TIF Validação de processos

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TIF aula 4 parte 1 
Validação de processos - Luiz Cláudio 
Esse tópico está no título V da RDC 17 e tem 11 capitulos que a gente vai desmembrar. A gente não vai adentrar muito, vai discutir alguma parte documental, qual é a ordenação do processo da validação e da qualificação e sistema de controle de mudanças. 
A validação de processo, assim como as BPF, surgiu pela necessidade momentânea de verificar a consistência dos processos produtivos farmacêuticos. Em meados de 70, nós tivemos dois expoentes que trabalhavam na FDA que detectaram grandes problemas de esterilidade nas soluções parenterais de grandes volumes, que são aquelas pra nutrição parenteral ou aquela que se dá pra reposição de eletrólitos. E ai isso se tornou um grande problema na época porque a esterilidade não estava presente em muitas bolsas. Com isso, esses pesquisadores bolaram a sistemática pra poder validar o processo seja qual fosse o método e esse conceito de validar um processo pra que ele tenha informações consistentes foi espalhado pra outros produtos, fazendo com que a gente tenha hoje validação em amplos campos. No Brasil, nessa época, encontravam-se algumas dificuldades por conta de equipamentos defasados. Então naquela época, a gente não tinha equipamentos tão sensíveis em relação a medidas analíticas, equipamentos pra controle de processo também era defasado em relação a outros países. Uma interpretação equivocada por conta da falta de profissionais qualificados e tudo isso gerou uma dificuldade de se implementar essa validação. Mas hoje em dia isso não é problema. 
Então se eu digo pra vocês que vocês deveriam escolher uma dessas 4 abordagens pra controlar processos e controlar qualidade final dos produtos, quais delas vocês escolheriam? (ninguém respondeu, nada acontece, feijoada e segue o baile)
Vocês sabem o que significa validar? Monitorar todo mundo sabe? Verificar, controlar constantemente e validar, o que significa? Alguém responde aptidão, mas ele diz que nem sempre aptidão significa eficiente, mas não necessariamente significa que ele esteja validado, reprodutível pra todas as projeções que são feitas. Validar significa eu provar que algo, algum processo, equipamento atua de forma consistente pra gerar uma qualidade final em termos reprodutíveis. Então significa dizer que se eu tenho processo acontecendo, eu tenho pessoas envolvidas, materiais e equipamentos envolvidos e eu preciso controlar todos esses elementos pra que ao final, eu sabendo as especificações de cada um deles, eu consiga tornar válido todo o meu processo e reproduzir sempre com a mesma qualidade. 
Mas aí surge uma pergunta: se a gente tem POPs, protocolos de validação de processo, metodologias analíticas validadas, se a gente tem tudo isso, se a gente tem treinamento de funcionários, por que que os processos farmacêuticos, volta e meia, saem do controle? Então a gente tem que pensar com olhos de desenvolvedor. Se eu tenho um processo acontecendo e a minha formulação foi concebida lá atrás, pode ser que o meu problema seja na formulação. Pode ser que eu tenha problemas de fornecimento da matéria-prima junto com o fornecedor. Pode ser que eu tenha problemas junto com o meu equipamento que não está mais tão bem quanto antes. Então existem vários elementos que podem se tornar variáveis em relação a diferentes respostas e isso tem que ser avaliado na validação de processo. 
A validação de processo atinge desde o meu processo em si, onde eu to vendo o meu produto sendo feito até a empresa do meu fornecedor. Então tudo isso é o escopo da validação de processo.
Segundo a RDC 17 a gente deve controlar todas as etapas do processo produtivo, etapas de fabricação e validar as etapas críticas. Como é que eu determino a criticidade de uma etapa? Como é que eu sei, por exemplo, quais são as etapas críticas de um processo? Alguém responde que são as etapas que são mais significantes. Você vai estudar e analisar o processo. A gente tem que estudar cientificamente e sistematicamente o processo que a gente tem. Então essa é uma das abordagens que a gente tem que utilizar. 
Porque é essencial as BPF que faz parte dentro da validação. 
A qualidade, segurança e eficácia devem ser projetadas e definidas pra um produto. Ou seja, na concepção do meu produto eu tenho que identificar qualidade, segurança e eficácia. Qualidade não pode ser inspecionada no produto final apenas e cada etapa crítica do processo de produção deve ser validada e a outras etapas devem estar sob controle e é isso que a RDC 17 fala. A gente tem que avaliar criticamente as etapas do nosso processo, buscar avaliar cientificamente aquelas etapas que causam mais problemas, causam o mais número de desvios, mas todas as outras etapas tem que estar sob controle
A validação de processos e de sistemas. A gente tem processos produtivos e nós temos sistemas: sistemas de tratamento de água, sistemas informativos e aí a gente tem uma aplicação da validação de processos e de tratamento de água. Não necessariamente o sistema de tratamento de água é um processo produtivo ele é um sistema de obtenção de um determinado tipo de material.
A validação é essencial para atingir os objetivos. É por meio de um projeto e validação que o fabricante pode estabelecer, com confiança, que os produtos fabricados irão atender, consistentemente, às suas especificações. Dessa forma, executam-se teste constantemente pra verificar se o nosso produto vai sair com a qualidade desejada, sem ter que somente avaliar no final
Documentação associada a esse tipo de abordagem: POPs, especificações (especificações de tudo, de instalações, de matérias-primas, de equipamentos, utensílios), plano mestre de validação, protocolos e relatórios de qualificação e de validação. 
A validação na verdade tem uma outra definição que diz que ela é um ato documental porque não é simplesmente eu ir fazer os testes e ponto. Tem que haver uma sistemática de documentação de todos os resultados, assim como de analises dos resultados. Ou seja, é praticamente você fazer um projeto cientifico em cima de um procedimento. 
Existe uma relação entre os termos validação e qualificação. Os dois termos são diferentes. A validação e a qualificação são componentes do mesmo conceito que tá em torno de validação de processo, mas a qualificação está inserida dentro da validação. 
O termo “qualificação” é utilizado pra equipamentos, utilidades e sistemas 
Já o termo “validação” é utilizado pra processos
Nesses termos, que tá relacionado equipamentos, utilidades e sistemas a gente já atribui a qualificação dos nossos equipamentos em geral, equipamentos produtivos, aos nossos sistemas, sistemas de tratamento de água, sistemas informatizados, utilidades, como por exemplo, comprimir, gases inertes, energia elétricas. Tudo isso é passível de qualificação para, após receber o estágio de qualificado de que possa ser utilizado. Exemplo, nosso projetor pra que eu valide o processo de dar aula, eu precisaria de vários elementos: um computador qualificado, um projetor qualificado, uma tela branca qualificada pra isso. Todos os elementos se unem pra que eu possa dar uma aula consistente pra vocês. 
