitos T.
	Córtex (parte marginal; mais escura pois há um concentrado de linfócitos) e medula (mais claro pois os linfócitos ali já são mais selecionados).
	 Na ausência do timo, fígado e baço assumem sua função (não tão bem).
Tecido linfoide secundário: (morar)
Abriga o repertório dos linfócitos
Facilita a cooperação celular
Propicia a vigilância imunológica
Local de reconhecimento e contato do Ag
Função: sensibilização dos linfócitos com o Ag
Eventos: 1. Expansão clonal
		2. diferenciação em células efetoras
		3. Seleção (tolerância periférica)
Sistema linfático: rede complexa de órgãos linfóides, linfonodos, ductos linfáticos, tecidos linfáticos, capilares linfáticos e vasos linfáticos que produzem e transportam o fluido linfático (linfa) dos tecidos para o sistema circulatório.
Funções: manter a pressão e o volume do fluido extracelular retornando o excesso de agua e devolvendo substâncias para a circulação sanguínea. Drena o liquido em excesso nos tecidos para tirar o excesso:
sais minerais (imunologia)
proteína (fisiologia)
resto de células (fisiologia)
patógeno (imunologia)
célula invasora (imunologia)
		Linfonodos e outros tecidos linfóides são sítios de expansão clonal de linfócitos imunocompetentes e macrófagos da resposta imunológica. 
		Vigilância imunológica
Linfa: substância líquida entre as células que apresenta uma composição semelhante a do plasma sanguíneo com ausência de hemácias. A linfa é composta por uma combinação de proteínas, uréia, linfócitos e sais minerais. Cai no coração e o rim filtra.
	Ag presentes na linfa são transportados para os linfonodo
Estrutura e organização dos linfonodos:
Córtex do linfonodo: linfócito B
	Medula do linfonodo: linfócito T
	Casa dos leucócitos
	O linfonodo se utiliza dessa linfa para circular o antígeno ali dentro e ver se tem algum desses linfócitos que vai reconhecer isso como estranho.
Massa celular delimitada por membrana e bem definida por dentro.
Baço: drena e filtra o que passa no sangue (fagocitose). Dos órgãos linfoides secundários, ele é o maior. Interposto na corrente sanguínea. Microambiente para diferenciação/ativação de células e encontro de linfócitos com APCs carregando o Ag.
Polpa vermelha: concentração de hemácias
Polpa branca: concentração de leucócitos (glóbulos brancos)
Outras vias de entrada para os patógenos:
Pele
Mucosas
Intestino
Aéreas
Malt (sistema imunológico associado a mucosas)
	Tratos: gastrointestinal, respiratório e genito-urinário;
	Não há membrana que o delimite. Massa celular.
Galt (sistema imunológico associado ao intestino). Ambiente anti-inflamatório. Equilíbrio de microbiota e de resposta imune. Intestino é um órgão imunossupressor. Não se pode se conhecer tudo que comemos como estranho.
Doença de Chron: intestino inflamado.
A recirculação dos linfócitos aumenta as chances dos mesmos encontrarem os antígenos específicos.
ESTUDO DIRIGIDO DE IMUNOLOGIA – MÓDULO 1 – IMUNIDADE INATA
COMPONENTES DO SISTEMA IMUNE (AULA 1)
Qual a função do sistema imunológico?
Quais células compõem o sistema imunológico inato e adaptativo?
Para cada tipo celular, determine:
Sua origem mielóide ou linfoide
A morfologia da célula e seu núcleo
Sua localização sanguínea e/ou tecidual
Sua principal função
Quais os órgãos linfoides primários e secundários compõem o sistema imunológico inativo e adaptativo?
Qual a localização, morfologia, anatomia e função do timo, medula óssea, baço, sistema linfático, linfonodos e sistema imunológico associado a mucosas (MALT)?
Aula 2 -RESPOSTA IMUNE INATA E INFLAMAÇÃO
Imunidade inata: Proteção contra infecção que depende de mecanismos que existem antes da infecção (que são inatos), são capazes de uma resposta rápida ao micróbios e reagem essencialmente do mesmo modo frente a infecções repetidas.
Barreiras constitutivas: proteção física ou bioquímica.
