Genetica Humana

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Paola Garcias 
Nayara Toleto 
Introdução 
O que são rearranjos estruturais dos cromossomos?
 Durante a interfase quando os cromossomos estão mais distendidos e metabolicamente ativos, eles são mais vulneráveis a variações do ambiente que provocam rupturas de sua estrutura.
 Os rearranjos dos cromossomos resultam de quebra cromossômica seguida de reconstituição em uma combinação anormal.
Rearranjos cromossômicos:
Balanceado (ou número de cópia neutro) 
Refere-se aqueles em que não há ganho ou perda de material genético, embora ocorra rearranjo - este inclui translocações recíprocas e inversões
2) Não balanceado 
 São aqueles em que o material genético é tanto ganho ou perdido e pode incluir variação no número de cópias (CNV). Pode ser causadas por deleções, duplicações ou translocações não balanceadas. 
Ambos os tipos rearranjos têm impacto sobre a expressão do gene através de uma variedade de diferentes mecanismos. Este trabalho visa demonstrar esses mecanismos. 
DELEÇÃO - perda de um segmento do cromossomo
INVERSÕES - quando um segmento do cromossomo originado de duas quebras sofre rotação de 180° e é ressoldado. 
Quando a inversão envolve o centrômero – pericêntrica
Quando não envolve o centrômero - paracêntrica 
TRANSLOCAÇÃO - troca de segmentos entre cromossomos não homólogos. 
DUPLICAÇÃO - quando um segmento de um cromossomo apresenta-se duplicado
ISOCROMOSSOMOS - Resultam de um erro na divisão do centrômero que ao invés de separar as cromátides separa os braços do cromossomo.  
Tipos de rearranjos cromossomicos:
Rearranjo cromossômico pode diretamente interromper a expressão de um gene 
Breakpoints: Resultam de quebra cromossômica seguida de reconstituição em uma combinação anormal 
Os rearanjos balanceados estão associados a alterações nos níveis de expressão dos genes e pode estar relacionado com interrupção de um ou mais genes ou na interrupção de elementos regulatórios.
Estão associados com mudanças na expressão gênica e nos fenótipos clínicos
 Os rearranjos também pode resultar na fusão de genes, pode ocorrer também de um gene estar sob o controlo de elementos reguladores de outro gene ou pode ocorrer a fusão de duas regiões de codificação de genes. 
 Uma inversão entre dois genes com orientações opostas faz com que ambas sejam colocadas sob o controle de promotores crípticos. Assim a fusão dos dois genes podem permitir a produção do transcrito.
O cromossomo Philadelphia, o resultado de uma translocação recíproca entre os cromossomos 9 e 22. Mais especificamente, a região de cluster ponto de interrupção (BCR) do cromossoma 22 é fundida com uma parte do gene Abelson (ABL) no cromossoma 9. O resultante domínio BCR-ABL genética agora localizado dentro cromossoma 22 e codifica para uma quinase de tirosina mutante também conhecido como BCR-ABL.
Sob circunstâncias normais a proteína tirosina-quinase responde às proteínas extracelulares de mensagens, e, finalmente, inicia uma série de reações que culminam na replicação celular. 
Inversamente, BCR-ABL é constitutivamente ativa, o que significa que não necessita de ativação pelas proteínas celulares de mensagens, a fim de estimular a replicação celular.
 Isto resulta em aceleração da divisão celular, uma inibição da reparação do DNA, a instabilidade genômica global, e a crise explosão característica da leucemia mielóide crônica.
“Efeitos de posição” tem impactos na expressão dos genes 
O efeito de posição é definido como a interferência na expressão gênica devido a uma mudança na posição do gene no cromossomo, não associada a mutação do gene, mas a alteração em sua regulação.
 
A mudança na posição pode interferir na expressão gênica pelo mecanismo de heterocromatização, pela separação de um gene de sua região reguladora ou de um elemento de fronteira, ou ainda, pela justaposição com o promotor de outro gene. 