Abordagens de validação 
Existem diferentes maneiras de se validar um processo. Eu posso validar um processo que eu não conheça e aí eu vou ter que estudar esse processo. Como a gente valida esse processo? Eu vou ter que buscar evidencias através de testes. Só que essas evidencias por meio de testes, a gente pode fazer de duas maneiras: 
Validação prospectiva - a gente pode fazer uma abordagem prospectiva. Eu ainda não tenho o processo em andamento, então prospectivamente eu vou fazer testes sobre ele pra que quando ele entrar na sua rotina de execução, que ele já venha a ser executado nas especificações, dentro daquilo que eu obtive nas respostas dos meus testes. 
Validação concorrente – é aquela que é executada concomitantemente ao processo que tá acontecendo. Então vamos dizer que eu tenho um processo novo acontecendo, se eu colocar o processo em andamento, se eu játiver todos os parâmetros setados pra aquele processo, eu posso fazer uma avaliação concomitante a execução daquele procedimento. 
Validação retrospectiva – levantamento histórico de dados, de registros de produção, por exemplo, de 20 a 40 lotes antigos e eu faço a coletânea de informações a respeito dos pontos críticos que eu deveria observar, caso eu tivesse fazendo uma avaliação prospectiva ou concorrente, faria uma coleta de dados em cima dos registros e esses registros serviriam como “testes”. Só que eu não tenho os registros de tantos lotes sem que o processo tenha passado por nenhuma modificação. Então é importante isso, a validação retrospectiva só pode ser realizada nessa faixa de 20 a 40 lotes passados, se não houver nenhuma modificação no processo durante a produção de todos esses lotes. Então é muito difícil você utilizar essa abordagem e confiar em dados passados o que pode tornar a validação um pouco dificultosa porque você pode até poupar tempo com ela, mas pode ser que o seu processo já não esteja na adequação com aqueles dados históricos. 
Então, preferencialmente, deve se realizar uma avaliação prospectiva ao processo, o processo ainda não entrou em rotina. Então temos evidencias documentadas de que aquele processo se encontra sobre controle ou então concomitante ao processo já ocorrendo. Sempre que possível, a validação prospectiva é preferível. E a validação retrospectiva não é mais encoraja por esses fatores que falamos e não é aplicada de forma alguma a produtos estéreis. A criticidade dos produtos estéreis não permite que essa abordagem seja utilizada tendo em vista que um erro pode causar um desastre. 
Validação concorrente e validação prospectiva podem incluir: 
Testes exaustivos do produto tal qual podem desenvolver amostragem abrangente (com a estimativa dos limites de confiança para os resultados individuais) e a demonstração da homogeneidade intra e entre lotes. Então, dessa maneira, se eu tenho processo produtivo, identifico as etapas críticas do meu processo, elaboro a metodologia analítica pra avaliar essas etapas críticas, pra monitorar parâmetros dessas etapas críticas. Faço coleta de dados, faço analises estatísticas e nessa coleta de dados eu identifico que esse processo não teve variações diante de tais condições, ok, eu tenho já uma abordagem que é satisfatória nesse ponto de vista. E, além disso eu tenho que provar uma homogeneidade dentro do meu próprio lote, fazendo amostragens em diferentes pontos e etc., assim como também entre diferentes lotes. 
Na validação, a gente simula as condições do processo. Exemplo se eu to produzindo um comprimido e eu quero validar um processo de compressão, então eu vou ter que fazer uma simulação das condições do meu processo pra que eu possa rodar o meu produto na máquina. E com o meu produto eu vou verificar quais são os parâmetros que possuem maior variabilidade naquele processo de compressão, os ajustes de dureza, peso médio, umidade e etc. então eu faço essa simulação e faço o monitoramento através desses testes. Um outro exemplo que eu poderia simular o processo, mas não necessariamente com o meu produto, seria o processo de esterilização. Pra validar um processo de esterilização, eu não necessariamente tenho que colocar o meu produto lá dentro pra validar a limpeza de uma esterilização. Eu posso usar meios de cultura pra provar que a aquela esterilização funciona em determinado nível, já que meio de cultura é muito mais propicio a crescimento microbiológico do que o meu produto em si. Então eu posso simular condições do processo ou eu posso rodar meu próprio processo dependo da característica daquele procedimento que a gente tá avaliando. 
Promovo testes de desafio ou pior caso e isso vai provar a robustez do meu processo. O que isso quer dizer? Posso fazer variações do meu processo produtivo, verificando se alterações de parâmetros pra cima e pra baixo podem promover uma queda de qualidade, fazendo com que eu comprove que se o meu procedimento não tem todos os próprios parâmetros setados como descrito na sua forma mestre, que ele mantenha a qualidade de formar o produto sob controle. 
Controle dos parâmetros do processo monitorados durante as corridas normais de produção para se obter informações adicionais sobre a confiabilidade do processo.
Ou seja, eu faço a minha simulação de processo pra validação de produção, eu faço desafios em relação a parâmetros do processo identificando quais parâmetros eu poderia alterar ligeiramente pra que o meu processo demonstre uma robustez e esteja sob controle, faço esses testes. Mas, além disso, um fator importante, uma abordagem importante sob a validação de processo é que após a validação você continue a monitorar o seu processo acontecendo, ou seja você executou 3 lotes de validação, no 4,5 e 6 lotes que já vão ser comercializados, você continue fazendo monitoramento disso pra que você adicione isso no relatório de validação. 
Em relação a validação, nós temos alguns elementos básicos que devem ser elencandos pra se iniciar essa atividade. 
Seleção de pessoal adequado, com qualificação adequada pra aquele tipo de processo que vai ser realizado. Então, por exemplo, vou lidar com esterilização de um equipamento de uma planta fabril. Nesse caso, eu tenho que ter pessoal capacitado pra fazer as análises microbiológicas, eu tenho que ter pessoal adequado pra fazer as amostragens sem executar nenhuma interferência no meu processo, não contaminando as minhas amostras. Eu tenho que ter pessoal adequado para elaboração de documentos. Então, na verdade, a equipe multidisciplinar que é envolvida e não somente um setor. 
Prazos definidos porque a validação de processos interrompe o ciclo produtivo de uma empresa. Você para a sua planta pra que aquele equipamento, aquele processo seja avaliado. Então o prazo pra que você consiga fazer aquilo dentro da sua rotina produtiva tem que ser bem definido. Não necessariamente os 3, 4 lotes que você vai avaliar na validação de processos tem que ser consecutivos. Eles podem ser arranjados dentro da sua ordenação de produção. Mas que eles sejam feitos da forma mais rápida possível.
