1. ARTIGO CORRELAÇÃO CLINICOPATOLÓGICAS

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Correlações Clinicopatológicas: Exemplos Selecionados de 
Lesão e Necrose Celulares 
Tendo revisto brevemente as causas, morfologia e mecanismos da lesão celular e da morte celular por 
necrose, descreveremos agora algumas formas comuns e clinicamente relevantes de lesão celular que 
tipicamente culminam em necrose. Esses exemplos ilustram muitos dos mecanismos e sequência de 
eventos da lesão celular, descritos anteriormente. 
 
Lesão Isquêmica e Hipóxica 
A isquemia é o tipo mais comum de agressão celular em medicina clínica e que resulta da hipoxia 
provocada pela redução do fluxo sanguíneo, geralmente devido a uma obstrução mecânica arterial. 
Ela também pode ser causada por redução da drenagem venosa. Ao contrário da hipoxia7, durante a 
qual a produção de energia através da glicólise anaeróbica continua, a isquemia também compromete 
o fornecimento de substratos para a glicólise. Assim, nos tecidos isquêmicos, não apenas o 
metabolismo aeróbico é comprometido, mas a geração de energia anaeróbica também cessa depois que 
os substratos glicolíticos são exauridos ou quando a glicólise é inibida pelo acúmulo de metabólitos 
que normalmente seriam removidos pelo fluxo sanguíneo. Por essa razão, a isquemia tende a causar lesão 
celular e tecidual mais rápida e intensa que a hipoxia na ausência de isquemia. 
 
Mecanismos da Lesão Celular Isquêmica 
A sequência de eventos que se segue à hipoxia ou à isquemia reflete muitas das alterações bioquímicas 
da lesão celular que foram descritas e são resumidas aqui. Quando a pressão de oxigênio dentro da 
célula diminui, ocorre perda da fosforilação oxidativa e diminuição da geração de ATP. A depleção de 
ATP resulta em falha da bomba de sódio, com perda de potássio, influxo de sódio e água e tumefação 
celular. Ocorre também influxo de cálcio, com seus muitos efeitos deletérios. Há uma perda 
progressiva de glicogênio e redução da síntese de proteínas. Nesse estágio, as consequências 
funcionais se tornam graves. Por exemplo, o músculo cardíaco cessa sua contratilidade dentro de 60 
segundos após a oclusão da artéria coronária. Observe, entretanto, que a perda de contratilidade não 
significa morte celular. Se a hipoxia continua, a depleção ainda maior de ATP causará deteriorações 
adicionais. O citoesqueleto se dispersa, levando à perda de características ultraestruturais como as 
microvilosidades e formação de “bolhas” na superfície celular (Figs. 2‑9 e 2‑10). “Figuras de mielina”, 
derivadas das membranas celulares em degeneração, são vistas dentro do citoplasma (em vacúolos 
autofágicos) ou no meio extracelular. Acredita‑se que elas sejam o resultado da exposição de grupos 
fosfatídicos que promovem a captação e a inserção de água entre pilhas lamelares de membranas. 
Nesse momento, as mitocôndrias estão geralmente tumefeitas, como consequência da perda do 
controle do volume nessas organelas; o retículo endoplasmático permanece dilatado e a célula inteira 
está intensamente tumefeita, com altas concentrações de água, sódio e cloreto e uma concentração 
reduzida de potássio. Se o oxigênio for restaurado, todas essas alterações são reversíveis. 
Se a isquemia persiste, sobrevêm lesão irreversível e necrose. A lesão irreversível está associada 
morfologicamente com a intensa tumefação das mitocôndrias, extenso dano da membrana plasmática 
(originando as figuras de mielina) e tumefação dos lisossomos (Fig. 2‑10C). Grandes densidades 
amorfas e floculentas crescem na matriz mitocondrial. No miocárdio, elas são indicação de lesão 
irreversível e podem já ser observadas após 30 a 40 minutos de isquemia. Ocorre então influxo maciço 
de cálcio para dentro da célula, particularmente se a zona isquêmica é reperfundida. A morte é 
principalmente por necrose, mas a apoptose também ocorre; a via apoptótica provavelmente é ativada 
pela liberação de moléculas pró‑apoptóticas das mitocôndrias muito permeáveis. Os componentes 
celulares são progressivamente degradados e há uma ampla perda das enzimas celulares para o espaço 
extracelular e, inversamente, entrada de macromoléculas extracelulares do espaço intersticial para 
dentro das células que estão morrendo. Finalmente, as células mortas são substituídas por grandes 
massas compostas de fosfolipídios na forma de figuras de mielina. Estas são fagocitadas por leucócitos 
ou degradadas posteriormente a ácidos graxos. A calcificação desses ácidos graxos residuais pode 
ocorrer, com formação de sabões de cálcio. 
Como mencionado, a saída de enzimas intracelulares e outras proteínas, através da membrana 
plasmática anormalmente permeável, para a corrente sanguínea, proporciona um importante 
indicador clínico de morte celular. Por exemplo, níveis séricos elevados da creatina‑cinase MB e 
troponina do músculo cardíaco são sinais precoces de infarto do miocárdio, podendo ser detectados 
antes que o infarto seja morfologicamente detectável. 
As células dos mamíferos desenvolveram respostas protetoras para lidar com o estresse hipóxico. A 
mais bem definida dessas respostas é a indução de um fator de transcrição denominado fator‑1 induzido 
por hipoxia, que promove a formação de novos vasos sanguíneos, estimula vias de sobrevivência celular 
e incrementa a glicólise anaeróbica. Ainda resta saber se o entendimento de tais mecanismos de 
detecção de oxigênio irá fornecer novas estratégias para a prevenção e tratamento da lesão celular 
isquêmica e hipóxica. 
Apesar das muitas investigações em modelos experimentais, não há ainda abordagens terapêuticas 
confiáveis para a redução das consequências lesivas da isquemia em situações clínicas. A estratégia 
que é, talvez, a mais útil nas lesões isquêmicas (e traumáticas) cerebrais e medulares é a indução 
transitória de hipotermia (reduzindo‑se a temperatura corporal interna a 33,3°C). Esse tratamento 
reduz a demanda metabólica das células agredidas, diminui a tumefação celular, suprime a formação 
de radicais livres e inibe a resposta inflamatória do hospedeiro. Tudo isto contribui para a redução da 
lesão celular e tecidual. 
 