	Olhos:
Lágrimas
Lisozima
Trato respiratório:
Muco
Epitélio ciliado
Pele:
Barreira anatômica
Secreções antimicrobianas, acido láctico, ácidos graxos
Ph baixo
Micróbios comensais
Trato digestório
Acidez estomacal
Floa normal
Ph alcalino intestino
Enzimas
Trato genito-urinário
Urina
Acidez da urina
Lisozima
Ácido lático vaginal
Fatores solúveis da imunidade inata
Lisozima: digere peptidoglicanas e facilita lise osmótica
Proteína ligante de manose (PRRs):opsonização e ativação do complemento.
Proteína C reativa: liga-se a carboidratos e lipídeos de bactérias, opsonizando-as.
Proteína ligante do LPS (LBP): opsonização e ativação da fagocitose.
Complemento: lise, opsonização, quimiotaxia, ativação celular.
Fagócitos da imunidade inata:
Neutrófilo
Macrófago
Monócito
Célula dendrítica
Captura, fagocitose e apresentação de antígenos aos linfócitos.
Iniciação da imunidade adaptativa.
Ao ser lesionado, irritado ou invadido, o tecido inflama
Vírus
Parasitas
Fungo
Bactéria
Inflamação:
Ocorre quando tecido é irritado ou danificado ou invadido por patógenos
É resposta complexa da microcirculação, mediada por fatores solúveis, que agem em associação e de maneira coordenada
“Start”: fatores liberados de macrófagos e mastócitos (eosinófilos) teciduais
Inflamação é o resultado da interação entre:
Mediadores inflamatórios
Células endoteliais
Leucócitos circulantes
Inflamação na visão macro:
Calor: devido a vasodilatação
Rubor: devido ao aumento do fluxo sanguíneo
Eventos induzidos por mediadores da inflamação.
Tumor ou edema: saída de liquido e células nos capilares e vênulas por capilares. Acúmulo de fluidos. Acúmulo de células inflamatórias.
Dor: distenção dos tecidos. Sensibilização dos receptores. Principais mediadores: brandicinina, prostaglandinas, serotonina, etc.
O processo inflamatório na visão micro
Reconhecimento de patógenos pelas células fagocíticas
Os Patógenos que ultrapassam as barreiras constitutivas são reconhecidos por células residentes via interação PAMPS e PRRs. Também podem ativar o sistema do complemento.
Pathogen-associated molecular patter (PAMP) – sinal de invasão
Pattern recognition receptor (PRR) – células de alarmeExemplos de ligantes (PAMPs) para TLRs (PRRs)
Respostas celulares: mudanças no citoesqueleto e na expressão de moléculas de superfície,
indução da produção de citocinas e ROS, fagocitose.
Respostas funcionais: migração celular, morte do patógeno e ativação da imunidade adquirida.
Moléculas de adesão celular podem sinalizar as células e/ou permitem o seu “Homing”
O recrutamento celular na inflamação ocorre em 4 etapas distintas e subsequentes:
As células fazem aderência fraca, tocam e rolam sobre o endotélio.
Selectinas: CD62L, CD62P, CD62E
Aderência forte/marginação – Leucócitos circulantes aderem na parede dos vasos.
Integrinas: CD11b, CD11a
Família das imunoglobulinas: ICAMs e VCAMs
Diapedese – Movimento através das paredes dos vasos.
Familia das imunoglobulinas: PECAM-1
Migração – Fora do vaso, sobre a matriz extracelular, se dirige a locais específicos, mediado por fatores solúveis (quimiotaxia).
Metalproteases, receptores de matriz extracelular, receptores de citocinas e quimiocinas.
Mediadores da inflamação: induzem edema e recrutamento de células - Natureza química
Lipídeos: prostaglandinas, leucotrienos, PAF.
Peptídeos: expressos na membrana/secretados, citocinas, quimiocinas.
Aminas vasoativas: histamina, serotonina.
Peptídeos gerados clivagem enzimática: C3a, C5a, bradicinina, fibrinopeptídeos.