Recursos. Recursos a gente vai tá envolvendo diferentes elementos: recursos financeiros caso a gente tenha que fazer terceirização de analises; mas, recursos também internos: recursos humanos e recursos de medidas, medidas analíticas. Métodos analíticos tem que estar disponíveis. Então há uma mobilização muito grande nesse sentido porque além de parar o setor produtivo, você para também o controle de qualidade pra que ele seja suporte efetivo em relação a suas análises. 
Programação pra que todas as etapas sejam cumpridas e nenhuma delas fique parada senão prende a etapa consecutiva. 
Documentação que é um elemento essencial. A documentação que prova que o seu processo tá sob controle. 
A manutenção deve ser realizada em que? 
Em instalações, equipamentos, utilidades, sistemas, processos e procedimentos. 
Deve ser executada em intervalos periódicos. A validação não é um ato isolado, ela é executada de acordo com uma programação em relação ao sistema de gerenciamento de mudanças. Mas também em relação da garantia da qualidade que prevê que anualmente ou duas vezes ao ano deve ser feita uma validação nova naquele processo. Então, o meu processo hoje tá acontecendo de uma forma, passou-se um ano nada mudou nesse processo, eu tenho que validar de novo? Sim. Deve haver um cronograma por escrito descrevendo a periodicidade de validações. 
Quando mudanças maiores forem introduzidas. Então a gente vai ver em que casos a validação e recomendada. Nem sempre eu preciso fazer uma reavaliação completa. Às vezes eu posso fazer uma revalidação parcial, dependendo do tipo de mudança que eu tenho dentro do meu processo. 
Requalificações ou revalidações periódicas podem ser substituídas quando apropriado pela avaliação periódica dos dados e informações. Isso é uma coisa que gera uma facilidade pras indústrias farmacêuticas já que se você gerar documentos robustos, essesdocumentos possibilitem você a fugir de uma requalificação ou de uma revalidação desde que você tenha informações robustas sobre aqueles dados coletados no ano anterior, por exemplo. 
A validação deve ser realizada durante um período de tempo, por exemplo após a avaliação de 3 lotes consecutivos, em escala industrial pra demonstrar a consistência do processo. E, nesse caso, situações de pior caso devem ser consideradas e aí, esse é um exemplo que a RDC dá, mas a depender da escala de produção e da quantidade de lotes produzidos anualmente, a depender do porte da empresa, a gente tem pequenas nuances em relação a modificações de periodicidade.
Os fabricantes devem identificar o que é necessário validar para identificar se os aspectos críticos estão sob controle. Na RDC não vem escrito, você deve validar isso, isso e isso dentro do seu processo produtivo, isso faz parte de uma análise técnica executada pela garantida da qualidade, pelo controle de qualidade, pela manutenção e etc., são vários elementos envolvidos nessas seleções do que é necessário validar para você prove essa consistência. 
Mudanças significativas nas minhas instalações, nos meus equipamentos, nos meus sistemas, utilidades e nos meus processos que possam afetar a qualidade do produto, devem ser validadas. A gente vai ver que em casos de sinistros (quando acontece algum incidente em determinada parte da empresa), essa área ficou comprometida, é recomendada que se faça uma revalidação. Você modificou a área em que o equipamento estava, é recomendado que você faça uma revalidação. Você transferiu a sua planta produtiva de um local pra outro, é recomendado que você faça uma revalidação. As modificações menores, como por exemplo, uma manutenção menor em um equipamento, pode promover sim o início de uma revalidação. 
Uma avaliação de risco deve ser utilizada pra determinar o escopo e a extensão da validação. Então, novamente, não se define quanto que você deve revalidar se você teve um ato ou mudança significativa no processo, numa instalação e etc., mas através de uma análise de risco que também é feita através de ferramentas sistemáticas, onde eu calculo o risco efetivamente, eu posso ranquear o tipo de etapa que eu tenho que ter mais cautela em relação as demais. 
A qualificação faz parte da validação e ela deve tá completa antes do início da validação em si. A gente vai ver que a gente tem dois momentos ai: uma etapa onde a gente julga a qualificação de equipamentos, fornecedores, materiais e etc.; e uma etapa que a gente efetivamente vai validar. A gente tem uma sistemática em relação a qualificação que iniciada pelas fases que projeta as instalações, os equipamentos e utilidades. Nessa fase inicial a gente vai avaliar aquilo que tá efetivamente apto, aquilo que possui qualidade significativa pra que participe de uma etapa de validação de processo. Então, novamente, se eu for validar a minha aula, eu tenho que anteriormente a isso, verificar se eu tenho sala, verificar se a sala apresenta condições, se ela apresenta iluminação adequada pra vocês, se ela apresenta ar condicionado, tudo isso é um pequeno exemplo de qualificação. Se a gente chegasse e visse que não tem cadeira pra todo mundo ou que não houvesse uma lâmpada no projetor, não haveria como qualificar essa sala pra que eu pudesse dar aula, tampouco validar o ato de dar aula. Exemplo: qualifica-se autoclave e valida-se esterilização. A autoclave é como se fosse uma panela de pressão gigante que a gente faz esterilização através de vapor dos nossos materiais. A autoclave é um equipamento. Então pra um processo de esterilização seja válido pra eu ter um produto estéril, eu tenho que ter uma autoclave qualificada. E como que eu vou qualificar essa autoclave? Se eu dissesse pra vocês: eu quero fazer uma esterilização, o que vocês me perguntariam? Resp.: Qual material? Qual tamanho? Qual volume? Isso porque existem parâmetros na minha autoclave que eu tenho que qualificar: por exemplo, eu posso ligar essa autoclave em qualquer tomada? Essa autoclave tem um sistema de escape de vapor caso seja necessário eliminar o vapor pra que ela não exploda? Quais os sistemas de segurança que essa autoclave tem? Essa autoclave é digital ou manual? Então existem elementos que devem ser respondidos pra que eu qualifique essa autoclave como um equipamento efetivo pra que eu possa validar a minha esterilização. Assim como, se eu tenho a necessidade de fazer um processo de esterilização, vocês deveriam perguntar também qual é local? Qual a sala que eu vou colocar essa autoclave? Essa autoclave vai ficar isolada? Então, em nenhum momento a pessoa aqui no ccs vai se perguntar isso porque vai tacar aonde der, mas necessariamente a gente não vai colocar um equipamento perigoso desse em qualquer lugar da nossa unidade fabril. 
