aula 20 gliconeogenese

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GLICONEOGENESE
Figado é o principal órgão que faz a gliconeogense
Cérebro: principal utilizados do que a gliconeogenese hepática produz, porém outros tecidos também são beneficiados
IMPORTANCIA:
Forma que os animais tem de sintetizar glicose
Não confundir com a gicogenese
Glicose possui um papel central no metabolismo: principal açúcar que fornece energia a todas as células vivas, além do papel estrutural 
Órgãos que utilizam exclusivamente glicose como fonte de energia: encéfalo, hemácias (por não possuírem mitocôndrias não fazem respiração celular, apenas fermentação láctica), músculos durante exercício físico (fermentação láctica), córtex renal, olhos e espermatozoides. 
GLICONEOGENESE
Via metabólica que o organismo utiliza para sintetizar uma nova glicose, quando não pode obtê-la através de via exógena
Glicose sintetizadas a partir compostos que não são carboidratos (precursores):
Piruvato – 3C 
Lactato – 3C
Glicerol – 3C
Aminoacidos – 3 a 4C
Intermediários do ciclo de Krebs – 4 a 5C
SITIOS DA GLICONEOGENESE
Fígado – hepatócitos
Córtex da cupra-renal
Células epiteliais que fazem o revestimento interno do intestino
Vvegetais, fungos e microorganismos em geral também fazem gliconeogenese
PRECURSORES:
Tecido adiposo e muscular fornecem a maioria dos precursores da gliconeogenese
Tecido adiposo: fornece glicerol (fígados p gliconeogenese hepática) e ácidos graxos (energia)
Gligerol -> dihidroxiacetona-fosfato entra no final da via 
Músculo: 
Jejum: degradação de proteínas musculares fornecem aa (transformam em piruvato)
Exercício físico: fermentação lática (lactato se tranforma em piruvato)
Aminoácidos e lactato entram como piruvato no inicio da via 
PONTO DE PARTIDA DA GLICONEOGENESE
Oxoalacetato: localizado no ciclo de Krebs, primeiro e ultimo intermediário do ciclo, sempre regenerado. A maioria dos precursores entra no ciclo de Krebs para dar origem ao oxoalacetato (lactato, piruvato e aminoacidos – todos os aa cujo metabolismo termina no ciclo de Krebs são aa glicogenicos – que podem formar glicogênio, pois formam oxoalacetato no final)
Glicerol é a exceção: entra bem mais a diante
GLICONEOGENESE
Utiliza duas moléculas de piruvato para formar uma glicose
Gliconeogenese e glicose tem objetivos exatamente opostos, mas não são exatamente um inverso uma da outra, pois na glicólise existem reações irreversíveis (altamente exergônicas), que precisam ser contornadas pela gliconeogenese (utiliza as mesmas 7 reações reversíveis da glicólise e contorna as 3 irreversíveis usando enzimas diferentes)
CONTORNOS DA GLICONEOGENESE - REAÇÕES IRREVERSIVEIS (1ª, 3ª E 7ª)ADP ------ ATP
1º	GLICOLISE: PEP	 PIRUVATOpiruvatoquinasese
1º	GLICONEOGENESE: PRECURSOR PIRUVATOATP ------ ADP
PIRUVATO + HCO- OXOALACETATOOCORRE NA MITOCONDRIA
Piruvato carboxilase
NADH--NAD+
OXOALACETATO MALATOMalato desidrogenase
NAD+ --NADH + H
MALATO OXOALACETATOOCORRE NO CITOPLASMA (NADH citosólico na 3ª reação para ser utilizado mais a diante)
GTP-GDP e CO2
OXOALACETATO PEPFosfoenolpiruvato-carboxiquinase
2ATPs e 2GTPs são usados no primeiro contorno
Enzimas em negrito são regulatórias
2ª e 3ª reações servem para tirar o oxoalacetato da mitocôndria, pois o mesmo não possui transportador, para que a gliconeogenese possa ocorrer (no citoplasma)
Se a alanina for utilizada como precursor a diferença é que ela precisa perder o grupo amino e virar piruvato antes de entrar no primeiro contorno
Quando o lactato é o precursor o primeiro contorno muda: 
1. lactato se converte em piruvato através da lactato-desidrogenase, formando NADH citosolico – não há necessidade de converter oxalacetato em malato e vice-versa, pois já possui o NADH -. 