Citocinas e quimiocinas: proteínas ou glicoproteínas de baixo peso molecular (8-40Kda) atuam sobre células do sistema imune, vasos, órgãos e SNC)
Interleucinas - ILs
Fatores estimuladores de colônia - CSFs
Interferons – IFNs
Fatores de necrose tumoral - TNFs
Fatores de transformação do crescimento - TGFs
Quimiocinas: QUIMIOtaxia x citoCINAS
Propriedades gerais das citocinas
Ação autócrina e parácrina (mais frequente) ou endócrina
Sinergismo ou antagonismo
Efeitos de curta duração
Efeitos pró-inflamatórios ou anti-inflamatórios
Alta afinidade a seus receptores
Ação sinérgica de citocinas inflamatórias e quimiocinas permite a migração e ativação de leucócitos
As células do sistema imune tendem a migrar em tempos diferentes
Função do recrutamento celular é atrair células para local do agente agressor, onde as mesmas poderão:
Fagocitar, Destruir e apresentar o agente agressor
Contribuir para indução da resposta imune (ativação de células, recrutamento de linfócitos, etc)
Participar dos mecanismos de reparo tecidual
Após o “killing” dentro do fagolisossomo os patógenos são digeridos
Após fagocitose os patógenos são mortos (killing) dentro do fagolisossomo
Mecanismos pelos quais contribuem para citotoxicidade dos fagócitos
Proteínas catiônicas
C3a
Hidrolases
Reativos intermediários do oxigênio
Reativos intermediários do nitrogênio
TNF-alfa
Alguns fatores secretados por macrófagos ativados: IL-1, IL-6, TNF-alfa, IFN-alfa, enzima hidrolíticas, GM-CSF, G-CSF, M-CSF.
Além dos patógenos outros estímulos podem ser indutores da inflamação
Alterações tissulares: células apoptóticas/tumorais, transplantes
Traumas: células lesadas
Injúria: radiações ultravioletas, Subst. químicas, venenos
Infecções e seus produtos: patógenos, toxinas e produtos derivados de bactéias (LPS)
Os indutores da inflamação levam à liberação dos mediadores inflamatórios
Benefícios do edema produzido na inflamação
Diluição das toxinas: chegam aos vasos linfáticos.
Acesso de anticorpos, proteínas de fase aguda (PCR) e fatores do complemento no local: neutralização de toxinas, lise e fagocitose de microrganismos, ativação da resposta imune.
Transporte de drogas: antibióticos, etc.
Formação de fibrinas: facilita a coagulação, contenção de microrganismos, impedindo disseminação.
Aumento de oxigênio e nutrientes no local: essencial para células como neutrófilos
Indução da resposta imune: drena fluidos e partículas até linfonodos, ativa células sistema imune - fase indutora.
Células NK
Mediadores R.I. inata
Killing -> células alteradas
Não expressam TCR ou BCR
Reconhecem ausência do próprio (MHC I)
Após serem infectadas por vírus as células liberam IFNα e
IFN-β que induzem resistência nas outras células
O sistema complemento e suas funções
Resumo dos mecanismos efetores da resposta imune inata
Sistema complemento:
	C3b, c4b:opsonização do patógeno
C5b, c6, c7, c8, poli C9 (MAC): lise do patógeno
	C3a, C5a: amplificação da reação inflamatória
Proteínas da fase aguda:
C-RP e MBP: opsonalização, ativação do sistema complemento
Fonte de proteínas do complemento: proteases, anti-proteses, quelantes de metais
Febre:
	Elevação do metabolismo celular e reações enzimáticas
Redução da viabilidade do patógeno
Plaquetas: formação da rede de fibrina
Neutrófilos e macrófagos: 
Fagocitose
Liberação de enzimas lisossomais e granulares (hidrolases ácidas, lisozima, lactoferrina, proteínas catiônicas)
Liberação de ROS e NOS.
Células NK:
	Atividade citotóxica em células infectadas ou alteradas.
Ativador de macrófagos.
Fibroblastos, células endoteliais e macrófagos: reparação tissular.
Mecanismos efetores da inflamação:
Restabelecer barreiras lesadas
Inativação de toxinas e venenos
Reconhecimento do patógeno
Diminuição da viabilidade do patógeno
Destruição do patógeno
Remoção de células e tecidos lesados
Reparação tissular
Indução da resposta imune
Citocinas liberadas na inflamação podem atuar na medula óssea e aumentar a produção de leucócitos
Agindo no hipotálamo os mediadores induzem febre, anorexia, sono
Agindo no fígado, aumentam a síntese de proteínas de fase aguda e fatores do complemento
Quantidade elevada de mediadores pode levar à:
injúria tissular
alterações na hidrodinâmica
falência de órgãos
Perda da função
Edema severo pode imobilizar o movimento;
Movimentos conscientes ou reflexos inibidos pela dor;
Substituição do parênquima impede as funções
Reparo tecidual:
Formação de coágulos: conter sangramento - Resposta inflamatória iniciada -> vasodilatação e edema.
