ESTUDO DIRIGIDO IMUNOLOGIA - CHM ATÉ LINFÓCITOS

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Respostas – Estudo dirigido P1 Por Lilian Ferrari
Explique o que são os genes do CHM e qual o seu papel.
Resposta: O Complexo de histocompatibilidade maior ou CHM ou MHC é um conjunto de genes que codificam moléculas apresentadoras de antígenos. Estas moléculas apresentadoras de antígenos possuem como função apresentar o fragmento de antígeno ao Linfócito T, para que seja formada uma resposta imune especifica. Portanto, o CHM vai capturar o antígeno, processar o antígeno, e apresentar através da proteína apresentadora de antígenos ao linfócito T.
Quantas são as classes de genes do CHM e suas funções.
Resposta: Existem 3 classes de genes do CHM, sendo elas:
Genes de classe I: são genes encontrados na maioria das células nucleadas e tem como função principal apresentar antígenos aos linfócitos T citotóxicos, e a partir dessa apresentação será formada uma resposta imune celular direcionada aos antígenos endógenos.
Ainda os genes de classe I são divididos em classe ia, classe Ib, classe Ic e classe Id, sendo que a classe ia são de genes de autopleomorfismo.
→ Alto pleomorfismo: genes com alto grau de pleomorfismo são genes que possuem capacidade de codificar proteínas diferentes. Quanto maior o grau de pleomorfismo genético, maior a capacidade de produção de proteínas diferentes. E ter variações desta molécula garante uma maior diversidade de antígenos apresentados, e quanto maior a diversidade mais resposta adaptativa será formada.
Genes de classe II: São genes presentes principalmente em células apresentadoras de antígenos oficiais (CAA), que codificam proteínas que apresentam o antígeno aos linfócitos T auxiliares e geralmente o tipo de resposta é imune humoral direcionada aos antígenos exógenos. Também possuem alto pleomorfismo, justamente para se adequar a diferentes antígenos que precisam ser apresentados ao linfócito T auxiliar.
→ Células apresentadoras de antígenos oficiais: é a célula que consegue capturar os antígenos que estão espalhados pelo corpo, processar o antígeno e apresentar ao linfócito. As células que possuem esta habilidade são o macrófago, a célula dendrítica e o linfócito B.
Genes de classe III: São genes que codificam moléculas NÃO apresentadoras de antígenos. Ou seja, eles estão relacionados na codificação de proteínas que possui outras funções no sistema imune, principalmente na resposta inespecífica. Por exemplo, ele codifica proteínas do complemento, fator de necrose tumoral alfa, entre outros. Portanto, ele NÃO faz resposta imune especifica.
Qual a relação entre as moléculas do CHM e a ocorrência de doenças?
Resposta: A relação entre as moléculas do CHM e a ocorrência de doenças é que são estes genes que irão garantir a resistência ou a susceptibilidade a determinadas doenças para algumas espécies. Como são características genéticas, são hereditárias, ou seja, herdadas dos pais.
Qual a relação entre a variabilidade de genes do CHM, a ocorrência de doenças autoimunes e a susceptibilidade as infecções?
Resposta: Ao mesmo tempo que o CHM pode determinar a resistência, ele também pode determinar a capacidade do corpo de gerar uma doença autoimune, por isso que apresentar muitos antígenos não é bom. Para isso é necessário que o corpo selecione as moléculas PAMPS e DAMPS, as que realmente indicam que são perigosas a saúde para ser montada uma resposta imune. Além disso, criar respostas imunes exageradamente compromete as funções não vitais do organismo como digestão, reprodução, pois para gerar uma resposta imune especifica demanda um gasto energético alto.
→ Sobre a variabilidade de genes do CHM, existem genes que são chamados de homozigotos e os chamados de heterozigotos. Portanto, se cruzar animais com genes homozigotos o filhote irá nascer com a mesma resistência, susceptibilidade e doenças que os pais possuem. Porém, se os pais forem heterozigotos quanto ao gene os filhotes possuirão uma grande diversidade de resistência, porque ele irá possuir diferentes grupamentos de genes, por este motivo os cães SRD são considerados bastante resistentes em relação as doenças, pois o CHM será capaz de produzir diversas proteínas apresentadoras de antígenos que irão apresentar diversos tipos de antígenos.