Dependendo da função e operação do equipamento, utilidade ou sistema, em determinadas situações, somente se fazem necessárias a qualificação de instalação (QI) e a qualificação de operação (QO), assim como a operação correta do equipamento, utilidades ou sistemas pode ser considerada um indicador suficiente de seu desempenho (QD). Traduzindo, existem 4 etapas básicas da qualificação: qualificação de projeto ou design, qualificação de instalação, qualificação de operação e qualificação de desempenho, existe uma 5 anterior a todas elas que alguns autores chamam de pré-qualificação. São várias etapas que a gente vai tentar desvendar o que significa cada uma delas. Então, a depender da função e operação do equipamento, utilidade ou sistema, em determinadas situações, somente se fazem necessárias a qualificação de instalação (QI) e a qualificação de operação (QO) e qualificação de desempenho (QD). Sendo que foi eliminada então a etapa de qualificação de projeto porque muitas vezes não é cabível que eu analise o projeto de determinado equipamento, o design dele. O design dele, muitas vezes, já é pré-estabelecido como é o design da autoclave, por exemplo. Não cabe o julgamento do design da autoclave em relação a sua funcionalidade porque já é um equipamento que já apresenta sua funcionalidade comprovada. O que eu posso levantar nesse sentido, é o tamanho da autoclave, por exemplo, mas só a minha aplicabilidade, a minha necessidade. 
Qualificação de instalação - Mas necessariamente, eu tenho que questionar, nesse caso, a qualificação da instalação, por exemplo. Essa instalação foi feita de maneira correta? Ela possui aterramento em relação a sua ligação elétrica? A sua ligação elétrica foi concebida de maneira correta em relação ao manual dessa autoclave? Essa autoclave é chumbada no chão, pra no caso de uma explosão ela ficar presa no chão e não sair voando pelo ambiente? Tudo isso deve ser questionado na qualificação de instalação. 
Qualificação de operação - A qualificação de operação seria eu utilizar essa autoclave em diferentes faixar e não só na faixa que eu quero utilizar no meu processo. Então eu faço um aquecimento dela dentro dos seus limites, vou aquecendo do mínimo, chego no máximo, vejo se ela consegue conter aquela pressão, faço um teste amplo do sistema de segurança dela, dos desligamentos da abertura e fechamento de suas válvulas. 
Qualificação de desempenho - Na qualificação do desempenho eu já efetivamente coloco a prova o meu processo. Então ali não vou ficar mais testando a amplitude de funções nem de temperaturas que aquela autoclave pode me fornecer. Eu vou testar o meu processo de esterilização ali, como eu concebi o meu processo. O desempenho em si dela mediante a minha necessidade. 
Os equipamentos, utilidades e sistemas devem ser periodicamente monitorados e calibrados, além de ser submetidos à manutenção preventiva. Isso faz parte da pré-qualificação, eu checar se todos os elementos que eu preciso durante a validação do meu processo estão condizentes com a funcionalidade deles. Se eu for trabalhar com autoclave, ele usa temperatura e pressão, então eu tenho que verificar previamente se o manômetro e o termômetro dela estão calibrados adequadamente,se todos os sistemas elétricos estão funcionando da maneira que deveria.
Utilizando um outro exemplo em relação a qualificação, faria sentido no caso do carro, eu fazer uma qualificação de projeto? Se eu quisesse comprar um carro pra dirigir, faria sentido eu qualificar o projeto do carro ou a instalação do carro? Isso não faria sentido pra mim, comprador. Então é por isso que dependendo da função e da operação do equipamento, não faz sentido eu qualificar o projeto. Faz sentido quando eu quero instruir uma instalação, construir uma nova sala e ai sim eu faço uma qualificação do projeto do design aqui, pra conceber algo novo, eu faço a qualificação daquele projeto. E ai na instalação, na construção daquela área, eu vou qualificar aquela instalação como? Olhando o meu projeto. Eu olho o meu projeto e vejo que itens foram relatados como itens críticos, planejo as tomadas, as lâmpadas, as quantidades de cada, a instalação elétrica, então eu to qualificando a instalação dessa sala em cima do projeto que foi feito por um arquiteto. Nesse sentido tem uma razão eu qualificar o projeto dessa sala. Mas pra um equipamento essa qualificação do design perde a função. 
Os principais equipamentos, bem como as utilidades e sistemas críticos, necessitam da qualificação de instalação (QI), de operação (QO) e de desempenho (QD). 
Tudo aquilo que foi estabelecido dentro do critério de criticidade deve passas por essas etapas aqui.
Como eu falei pra vocês a gente depende muito dos instrumentos de medida, que precisamos dele para validação e por isso esses equipamentos devem ser calibrados e verificados, através de um pessoal qualificado, devem existir programas de calibração e o tempo de desuso dos equipamentos devem ser levados em conta, tenho que me centificar que o tempo de desuso não descalibrou.
Em relação a parte documental temos os POPs. O plano mestre de validação como o nome diz é um mestre, ou seja, vai indicar oq, como e quando deve ser feito, é um documento básico mas não é tão direto assim em todos os pontos. Tenho que desmembrar em diferentes planos mestres, por exemplo diretrizes gerais para validação de sólidos. Posso fazer plano mestre dedicado a limpeza. Dentro de cada plano desse o que eu vou escrever? Primeiro vou descrever a política de validação da minha empresa (visão da empresa sobre determinado tipo de atividade), descrever a estrutura organizacional (hierarquia, áreas enolvidas), sumario em relação ao programa de validação, estabelecer modelos de documentos, planejamento do cronograma em relação aquela atividade, fazer link com sistema de mudança (em que caso de mudança eu tenho que mudar o meu processo), referencias a outros documentos internos.
Em relação aos protocolos de qualificação e validação a gente tem o mesmo escopo deles, escrever o objetivo daquele estudo, local onde será conduzido o estudo, quais são os elementos envolvidos, descrição dos procedimentos que serão seguidos, equipamentos a serem usados, tipo de validação (prospectiva/retrospectiva), que tipo de amostragem sera feita (manual/automática).
O protocolo deve estar aprovado antes da validação propriamente dita, ou seja, primeiro eu descrevo tudo aquilo que eu quero fazer na validação, depois eu submeto isso para qualidade, após a aprovação do protocolo você pode iniciar a validação.
Os relatórios, ou seja, os resultados devem refletir o que a gente viu, se eu descrevo a metodologia falando que vou ter 6 pontos de coleta, no relatório espero esses 6 com desvio estatístico relevante, a conclusão tem que nos dizer se o processo foi aceito ou não. O relatório deve estar aprovado de forma integral, a garantia da qualidade que da a palavra final.