Ferida: Plaquetas produzem fibrina - macrófagos limpam local e fibroblastos produzem colágeno.
Tecido de granulação: deposição de colágeno e formação de novos vasos.
Reposição de tecido: normal ou de granulação (se inflamação persistente).
A indústria farmacêutica e as drogas antiinflamatórias
Inibe a síntese de mediadores inflamatórios
Inibe a resposta imunológica
Inibe as prostaglandinas
Diminui a atividade plaquetária.
ESTUDO DIRIGIDO DE IMUNOLOGIA – MÓDULO 1 – IMUNIDADE INATA
INFLAMAÇÃO (AULA 2)
Quais as barreiras constitutivas de proteção física e/ou bioquímica auxiliam no sistema imunológico?
Porque durante um processo inflamatório percebemos calor, rubor, inchaço e dor no tecido lesionado?
Explique o processo de migração leucocitária durante um processo inflamatório (rolamento, adesão, diapedese e transmigração).
O que são e para quê servem os PAMPs (Pathogen-associated molecular pattern) e os PRRs (Pattern recognition receptor)?
O que são e quais as funções das citocinas?
Explique o processo de fagocitose e morte de um microrganismo por parte de um fagócito (captura, fagocitose, formação do fagolisossomo, burst oxidativo e exocitose).
Além dos patógenos, outros estímulos podem induzir um processo inflamatório (alterações nos tecidos, traumas, injúrias)?
Quais os benefícios e os malefícios de um processo inflamatório?
Qual a importância e função dos interferons, sistema complemento, células NK e febre na resposta imune inata?
Terminado o processo inflamatório, terá início o processo de reparação tecidual. Quais as etapas deste processo e quais as células imunes que participam dele?
Aula 3 - SISTEMA COMPLEMENTO (conjunto de proteínas; ativadas quando liga-se ao antígeno (contato direto))
~30 proteínas/glicoproteínas (solúveis ou fixadas na membrana) que consistem num dos principais mecanismos da imunidade inata e humoral adaptativa.
Ativadas pelos microorganismos e pelos anticorpos, promovem a destruição daqueles e inflamação local.
Fontes de complemento: hepatócitos, monócitos, macrófagos, céls epiteliais do trato gastrointestinal e geniturinário.Jules Bordet, 1890 (Nobel em 1919; atividade lítica em soro fresco)
Histórico
Descoberto em 1890 por Jules Bordet (imunologista belga).
Componente responsável pela atividade lítica do soro fresco.
Atividade lítica é destruída quando o soro é aquecido a 56C por 30 minutos.
Paul Ehrlich (bacteriologista alemão), termo COMPLEMENTO
Funções do complemento
Opsonização: opsoninas são depositadas do patógeno.
Ativação da resposta imune: não se ligam somente ao patógeno; se liga a células e as estimulam; estimulo adicional; por bactéria e fagócito.
Clearance imunológico: limpeza do tecido após a ação do antígeno-antígeno.
As 3 vias de ativação (depende do que a proteína vai se ligar):
Via Clássica
Via da Lecticina
Via Alternativa
C1 – C1qrs (início da parte enzimática da via; enzima -> catálise)
C2 – C2a, C2b (subprodutos de C2).
Via Clássica (C1: iniciador; ligação a sistema imune complexo e não a um anticorpo).
	Ativação da via clássica depende do anticorpo.
Ligação de Ac a Ag multivalente. Ligação de C1 A Ac (Fc).
Fc -> região do anticorpo
C1q -> interação como o sistemaimune complexo.
C1 se lig ao anticorpo. O anticorpo se liga ao patógeno.
Ligação de C4 a Ig associada ao Ag.
Clivagem de C4 por Cr12-C1s2. Ligação covalente de C4b a superfície antigena ao a anticorpos.
Clivagem de C2 e C4. Geração de C4bC2a (C3 convertase).
Clivagem de C3 pela C3 convertase
Ligação de C3b a superfície do antígeno ou ao complexo C4b2a.
Clivagem de C5. Inicio da fase tardia de ativação d complemento.
Amplificação; uma única C3 pode gerar 200 moléculas.
Início: pelo C1 se ligando ao complexo.
Objetivo: formar C3 convertase e C4 convertase.