Qual a relação entre o CHM, o órgão vomeronasal e a variabilidade genética? 
Resposta: Estes mesmos genes que codificam moléculas apresentadoras de antígenos, são capazes de se ligar a substancias voláteis que o animal produz, e essas substancias voláteis as vezes são eliminadas pela urina como feromônios. E um animal que está andando na rua através do órgão vomeronasal reconhece feromônio de substancias voláteis que se ligam a esta mesma molécula apresentadora de antígenos. E eles vão escolher para procriação animais que eles reconhecem pelo órgão vomeronasal como animais que produzem proteínas diferentes das proteínas que eles possuem. Ou seja, eles reconhecem pelo cheiro animais que tem uma característica genética diferente da sua própria genética, e esses animais são os escolhidos para o acasalamento. Isto ira garantir uma heterozigozidade para os filhotes, e eles serão mais resistentes.
Cite quais os órgãos do sistema imune separando-os em órgãos linfoides primários e órgãos linfoides secundários. 
Resposta: 
Órgãos linfoides primários: são órgãos que regulam a diferenciação dos linfócitos em T OU B. São formados pelo TIMO, BOLSA CLOACAL, MEDULA ÓSSEA E PLACAS DE PEYER. 
Órgãos linfoides secundários: funcionam como local de captura e apresentação de antígenos aos linfócitos T. São formados pelo BAÇO, LINFONODOS, embora a MEDULA ÓSSEA também pode funcionar como órgãos linfoides secundários.
Explique as funções de cada órgão linfoide.
Resposta: 
ORGÃOS LINFÓIDES PRIMÁRIOS: 
TIMO: está relacionado com a diferenciação de linfócitos em linfócitos T. O linfócito sai da medula óssea → cai na corrente circulatória → no timo sofre várias mitoses e se torna linfócito T → cai na corrente circulatória → e vai para o órgão linfoide secundário. (Timo forma uma resposta imune celular direcionada aos antígenos endógenos).
BOLSA CLOACAL: fazem a diferenciação de linfócitos em linfócitos B. É responsável principalmente pela resposta imune humoral contra antígenos exógenos, pois se diferenciarão em plasmócitos para a produção de anticorpos. 
PLACAS DE PEYER: em ruminantes, equinos, suínos, cães e humanos neste local acontecera a diferenciação dos linfócitos em linfócitos B. Nos primatas, coelhos e roedores a placa de peyer NÃO é capaz de diferenciar os linfócitos em linfócitos B. Também esta relacionada a resposta imune humoral contra antígenos exógenos, pois está relacionada a produção de anticorpos.
MEDULA ÓSSEA: Em todos os outros animais que não possuem bolsa cloacal, placa de peyer capaz de transformar o linfócito em linfócito B, o linfócito será diferenciado na medula óssea. Além disso é um órgão hematopoiético e um órgão linfoide secundário. 
ORGÃOS LINFOIDES SECUNDÁRIOS: a função básica é funcionar como um sítio de ligação e apreensão de antígenos, e na sequencia permitir que esses antígenos interajam com os linfócitos que tiverem habilidade para isso.
LINFONODOS: possuem como objetivo principal filtração da linfa que promove a defesa em determinadas regiões. A linfa possui leucócitos que retiram o antígeno de uma região → trazem para um vaso linfático → o vaso chega até o linfonodo → o antígeno é filtrado e capturado → a presença do antígeno no linfonodo estimula as células dendríticas a migrar para os linfonodos e capturar e processar estes antígenos para apresenta-los ao linfócito T. 
BAÇO: ele filtra o sangue procurando antígenos, ele é dividido em duas regiões. A polpa branca que é encontrado uma grande quantidade de linfócitos B, linfócitos T, células dendríticas, macrófagos e eosinófilos. Na polpa vermelha se encontra muitas hemácias e plaquetas.
HEMOLINFONODOS: são linfonodos que possuem irrigação sanguínea bastante acentuada.
Quaisas diferentes populações de linfócitos?