2. Piruvato é carboxilado na mitocôndria formando o oxoalacetato que 
3. se transforma diretamente em PEP (Há uma enzima fosfoenolpiruvato-carboxiquinase na mitocôndria, PEP possui transportador que o leva para o citosol.) – APENAS 3 REAÇÕESATP ------ ADP
2º	GLICÓLISE: FRUTOSE-6-FOSFATO FRUTOSE-1-6-BiPPFK1
Principal ponto de regulação da gliconeogenese
H2O ------Pi
2º 	GLICONEOGENESE: FRUTOSE-1-6-BiP FRUTOSE-6-FOSFATOFrutose-1-6-Bi-fosfatase
ATP ------ ADP
3º	GLICOLISE: GLICOSE GLICOSE-6-Pglicoquinase (figado)
Sangue – GLUT2
H2O ------ Pi ADP
3º	GLICONEOGENESE: GLICOSE-6-P	 GLICOSEGlicose-6-fosfatase ADP
Músculo não possui a enzima glicose-6-fosfatase, por isso não faz gliconeogenese, então utiliza a glicose-6-fosfato para fazer glicólise e obter energia.
BALANÇO ENERGETICO DA GLICONEOGENESE – rota anabólica
Substratos 
2Piruvatos
4ATPs
2NADHs
2GTP
4H2O
Produtos 
Glicose e produtos pobres em energia
Gliconeogenese utiliza mais energia do que é produzido na glicólise, então o fígado tira essa energia da lipólise
CONSIDERAÇÕES
Para cada molécula de glicose formada a partir de 2piruvatos, 6 grupos fosfatos são consumidos, 2 na forma de GTP e 4 de ATP, além de duas moléculas de NADH para a redução de 2 moléculas de 1-3-bifosfoglicerato em 2 de gliceraldeido-3-fosfato. A síntese de glicose a partir do piruvato gasta muita energia, para assegurar a irreversibilidade da gliconeogenese.
A gliconeogenese depende da vitamina biotina(H): faz a carboxilação junto com as enzimas
CICLO DE CORE
Importante para alimentar a gliconeogenese durante o exercício físico
Glicogênio -> glicose -> fermentação láctica -> lactato -> sangue -> fígado -> lactato em piruvato -> gliconeogenese -> glicose
Depois do exercício físico o musculo utiliza o ciclo de core para repor seu glicogênio muscular 
REGULAÇÃO DA GLICONEOGENESE
As duas vias são mutuamente reguladas para prevenir o gasto operacional com as duas vias ao mesmo tempo
Mecanismo alostérico
Inibidores da gliconeogenese/ativadores da glicólise: ADP (inibe 1ª e 2ª enzima no 1º contorno), AMP ( inibidor em relação a frutose-1-6-BiP) - (baixos níveis de energia inibem a gliconeogenese), frutose-2-6-BiP (principal inibidor da gliconeogenese)
Ativadores da gliconeogenese: Citrato e Acei-CoA
Modificação covalente de suas enzimas
Não ocorre na glicose/gliconeogenese em si, mas sim com as enzimas responsáveis pelo metabolismo da frutose-2-6-BiP
Frutose-6-P é fosforilada pelo ATP em frutose-2-6-BiP – PFK2 faz essa reação
Frutose-2-6-BiP é degradada pela FBPase2
PFK2 e FBPase2 são a mesma enzima com duas cadeias peptídicas com funções diferentes – enzima bifuncional
No estado bem alimentado libera insulina, que desfosforila essa enzima – ativando a PFK2 (+ frutose-2-6-BiP) – ativação da glicólise
Em jejum libera glucagon, que fosforila a enzima – FBPase2 ativa (- frutose-2-6-BiP) – ativação da gliconeogenese 
Ácidos graxos não são utilizados como precursores da gliconeogenese por animais