Via Alternativa (sem a presença de C1)
C3 (reagem com a água; sofre autocatálise (em C3b e C3a) e precisa da superfície do patógeno para se fixar; se for clivada longe do patógeno, não adianta nada pois torna-se inativo).
Ativação da via: interação com o patógeno.
Constituintes da parede ou produtos de patógenos
Zimozan
Lipopolissacarídeos
Proteases
Venenos
Serpentes
Sapos
Vespas / Abelhas
Outros
Polímeros aniônicos – Sulfato de dextrana
Carboidratos
Enzimas do sistema de hemostasia
Clivagem espontânea de C3
Hidrólise e inativação de C3b na fase líquida
C3b e Fator B (se une a C3b) ligam na superfície do micróbio
Clivagem do Fator B pelo fator (CLIVA O FATOR b). Estabilização da properdina.
Clivagem de moléculas C3 pela C3 convertase sobre a célula.
Ligação de C3b na superfície celular + C3bBb (cliva em C3b e C3a; o C3b se liga ao patógeno C3bbBc3B (C5 convertase) que cliva C5 em C5b) para formar C5 convertase
Clivagem de C5
Início das etapas avançadas
Via das Lectinas
 
Proteína ligante de manose (MBP) -> MBP é semelhante ao C1q da via clássica.
A fase destrutiva é igual para as 3 vias:
C9 atraido ao complexo. Este C9 é inserido na membrana de patógeno, formando um tubo (pela polimerização).
Complexo de ataque a membrana (MAC)
MAC -> foma-se um fluxo “poro aberto”. Sempe ocorre a formação de vários MAC.
Fases:
Fase de reconhecimento (vias de ativação)
Fase enzimática (geração de convertases e freagmentos)
Fase destrutiva (mecanismos citotóxicos ou destrutivos)
Proteínas do sistema complemento
	Fase de ativação
Via clássica: C1qrs, C2, C3, C4
Via das lectinas: MBP, MASP, C2, C3, C4
Via alternativa: C3, fatores B e D, properdina
Fase lítica (destrutiva): C5, C6, C7 C8, C9
C3 convertase: um importante ponto de convergência
Via clássica, via alternativa e via lectínica
C3 convertase
C5 convertase
MAC
Um resumo da ativação do sistema complemento
Atividades biológicas das moléculas geradas após ativação do sistema complemento
Funções:
Participantes:
Neutrófilos
Monócitos
Mastócitos
Macrófagos
Células dendríticas
Células B
Células T
Imunidade Inata:
Opsonização
Lise de patógenos
Quimiotaxia
Inflamação
Ativação celular
Homeostasia:
Eliminação de complexos imunes e células apoptóticas
Imunidade adaptativa:
Aumento na resposta de LB e LT
Eliminação de LB autoreativos
Aumento da memória imunológica
Células do sistema imune expressam receptores de fragmentos do sistema complemento
Na superfície da célula, há um receptor.
Opsonina: molécula que tem capacidade de melhorar a fagocitose (se ligando).
Remoção de complexos imunes
C3b: limpeza e transporte do complexo. Remoção do imuno complexo.
Ag: antígeno.
Complemento e produção de anticorpos
Produção do repertório de anticorpos naturais
Seleção negativa de linfócitos B auto-reativos
Ativação de células B virgens
Sobrevivência de linfócitos B nos centros germinativos
Manutenção de células B de memória
Resumo das funções biológicas mediada pelos produtos do complemento
Regulação das funções do sistema complemento
Inibidor de C1 (C1INH -> tira c1r2s2)
Regulação da C3 ou C5 convertases (DAF, CR1, ou MCP (proteína cofator de membrana)): fator H (via alternativa)
Degradação de C3b e C4b pelo Fator I
Inibição da formação do MAC (CD59 e proteína S e não polarização de C9.
Regulação da C3 convertase
	DAF: fator de decaimento de aceleração
MCP: proteína cofator de membrana
Degradação de C3b pelo fator 1
CD59 e proteína S bloqueio da formação do MAC
Um resumo da regulação do sistema complemento
Doenças relacionadas ao sistema complemento
	Exemplo: angiodema heredirário (inibidor de C1 de proteases plasmáticas) -> cascata se comporta de maneira exacerbada.
ESTUDO DIRIGIDO DE IMUNOLOGIA – MÓDULO 1 – IMUNIDADE INATA
SISTEMA COMPLEMENTO (AULA 3)
Quais as principais funções do sistema complemento?