Vamos verificar os estados da qualificação, projetar, instalação, operação e desempenho. Projeto então a gente verifica as especificações que foram concedidas através do seu design se foram concebidas de acordo com os requerimentos do usuário e das boas praticas de fabricação, especificações de compra, manuais, são incluídos aqui. Instrumentos de controle e medidas também devem ser calibrados nessa fase para que na próxima fase já estejam aptos a serem utilizados. Na operação, utilidades, sistemas, equipamentos, todos os componentes devem operar de acordo com as especificações operacionais do seu manual. Assim como avalio sistemas de alarme, interruptores, mesmo que eu não vá utilizar todos aqueles sistemas. As medidas que são executadas para avaliar todos esses parâmetros operacionais
devem seguir uma abordagem estatística, ou seja, não vou executar so uma vez, vou tirar medidas constantes disso, em dias diferentes para fazer uma melhor abordagem. No desempenho eu já faço uma verificação do desempenho por exemplo quando eu uso em rotina, então por exemplo já estabeleço uma carga para cada equipamento, vejo se as rotações ocorrem regularmente, se não há prejuízo nas vedações do equipamento, então é mais ou menos o que podemos transpor para nossa realidade em casa, por exemplo comprei um liquidificador e vou testar ele vazio, ai em casa eu testo a qualificação e desempenho já com o alimento dentro. Todos esses testes devem ser documentados. Trouxe como exemplo o sistema de tratamento de água, não é um sistema produtivo, ele gera na verdade materia prima pra gente, é um sistema auxiliar, e ai nesse sentido quando a gente tem lá o sistema de destilação, osmose, por exemplo, a gente pode qualificar o funcionamento disso, e qualificar, que ai na verdade entra o seu projeto, nem todos os sistemas de tratamento de água são iguais para todas as empresas, temos qualificar a instalação desse equipamento para ver se ele foi feito de forma satisfatória, qualificar operação, teste então limites máximos e mínimos e faço depois um teste rodando água para produção farmacêutica, fazemos isso em espaços de um ano.
A requalificação é um termo utilizado para você fazer a qualificação aquilo que já tinha sido qualificado anteriormente e segue mais ou menos os mesmos preceitos da revalidação, quando você tem alguma mudança que interfira na qualidade do produto você pode optar por fazer uma requalificação dos seus equipamentos, instalações. A frequência pode ser determinada por um cronograma especifico. Deve haver sempre um documento sobre essas requalificações, para ver por exemplo se o prazo entre elas deve ser diminuído ou ampliado. Revalidação é a mesma coisa mas pode ser também devido a um processo de surgimento de desvios constantes no sistema produtivo, por exemplo, tenho ampolas de 1 ml e elas não estão sendo preenchidas ate essa medida. A fequencia e a extensão da validação periódica deve ser determinada com base em uma avaliação de risco, que é feita como, periodicamente uma equipe tem que ficar de olho para ver se não existem desvios constantes.
Revalidação após mudança, por exemplo troquei uma peça de um sistema de ventilação, é recomendável que faça uma nova revalidação. Outros tipos de mudança que provocam isso, alteração de matérias primas, mudanças de instalações, alterações no material de embalagem primaria, alterações no processo produtivo (tempo de mistura, secagem..), alteração de equipamentos, adição de sistema de detecção automática, alterações na área de produção, aparecimento de tendências negativas, substituição de equipamentos por um equivalente não precisa realizar revalidação. Aqui trouxe um exemplo, a gente tem aqui um caso de troca de resistencia de uma estufa de secagem e ai aquela estufa de prateleira tem uma resistência queimada e eu vou La e troco a resistência, e ai eu revalido o processo de secagem ou não? Se for da mesma marca não, e como isso poderia influenciar na qualidade do meu produto? Troquei a resistência e verifico que a qualidade foi mudada, a causa poderia ser por exemplo o aparelho não funciona, pode ser energia também, então aparentemente um problema inicial pequeno, pode ser que esse problema não esteja relacionado só a isso, tenho que avaliar tudo, ai recoemndam parar e revalidar aquele processo para ver onde esta o erro.
Sistema de gerenciamentode mudanças, é um sistema que gerencia quais as mudanças que seriam feitas dentro daquela área. Então controla alterações que venham a ter algum impacto
significativo sobre os sistemas e equipamentos qualificados e que possam ou não ter infleuncia na qualidade. É um sistema então que deve avaliar a extensão de uma mudança e o impacto dessa mudança no meu produto. As mudanças devem ser formalmente requisitadas, aprovadas diante da implementação, para que haja resguardo do impacto da mudança sob a qualidade do seu produto.
Validação de limpeza ela investiga procedimentos que removem resíduos a níveis pré determinados que devem ser determinados considerando os critérios de aceitação, levando em conta a dosagem, tamanho do lote, dados toxicológicos, solubilidade, área de contato, entre outros. Mas os fatores importantes para a validação da limpeza, primeiro de tudo, se eu estou validando a limpeza de um tanque de mistura, eu tenho que me ligar priemiro aos fármacos que estou trabalhando, aos excipientes e aos agentes de limpeza que vou utilizar, de acordo com a criticidade desses elementos aqui eu posso estabelecer por exemplo um prazo de estudo para esse equipamento, ai dentro de 4, 5, 6 produtos eu digo aquele que apresenta piorr grau de limpeza, a maio dificuldade de remoção química, etc, assim como também tenho que avliar as possibilidades de agentes de limpeza que posso utilizar. Outro fator impotante a ser observado é se a limpeza vai ser feita de forma automatizada ou manual. Dissolução e lempeza mecania são dois meios, a dissolução vou aplicar um meio liquido para que determinado material seja solubilizado por aquele solvente e limpeza mecânica envolve uma ação mecânica.
Quais seriam as vantagens que vocês observariam para um swab em relação a uma rinsagem? Quero realizar por exemplo a limpeza dessa garrafa, o swab pode fazer uma coleta mecânica que a rinsagem não consegue soltar por exemplo.