Resposta: Linfócitos são células que participam da resposta imune adaptativa, com exceção dos NK (Natural killer). Os linfócitos são divididos em três categorias: linfócito T, linfócito B e NK. 
LINFÓCITO T → relacionados com a resposta imune celular contra antígenos endógenos.
LINFÓCITO B → relacionados com a resposta imune humoral contra antígenos exógenos.
NK → participam da imunidade inata que é uma imunidade inespecífica. 
Quais as principais diferenças entre os linfócitos T e B?
Resposta: Antes do linfócito se tornar maduro que tem várias características, ele pode ser um pré-linfócito B ou um pré-linfócito T.
→ Se um pré- linfócito T passar pelo timo ele se torna um linfócito T, e se ele NÃO passar pelo timo ele se torna um NK.
→ Se um pré- linfócito B passar pela bolsa cloacal nas aves, placa de peyer em vários mamíferos diferentes ou pela medula óssea nos animais que não possuem placa de peyer desenvolvida ele se torna um linfócito B. Que ainda pode se diferenciar em plasmócito para produzir anticorpos.
Quais as funções das seguintes moléculas de superfície linfocitica. 
CD4: é um receptor de MHC de classe II das células apresentadoras de antígenos (CAA). O CD4 está na superfície de um linfócito e irá interagir com um antígeno que está sendo apresentado por uma célula apresentadora de antígenos. Ele é encontrado principalmente em linfócitos T Auxiliares.
Portanto, o linfócito T auxiliar possui em sua superfície um receptor chamado CD4 que irá interagir com MHC II que normalmente está ligado a um antígeno exógeno.
CD8: é um receptor de MHC de classe I encontrado principalmente na superfície de linfócitos T citotóxicos. 
Portanto, o linfócito T citotóxico possui em sua superfície vários receptores de CD8 que possui habilidade de interagir com moléculas de MHC II, que normalmente está ligado a um antígeno endógeno. 
CD45: é uma molécula presente em quase todos os linfócitos, e é uma molécula que muda de formato quando o linfócito deixa de ser um linfócito virgem (linfócito naive). 
Receptores para complemento: são receptores próprios para se ligarem a proteínas do complemento. O complemento é formado por proteínas que complementam a resposta imune. 
CD3: é uma molécula transdutora de sinais. Ou seja, todas as vezes que um antígeno se ligar a esta molécula CD3 este linfócito percebe que está ligado a um antígeno, então ele irá se tornar um linfócito ativo para executar suas funções.
Quais as subpopulações do linfócito T auxiliar e suas funções.
Resposta: 
TA1:
→ Linfócito que participa ativamente da resposta imune celular.
→ Quando a célula apresentadora de antígenos apresenta antígenos endógenos secreta interleucina 12 e interleucina 18, o linfócito T auxiliar virgem se torne linfócito T auxiliar do tipo 1.
→ O linfócito T auxiliar do tipo 1 secreta interleucina 2, fator de necrose tumoral alfa e interferon.
→ Que estimula os macrófagos a fazerem resposta inflamatória e intensificação de fagocitose pelos macrófagos.
→ Estimula o linfócito T citotóxico a destruir o antígeno.
→ Com isso formando uma resposta imune celular especifica.
TA2: 
→ Linfócito que participa da resposta imune humoral.
→ Quando a célula apresentadora de antígenos apresenta antígenos exógenos NÃO há a secreção de interleucina 12, e o linfócito T auxiliar virgem se torna linfócito T auxiliar do tipo 2.
→ O linfócito T auxiliar do tipo 2 irá secretar interleucina 4 que por transmissão autocrina irá voltar para ela mesma fazendo com que ela se torna uma célula secretora de outras citocinas.
→ O linfócito T auxiliar do tipo 2 secreta interleucina 4,5,6,10, e 13 e faz a ativação e multiplicação de linfócitos B. Além disso, transforma linfócitos B em plasmócitos que produz anticorpos.
TA0: 
→ É aquele linfócito T auxiliar que nem é TA1 e nem é TA2 porque seu fenótipo ainda não foi definido. Ou seja, é um linfócito T auxiliar virgem que não foi estimulado por uma célula apresentadora de antígenos e nem por nenhuma interleucina. É uma população de linfócitos presente em uma infecção que está começando.