O sistema complemento possui 3 vias de ativação: clássica, alternativa e lectínica. Como elas são iniciadas? Qual a sequência de moléculas recrutadas e clivada em cada
uma das vias de ativação?
Cada uma das 3 vias de ativação geram um complexo chamado C3 convertase e C5 convertase. Quais moléculas compõem cada uma das convertases em cada uma das 3 vias de ativação?
Ao final das vias de ativação, as 3 vias finalizam na formação do complexo de ataque à membrana (ou MAC). Qual a função do MAC?
A ativação do sistema complemento é e deve ser inibida na superfície das células do indivíduo. Para isso, desenvolvemos sistemas que inibem a clivagem do componente C1 e que regulam a formação das C3 convertase, C5 convertase e MAC. Explique como funcionam estes sistemas de regulação.
Quais as consequências para pessoas que, geneticamente, são deficientes em uma ou
mais moléculas do sistema complemento?
Aula 4 – Antígenos
Antígenos (Ag): molécula que se liga especificamente a um anticorpo solúvel ou ao receptor de célula B (BCR) ou de célula T (TCR).
Imunógeno: antígeno que gera uma resposta imune celular ou humoral
Todo imunógeno é um antígeno, mas nem todo antígeno gera Resposta Imune (RI).
Estrutura química dos Ag
Proteínas
Polissacarídeos
Glicoproteínas
Lipoproteínas
Glicolipídeos
Lipídeos
Lipídeos fosfatados
Ácidos nucléicos
Outros
Hapteno(classe especial de antígeno):
Pequena molécula orgânica (pequena demais para carrear um anticorpo; não quer dizer que ela não é reconhecida pelo antígeno anticorpo)
Não imunogênica
Pode ser imunogênica quando ligada a uma molécula carreadora (não desencadeia a produção de anticorpo; inserção de uma molécula para ser um imunógeno (torna maior); assim, desencadeia a produção de anticorpo)
Pequena substância química que se liga a um anticorpo, mas precisa ser fixada a uma macromolécula (carreador) para estimular a resposta imune adaptativa específica para aquela substância química.
Carreador: molécula imunogênica que se liga covalentemente e transporta um hapteno.
Epítopo ou Determinante Antigênico: parte da molécula do Ag que tem potencial de gerar a RI, é o sítio específico de ligação ao Ac ou ao TCR. Formato exato para que ocorra a ligação. Local que vai interagir com o anticorpo. Se liga ao antígeno.
Determinante conformacional: precisa da proteína nativa (conservada). Sedesnaturar, ela perde a conformação.
Determinante linear: depende da estrutura de aminoácidos. Não depende da conformação tridimensional. Se desnaturar, é possível que o epítopo acesse uma parte da proteína que não estava acessível.
Determinante antigênico: só possível quando a molécula sofre clivagem (proteolítica ou por alteração de ph). 2 moléculas.
Propriedades dos Imunógenos que influenciam a resposta imune
Peso molecular: PM - n° DE epítopos.
Quanto maior a molécula, melhor a resposta.
Composição química ou natureza do Ag:
Lipídeos (membrana lipídica)
Proteínas (medeia praticamente toda a função celular)
Polissacarídeos (açúcar; LPS – lipopolissacarídeos)
Ácidos nucleicos
Paticamente todos os componentes do corpo. Porgque não somos feitos de imunógenos? 
	Depende de onde estão esses imunógenos.
Complexidade química da molécula: estrutura primária, secundária, terciária ou quaternária.
Quanto mais complexo, melhor.
Fato de ser próprio ou estranho: balanço da resposta imune.
Fatores que influenciam a resposta aos antígenos
Constituição genética do indivíduo
Os receptores de antígenos são:
imunoglobulina (IgM)
receptor de célula T
moléculas MHC (complexo de histocompatilidade maior; geralmente toda célula tem).
Dose e via de entrada do Ag
Ip - intra-peritoneal
SC - sub-cutâneo
ID - intra-dérmico
IM - intra-muscular
IV - intra-venoso
PO – oral
Anticorpos: Glicoproteínas, também chamadas de imunoglobulinas (Ig), produzidas pelos linfócitos B e que se ligam a antígenos com diferentes graus de afinidade e especificidade.
Linfócitos B: células produtoras de Anticorpos (Ac), moléculas efetoras da imunidade adquirida. Sob adequada ativação, os LB são capazes de secretar diferentes classes de Anticorpos.