Translocação entre a banda de heterocromatina 15p11.2 e a banda de eucromatina 16q12.1 banda foi associada com um fenótipo neurológico
A incontinência pigmentar ou síndrome de Block-Sulzberger é uma genodermatose rara, dominante e ligada ao cromossomo X. Alguns genes situados na região translocado do cromossomo X são subexpressos por causa de sua proximidade com banda de heterocromatina 2q34. 
 Efeitos de posição – Telômeros 
  Telômeros reprimem a expressão de genes próximos. 
Distrofia muscular facioscapulohumeral:
A distrofia muscular facioscapulohumeral (FSHD) é caracterizada por fraqueza muscular progressiva com envolvimento focal dos músculos da face, ombro e braço.
Rearranjo cromossômico induz a reorganização nuclear e pode exercer efeitos na expressão genômica
 No núcleo, os cromossomos são organizados e ocupam posições específicas.
 O arranjo altamente conservado do material genético sugere que as perturbações podem ter efeito considerável na expressão do gene.
 Posicionamento dos cromossomos no núcleo como resultado de translocações cromossômicas: efeito sobre os genes próximos.
 Rearranjos mudam a organização nuclear da célula e podem mudar a expressão de algum gene 
Ganhos e perdas de segmentos de DNA tem efeitos sobre a expressão gênica a longo alcance 
Além do rearranjo do material genético ser causado por anormalidades cromossômicas, como translocações e inversões, ganhos ou perdas de material genético, ou seja, deleções e duplicações, desde há muito têm sido mostrado ter um efeito na expressão do gene.
 Associação com numerosas síndromes. 
Um estudo de 2007 analisou o impacto das CNVs e mostrou que os rearranjos não balanceados representaram 17,7 % de variação na expressão do gene. Após o avanço nas técnicas de detecção esse numero aumentou consideravelmente. 
Hibridização genômica comparativa (HGC) e o array-based CGH são técnica de citogenética molecular que permitiram rastrear ganho ou perda cromossômica.
Deleção intergénica que não envolve as regiões de codificação de genes , mas exclui elementos reguladores . Em situação normal, o gene A é reprimido e o B é expresso . A deleção do silenciador de A e o intensificador de B causa uma mudança na expressão de ambos os genes
Duplicações podem resultar em um aumento no número de cópias do genes e geralmente estao associados em um aumento na sua expressão
Há também os genes que não mostram alterações significativas na expressão, apesar de ter aumentado ou reduzido o seu número de cópia , o que sugere que a compensação de dosagem ou os mecanismos de tamponamento podem estar em operação. 
Genes que estão situados perto de pontos de rearranjo, mas presente em número de cópia normal também pode mostrar mudanças na expressão. 
Microdeleções no cromossomo humano 7q11.23 que causa síndrome de Williams –Beuren têm mostrado ter um efeito sobre a expressão de genes normais situados próximos ao local de rearranjo. 
Conclusão 
Novas técnicas estão sendo projetadas e desenvolvidas para permitir que interações genômicas e a expressão do gene sejam melhor compreendidas. 
 - Sequenciamento 
 - Análise do transcriptoma 
 Métodos de análise em grande escala como SAGE (serial analysis of gene expression) e os microarrays ou microarranjos de cDNA, os microarranjos de oligos.
 Recentemente o método de seqüenciamento em grande escala chamado de "deep sequencing" foi introduzido no estudo do transcritoma, mas devido seu alto custo a as dificuldades de análise dos dados, esse método ainda não é rotina.
Referencias 
 Harewood, L., Chaignat, E. and Reymond, A. (2012) Structural variation and its effect on expression. Methods Mol. Biol
 Nowell, P. and Hungerford, D.A. (1960) A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science.
Rowley, J.D. (1973) Letter: a new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature.
Genetica humana - 3ª Ed. 2013 - Maria Regina Borges-osorio