O swab na verdade pode fazer uma remoção mecânica, fazer a coleta de algo mecânico, de algo que a rinsagem não consegue soltar por exemplo. Fora isso (?), por exemplo que o meu equipamento tem um ponto de acumulo preferencial o que eu posso fazer é utilizar um swab desde que aquela região seja acessível para coletar o material de forma mais concentrada, tendo uma facilidade analítica. Por outro lado, o swab não tem a flexibilidade que a rinsagem tem, onde a água consegue atingir áreas que talvez o meu swab não conseguiria. Falamos falar de vantagem e desvantagem de swab e rinsagem. Vantagem do swab, remoção mecânica. Vantagem da rinsagem, acessibilidade de locais que o swab não iria atingir. Desvantagem na rinsagem, deixar resíduos, mas o swab também pode por exemplo deixar um pedaço de algoão. Outra vantagem da rinsagem é que temos uma versatilidade em relação ao solvente, vc pode fazer solvente único, pode fazer uma mistura de solventes e etc. Esse material residual que falamos em desvantagem na rinsagem, podemos explicar melhor isso, pq ser que na verdade o meu poder de dissolução seja baixo. Pode ser que o meu seja muito incrustante e o residual fica pq eu não tenho justamente uma ação mecânica sobre.
Como vc determina a área que vc faz o swab? Vc delimita uma área, vc tem o esboço da sua área, pega o sawab e aplica sobre aquela área e a forma como se passa o swab é assim (ele fez no quadro, é em forma de sig-zag) e quem determina a maneira como vc passa o swab é o protocolo que vc tem da limpeza. O que isso promove como vantagem e que primeiro, nessa área eu to enxergando então eu posso ter uma remoção mecânica da sujeira e fora isso, eu tenho como avaliar uma área focal do meu equipamento, onde por exemplo já haja um conhecimento de que aquela área fica suja mais facilmente. Então eu tenho aqui no swab como uma vantagem também a especificidade para um determinado ponto, enquanto que a rinsagem como desvantagem não tem essa especificidade muita das vezes. Você remove o seu rinsado do equipamento e vc não sabe onde ta a sujeira obrigatoriamente, vc não vai ter como dividir o seu equipamento em 4 quadrantes e escolher só jogar água aqui por exemplo.
A metodologia analítica ela está intimamente relaciona com as vantagens e desvantagem da minha técnica de amostragem. Se eu tenho uma rinsagem , essa rinsagem dilui em determinado ponto a minha amostra e a minha metodologia analítica não é sensível suficiente para detectar naquela concentração que aquele rinsado saiu, eu vou ter um falso negativo de contaminantes.
Além disso, existe uma técnica também de amostragem mas que somos um pouco menos devoto dela que é o placebo. Aqui vc colheu o placebo no seu equipamento para determinar se há algum tipo de resíduo ali e isso é mais comumente utilizado como por exemplo, eu fiz uma manutenção na minha compressora, desejo verificar se há algum tipo de óleo residual, então coloco um placebo para que eu não tenha que rodar um comprimido com meu ativo ali. Então coloco um placebo, vejo se meus comprimidos estão saindo com pontos pretos e etc.
E a qualificação do fornecedor que é o ultimo tópico que vamos abordar. Pra você qualificar um fornecedor para que ele venha ser o seu fornecedor de matéria prima, de embalagem, vc pode estabelecer critérios próprio da sua empresa, pra determinar que deva ser qualificado para fornecer um determinado tipo de material, ou vc pode utilizar critérios externos a partir
de consultores, a partir de outras empresas também das quais você tem acesso desse tipo de informação. Você pode estabelecer um status de qualificação ou desqualificação de fornecedores fazendo com que ele esteja habilitado ou não para vendê-lo e em cima de materiais não críticos e críticos (embalagens secundárias são não críticos, insumos farmacêuticos ativos são críticos).
Agora vamos falar sobre líquidos e semi-sólidos, uma breve discutida aqui sobre vantagens e desvantagens principalmente do ponto de vista produtivo e não do ponto de vista farmacotécnico só. Então primeiro de tudo, nós temos uma facilidade de preparo e monitoramento muito grande e isso muito associado na verdade a versatilidade do equipamento e singularidade dos equipamentos em relação aquilo que é feito em escala magistral. Então basicamente os processos que a gente segue de produção de líquidos e semi-sólidos dentro de uma farmácia de manipulação, não to dizendo de todas, mas basicamente a gente tem processos muito semelhantes. Outro evento vantajoso é que muitas formulações utilizam a água, e a água sendo um solvente universal de responsabilidade nossa em relação a sua retenção e monitorização, facilita muito o nosso processo em relação a qualidade da matéria prima fundamental. Mas é obvio que a gente tem algumas desvantagens que podem ser associadas, tanto ao transporte para distribuição de medicamentos quanto ao transporte interno, vc deslocar grandes quantidades de líquidos e semi-sólidos é muito mais difícil do que vc deslocar um monte de comprimidos. A instabilidade física e química é muito pronunciada nos líquidos, então a gente tem as formas farmacêuticas sólidas, secas, sendo preferíveis para grande parte das nossas formulações atualmente, sendo cerca de 90%.
Temos uma desvantagem também em relação ao processo, a gente tem uma facilidade muito grande de estocar produto intermediário sólido mas a gente não tem a mesma facilidade de estocar produto intermediário, a granel, na sua forma líquida ou semi-sólida. Um dos fatores é a contaminação microbiológica.
E ai eu coloco aqui uma ressalva do tamanho da linha versus sua limpeza e sanitização. Imagina que você tem uma produção de semi-sólido e essa linha tem um transporte através de tubulações, material semi-sólido, isso dificulta muito a validação de limpeza lá por exemplo. Então alguns desses fatores geram vantagens agregadas significativas para a produção farmacêutica. Instabilidade térmica a cerca das emulsões, toxicidade, sabor e odor.
Então qual a principal característica dos componentes de uma formulação de uma forma farmacêutica líquida ou semi-sólida que a gente tem aquestionar inicialmente? Uma formulação líquida, eu tenho o solvente e tenho o soluto, qual a característica básica? A solubilidade. A primeira coisa que a gente tem que se questionar quando ta vendo formulações líquidas é a solubilidade. Ainda existem outros fatores que devem ser observados, então além da solubilidade entra a estabilidade, grau de agregação, temperatura de trabalho, ph de trabalho, pureza do ativo, pureza dos excipientes, granulometria, grau de agitação, assim como também a molhabilidade.
Em relação ao processo produtivo o que a gente tem de diferente? O que a gente tem não de diferente mas de ser observado de forma mais intensa? Primeiro os equipamentos. Os equipamentos são simples mas a gente pode torná-los mais complexos em relação a sua automação, a sua dedicação a determinado tipo de produto ou processo, e isso são coisas a serem observadas de forma muito básica, de forma muito basal mas são questões importantes
a serem respeitadas. A robustez em relação ao meu processo, se aquele processo encontra-se validado e se ele possui muitas etapas críticas a serem observadas nessa validação. Quanto mais complexo for o meu processo, mais complexa vai ser a minha validação.