Estrutura molecular
Glicoproteína Tetramérica
2 cadeias leves
2 cadeias pesadas
Pontes (S-S) intracadeia ou intercadeia)
Cadeia leve: VL (1 domínio) CL (1 domínio)
Cadeia pesada: VH (1 domínio) CH (3 ou 4 domínios)
V: região variável
C: região constante
L: cadeia leve
H: cadeia pesada
Hinge: dobradiça
Ligação S-S: estável mas não estáticas. Não mantem plasticidade.
Os CDRs (regiões determinantes de complementaridade) são regiões hipervariáveis (na região variável) que apresentam a propriedade de interagir com os epítopos
	A ação se dá pela proximidade e pela interação da região hipervariável.
	Fab: região variável. Onde vai se ligar o antígeno. Ponte entre o antígeno e a célula.
	Fc: domínios constantes: resto tirando o Fab).
Os diferentes isótipos (5 tipos de diferentes tamanhos)
Cadeia pesada: Diferentes classes de anticorpos são determinadas por suaves diferenças na sequência de aminoácidos das regiões constantes das cadeias pesadas.
As regiões CL e CH também apresentam diferenças
	Glicosilação: inserção de açucar na proteína. Afeta a afinidade com o receptor.
Distribuição natural
Membrana de linfócitos B
Superfície de Fagócitos, Mastócitos e NK
Soro, plasma e líquido intersticial
Secreções como leite e o muco
IgD e IgM: receptores de antígeno da célula B (BCR)
Sempre na superfície. Interação com a célula e antígeno.
IgM é o primeiro isótipo a ser produzido em resposta ao Ag e fica restrito no plasma
pentâmeros / hexâmeros
cadeia J
IgM é um dos BCRs dos LB
Molécula ativadora do sistema complemento
A IgA (imunidade de mucosa) está presente nas superfícies mucosas e fluídos biológicos como a lágrima, saliva, leite materno
dímeros / cadeia J
A IgE é uma imunoglobulina importante em reações alérgicas e infecções por Helmintos:
superfície de mastócitos eosinófilos e basófilos
Afinidade a granulócitos
Antihistamínico: impede a desgranulação.
IgG: principal isótipo presente no plasma; apresenta versatibilidade funcional, penetra nos tecidos, é secretado em fluídos biológicos ou mucosas
	IgA: funçoes na opsonização, ativaçaõ do sistema complemento citoxidade mediada por anticorpos, imunidade neonatal.
A importancia biológica dos fragmentos Fab e Fc
Fab:
Ligação com Ag
Opsonização
Dobradiça:
Regiao de flexibilidade da Ig
Fc
Fização C’ – via classica
Interação com células
Fagocitose (M)
Citotoxidade (NK)
Passagem via placenta
Interação com receptores para a região Fc (FcR) expressos em leucócitos
Como os Ac protegem o nosso corpo?
Neutralização de antpigenos
Fixação de complemento
Opsonização e fagocitose
ADCC – Destruição da célula alvo pelo conteúdo lisossomal enzimático e/ou tóxico
ADCC – Destruição da célula alvo pelo conteúdo granular e indutor de apoptose
ESTUDO DIRIGIDO DE IMUNOLOGIA – MÓDULO 1 – IMUNIDADE INATA
ANTÍGENO E ANTICORPO (AULA 4)
Defina e diferencie: antígeno, imunógeno, hapteno e proteína carreadora.
Com relação aos antígenos, eles podem apresentam epitopos (ou determinantes antigênicos) lineares, conformacionais ou neoantigênicos. Defina cada um deles e indique quais as diferenças entre eles.
Como as diferentes características de uma molécula podem influenciar na sua imunogenicidade? (exemplos de características: peso molecular, composição química, complexidade química, molécula própria ou não-própria).
Quais fatores podem influenciar na resposta de um indivíduo contra um determinadoantígeno?
Anticorpos: o que são e qual o tipo celular que os produzem?
Desenhe uma molécula de anticorpo e identifique as seguintes regiões: cadeias leves e cadeias pesadas, regiões constante, variável e hipervariável, regiões Fc e Fab.
O ser humano é capaz de produzir 5 tipos diferentes de anticorpos: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Descreva cada um deles, ressaltando suas funções e localização tecidual.
Assista aos vídeos disponibilizados e que tratam das funções dos anticorpos (neutralização, fixação do sistema complemento, opsonização e fagocitose, ADCC).