TA17: 
→ Quando a célula apresentadora de antígenos secreta interleucina 6,21 e 22, o linfócito T auxiliar virgem se torna linfócito T auxiliar 17 que secreta interleucina 17,21,22, e 23, que irá fazer resposta imune inespecífica estimulando a resposta inflamatória, e estimulando a produção de anticorpos pelos linfócitos B.
O que são antígenos T independentes?
Resposta: é um antígeno que não precisa do linfócito T para gerar resposta imune. Ele consegue interagir diretamente com o linfócito B mesmo em uma resposta imune primaria. Ou seja, conseguem fazer o Linfócito B produzir anticorpos sem a participação do linfócito T auxiliar do tipo 2.
→, porém eles não criam: 
Linfócitos B de memória.
Se não há memoria, a cada infecção é como se fosse a primeira.
Nunca haverá resposta imune secundaria.
Qual é a participação do linfócito B na resposta imune primaria e na resposta imune secundaria?
Resposta: 
RESPOSTA IMUNE PRIMÁRIA: 
→ Na resposta imune primaria a célula apresentadora de antígenos vai apresentar um antígeno ao linfócito T auxiliar e como não a secreção de interleucina 12 ele se torna linfócito T auxiliar do tipo 2 → TA2 secreta interleucina 4 que age nele próprio fazendo ele ficar mais potente e secretar citocinas que irão fazer a resposta imune humoral → citocinas estimulam linfócito B a produzir anticorpos, forma linfócitos B de memória e plasmócitos → linfócitos B produzem anticorpos específicos para um determinado antígeno.
RESPOSTA IMUNE SECUNDÁRIA:
→ O próprio linfócito B pode ser um apresentador de antígenos.
→ O linfócito B de memoria tem em sua superfície o anticorpo que é um receptor para antígenos e como ele é de memoria acaba reconhecendo rapidamente o antígeno que se liga a ele. 
→ O linfócito B internaliza o antígeno, processa o antígeno, expressa um fragmento deste antígeno pela molécula de MHC de classe II ao linfócito T auxiliar do tipo 2 – pois o antígeno é exógeno.
→ TA2 produz interleucinas 4,5,6,10 e 13 que ativarão o linfócito B, a formação de plasmócitos e formação de anticorpos.
→ Portanto, há formação de resposta imune humoral.
Como o linfócito T citotóxico atua na destruição da célula alvo?
Resposta: Uma célula apresentadora de antígenos apresenta um antígeno endógeno pelo MHC de classe II, porem este antígeno não é apresentado diretamente ao T citotóxico, o antígeno é apresentado a ele juntamente com o linfócito T auxiliar do tipo 1, e a ativação do T citotóxico depende das citocinas liberadas pelo T auxiliar 1. A partir do momento que o T citotóxico foi apresentado ao antígeno com a participação do T auxiliar 1, o T citotóxico pode agir de duas maneiras: 
Quando é antígeno endógeno o T citotóxico vai estimular a célula a destruir o antígeno em seu interior.
Quando o antígeno é exógeno o T citotóxico faz a destruição da célula parasitada.
O que são as células NK e suas funções.
Resposta: é um linfócito derivado do pré-linfocito T, mas ele não passa pelo timo e é diferenciado em Natural killer.
→ São responsáveis pela resposta imune inespecífica/ resposta imune inata.
→ Atua principalmente por células parasitadas por vírus e células tumorais.
→ Também podem atuar contra células danificadas.
→ Sua função é destruir células que não tem receptores em sua superfície indicando que é uma célula normal. 
Como acontece o processamento do antígeno exógeno?
Resposta: Os antígenos exógenos ficam livres no organismo e são capturadas, processadas e apresentadas pelas células dendríticas, ou macrófagos ou linfócitos B que são células sentinelas. 
Como acontece o processamento do antígeno endógeno? 
Resposta: A célula infectada por antígeno endógeno irá processar, e apresentar o antígeno para o linfócito T através de uma molécula de MHC de classe II.