Recursos humanos. Há necessidade de especialização elevada em relação aos recursos humanos? Não. Fora aquilo que é básico a ser requisitado para que a pessoa trabalhe dentro de uma área de produção com líquidos não há necessidade de alta especialização para esse tipo de sistema.
Em relação ao escalonamento, é muito facilmente transponível uma escala de bancada para um escala industrial, ao passo que uma produção de sólido devido a sua complexidade, número de etapas e pelo número de parâmetros que são apontados durante um processo produtivo para sólidos a gente tem uma dificuldade muito maior para escalonamento.
Em relação a transferência de planta e tecnologia, embora a gente tenha uma facilidade no processo produtivo a gente tem uma facilidade em relação a aplicabilidade dos meus equipamentos em escala de bancada, escala, piloto, escala industrial, muita das vezes essa transferência acontece mas fica algum problema ai no meio do caminho, principalmente relacionadas a condições ambientais. Mas de forma geral, transferir tecnologia de produção de líquidos e semi-sólidos de uma planta para outra também não é um problema não grande assim comparavelmente falando em relação a sólidos.
Aqui em relação basicamente algumas características de solventes ou agentes dispersantes: toxicidade, ser inertes (não interagir com os demais componentes), não irritantes e serem compatíveis com os fármacos.
Entre as limitações e desafios das formas farmacêuticas líquidas, baixa estabilidade em solução, substâncias de baixa solubilidade necessitam de complemento através de técnicas especiais de solubilização ou adjuvantes que venham a complementar essas técnicas. Existem muitos casos de implementadores de viscosidade que geralmente são materiais poliméricos que se complexam facilmente com alguns fármacos, então isso é um inconveniente grande em algumas formulações. Necessidade de ajuste de algumas características organolépticas. Fármacos de baixo índice terapêutico são problemáticos já que em solução o controle sobre a solubilidade é muito sensível. Aquecimento demasiado. Algumas das vezes gente pode se deparar com variações em relação ao volume de envase e embalagens e isso vai ficar mais pra aula de embalagens pra gente comentar.
Quais são os parâmetros que influenciam a solubilidade diretamente? Ph, limite de solubilidade (saturação), temperatura, polaridade do solvente, estado cristalino (o estado polimórfico pode induzir a diferentes graus de solubilização), grau de agitação.
O efeito do ph em relação aos nossos fármacos, hoje em dia a maioria dos nossos fármacos são constituídos de ácidos ou bases fracas e por isso pequenas modificações de ph já podem influenciar significativamente a solubilização dos nossos ativos.
Em relação a temperatura, todo mundo sabe que a solubilização de sólidos é temperatura dependente mas nem sempre a gente tem uma crescente de concentração de material solúvel em relação a temperatura como a gente gostaria. 
Em muitos dos casos a gente apresenta materiais com um aumento de solubilidade muito diminuto em relação à temperatura, enquanto que outros na verdade, quase que aumento sua concentração exponencialmente com aumento da temperatura. Isso tem que ser avaliado pelo perfil de solubilidade do fármaco e dos seus excipientes com relação à temperatura e as diferentes faixas de produção do ativo vão determinar a ordem de adição de alguns componentes.
Com relação à polaridade do solvente, solventes com alta constante dielétrica gera uma solubilização de substâncias polares. 
Quanto ao estado cristalino, alguns fármacos podem sofrer transições polimórficas e geram diferentes arranjos e esses diferentes arranjos apresentam diferentes energias livres e essas energias alteram as características de solubilidade. Então por isso que na pré-formulação ver qual estado polimórfico que eu venha a trabalhar, para que a solubilização aconteça de forma satisfatória.
Se temos algum problema de solubilidade no processo produtivo, podemos começar por essa lista a investigar a causa do problema de solubilização.
Além disso, existem outros parâmetros: grau de agitação ou tensão de cisalhamento, cargas na superfície as quais podem se atrair gerando agregação e sedimentação, gerando uma insolubilização do material.
Para driblar problemas de solubilização temos algumas técnicas que são abordadas no ato do desenvolvimento da formulação. 
Posso utilizar co-solventes que são solventes orgânicos dissolvidos em água e essa mistura pode possibilitar um aumento da solubilidade do fármaco através da energia livre dele, sua principal vantagem é a simplicidade e a desvantagem seria a potencial toxicidade dos co-solventes. Exemplos: etanol, sorbitol, glicerina, PEG, propilenoglicol. Muitas das vezes esses co-solventes vão apresentar outras propriedades dependendo do peso molecular que pode dar um aumento da viscosidade na formulação, podem ser propriedades de molhabilidade, então alguns desses materiais possuem mais de uma função em concentrações mais altas.
Formações de sais também é outra estratégia que já envolve uma modificação química dos compostos e através do sal consegue-se formar uma modificação na molécula, aumentando seu poder de solubilização em água.
A formação de pró-fármacos também é uma estratégia interessante, já que alguns ligantes mais hidrofílicos podem promover um aumento da solubilidade, aumentando a biodisponibilidade. Exemplo: PEG com paclitaxel aumenta a biodisponibilidade oral do fármaco em mais de 100x. Outro caso é da betametasona, onde a solubilidade em água dela é baixa, enquanto que o éster fosfato de sódio de betametasona aumenta em 1500x a sua solubilização
A complexação é uma outra estratégia bastante utilizada e ela é feita principalmente com ciclodextrinas e é uma complexação reversível. Algumas das desvantagens é o efeito deletério em que algumas dessas substâncias podem apresentar.
Formação de micelas, onde há a formação espontânea de uma micela a partir da adição de concentrações conhecidas e bem determinadas de tensoativos e através da concentração micelar mínima é visto o quanto de tensoativo tem que ser adicionado para a formação de micelas. Os principais tensoativos utilizados são: span, tween, óleo de rícino polietilado(?) e os poloxâmeros.
O controle de tamanho de partículas é outra estratégia importante, tanto que temos diferentes equipamentos e procedimentos que podemos adotar para processar os materiais.
A porosidade da sua forma também influencia diretamente na solubilização do seu ativo. Quanto maior a área superficial externa quanto interna, aumenta a solubilização do material.
Com relação à suspensão, podemos trabalhar com a adequação do tamanho de partículas, o estado cristalino, adição de molhantes, aumentadores de viscosidade e agentes floculantes.
Com relação àadequação do tamanho de partículas, segue a mesma lógica, só que partículas com tamanho muito diminuto, tendem a não sedimentar e partículas com tamanho muito grande tendem a sedimentar mais com relação as partículas menores. Não serve somente para controlar a velocidade de sedimentação, mas também a homogeneidade dessas partículas para que possa garantir uma suspensão adequada.
O estado cristalino também pode ser usado para promover a suspensão de alguns materiais. Temos questões peculiares onde se eu executar uma flutuação eu posso suspender o material que antes se encontrava em solução, então nesse caso posso utilizar a transição polimórfica de um material para o outro, gerando um cristal, formando uma suspensão final. Que situação posso usar isso? Quando desejo fazer uma suspensão de um material polar, uma suspensão estéril por exemplo, e essa suspensão não poderia ser obtida pelos métodos usuais de esterilização, o material passa por uma filtração esterilizante, nesse material estéril faço modificações no meio para a formação de cristais e esses cristais te dão o tamanho de partícula adequada e a velocidade de sedimentação e por fim a estabilização dessa suspensão.
Adição de agentes molhantes onde temos uma variedade de excipientes que podem facilitar a molhabilidade de uma partícula, deslocando o ar superficial, fazendo com que ela entre no líquido efetivamente e aí temos uma diminuição da tensão interfacial entre as partículas e o solvente.
Incrementadores de viscosidade: derivados de celulose, materiais argilosos, muitas das vezes esses materiais argilosos dependem da adição de glicerina para dar um caráter mais hidrofílico na suspensão. Deve haver um equilíbrio entre a viscosidade do tamanho de partícula e fazer com que o líquido seja facilmente escoável. Se pensarmos em escoamento do líquido, temos que pensar em grandes volumes, então escoar grandes volumes de um equipamento para o outro temos pensar que pode promover alguma perda de produtividade e esse equilíbrio entre viscosidade e tamanho de partículas é fundamental para que se possa chegar a uma suspensão estável.
Outra coisa envolvida à incrementação da viscosidade é tensão de cisalhamento necessária que o equipamento tem que possuir para agitar o material, se você doa muita viscosidade ao material, o equipamento vai ter que fazer uma força muito grande.
Ele fez uma lista com os excipientes, mas não falou no áudio.
Destacando os agentes molhantes podemos ter co-solventes atuando como agentes molhantes, eles penetram nas partículas e expulsam o ar dentro delas, diminuindo a tensão entre a partícula e o solvente, fazendo com que ela seja englobada pelo líquido. Os agentes tensoativos também poderiam ser agentes utilizados como formadores de micelas também possuem essa propriedade significativa com relação a suspensão de materiais, bem como agentes doadores de viscosidade, podem atuar como agentes molhantes.
Processo produtivo é bem simples e envolve basicamente processos de solubilização e de suspensão. Pontos básicos: maquinário, processos, validação dos processos.
Processo produtivo de líquidos: equipamentos (misturadores), escoamento feito através de tubulações. Além disso a ergonomia dos equipamentos é essencial para os trabalhos. Em vez de a adição de materiais ser feita por um operador ela é muito mais facilitada onde pode ser aberta uma escotilha e despejar o material dentro. Equipamentos que podem ser destacáveis, que podem se mover, também são essenciais.
Basicamente, dentro dos homogeneizadores temos os rotores/impulsores com hélices ou pás. Dentro dos tanques que mexem com fluidos viscosos, temos as chicanas, que possuem como função diminuir o vórtex dentro do tanque. Para não acumular materiais nos cantos do tanque, esses tanques possuem cantos arredondados para que o material escoe em várias direções.
Uma outra característica importante é a utilização de um processo chamado de passivação que consiste periodicamente em utilizar uma mistura para que possa remover a alcalinidade da superfície dos tanques, fazendo com que haja uma limpeza mais eficaz. Aço 316L é o aço inoxidável para a produção de equipamentos, é projetado para minimizar o conteúdo de carbono e com isso diminuir a formação de biofilme nos equipamentos.
A sistemática de produção é bem simples, consiste em misturar coisas ou dispersar coisas em meios líquidos e aí com isso, o misturador/homogeneizador é um equipamento muito versátil.
Algumas operações que são utilizadas, primeiro na mistura bruta, que é a mistura que conhecemos normal, a mistura onde gera uma movimentação de material dentro do tanque de agitação, chegando a um ponto de homogeneidade de forma fácil e sistemática. Alguns dos equipamentos utilizados são os impulsores, que podem receber diferentes configurações.
Um outro tipo de operação unitária seria a mistura através de fluxo turbulento, onde ocorre a mistura de dois líquidos correndo dentro de uma tubulação através de turbulência de um material sobre o outro, desde que ambos sejam miscíveis entre si.
Em relação aos misturadores, posso ter diferentes configurações e tudo depende da viscosidade. Os meus misturadores em ‘’S’’, são aqueles usados para líquidos menos viscosos que giram em alta velocidade e promovem perturbação no meu líquido em diferentes direções para promover o máximo de solubilização. Os misturadores de hélice são os responsáveis pela formação daqueles vórtex e com isso pode haver tanto o acúmulo de material num ponto do misturador como a introdução de bolhas de ar e isso promove uma instabilização no material. Então nem sempre a agitação do material na forma mais severa é necessário.
As chicanas são utilizadas para desviar o fluxo para o centro do tanque, mas tem outras configurações que são utilizadas e tenho equipamentos versáteis que podem ser utilizados em fluidos pouco viscosos não necessariamente vou trabalhar com os mesmos posicionamentos dos meus agitadores. Se eu inclinar o agitador em cerca de 15º com relação ao tanque, consigo evitar a formação desses vórtex, sem a necessidade da utilização de dificultores, mas podemos colocar os dificultores pra auxiliar o processo.
Se batermos o olho nesses impulsores e agitadores, vamos saber instintivamente já a relação entre viscosidade e a característica dos meus impulsores, então não da para colocar uma hélice e misturar um creme. Se você doa muita viscosidade ao seu material, você vai ter mais dificuldade de mistura e essa dificuldade de mistura é que é relacionada com a tensão de cisalhamento que é a força necessária que um determinado impulsor tem que ter para que haja uma mistura efetiva do material. Um misturados de hélice não tem tensão de cisalhamento suficiente para que o semi-sólido seja misturado.
Outro tipo de equipamento que pode ser utilizado para promover a mistura de líquidos ou então a suspensão de sólidos em líquidos, são os misturadores de jato de água. Nesse sistema, injeta-se ar que formam bolhas no sistema e essas bolhas são as responsáveis que misturam a formulação. 
Temos também os misturadores de turbina, que são aqueles que possuem força de cisalhamento muito intensa, que conseguem fazer facilmente a mistura, principalmente água em óleo, óleo em água.
Ele mostrou vídeos desses impulsores/misturadores.
Quanto mais complexo for a viscosidade da amostra, mais complexo deve ser o sistema de homogeneização.