 
 
 
 
Lesão de IsquemiaReperfusão 
A restauração do fluxo sanguíneo para os tecidos isquêmicos pode promover a recuperação de células, 
se elas foram reversivelmente lesadas, mas também pode, paradoxalmente, exacerbar a lesão e causar 
morte celular. Consequentemente, os tecidos reperfundidos continuam perdendo células além 
daquelas já irreversivelmente lesadas no final da isquemia. Esse processo, denominado lesão de 
isquemia‑reperfusão, é clinicamente importante porque contribui para o dano tecidual nos infartos do 
miocárdio e cerebral em seguida a terapias para restaurar o fluxo sanguíneo. 
Como ocorre a lesão de reperfusão? A resposta provável é que novos processos lesivos são 
desencadeados durante a reperfusão, causando a morte de células que, de outro modo, poderiam ter 
se recuperado. Vários mecanismos foram propostos: 
• Estresse oxidativo. Novo dano pode ser iniciado durante a reoxigenação por aumento da geração de 
espécies reativas de oxigênio e de nitrogênio. Esses radicais livres são produzidos no tecido reperfundido 
como resultado da redução incompleta do oxigênio pelas mitocôndrias danificadas, ou pela ação de 
oxidases de leucócitos, células endoteliais ou células do parênquima. Os mecanismos de defesa 
antioxidante celulares são comprometidos pela isquemia, favorecendo o acúmulo de radicais livres. 
• Sobrecarga de cálcio intracelular. Como mencionado, a sobrecarga de cálcio intracelular e mitocondrial 
começa durante a isquemia aguda; ela é exacerbada durante a reperfusão devido ao influxo de cálcio 
resultante dos danos à membrana plasmática e da lesão mediada por ERO ao retículo sarcoplasmático. 
A sobrecarga de cálcio favorece a abertura do poro de transiçãode permeabilidade mitocondrial com 
consequente depleção de ATP. Isto, por sua vez, provoca mais lesão celular. 
• Inflamação. A lesão isquêmica está associada com a inflamação através da liberação de “sinais de 
alerta” provenientes de células mortas, citocinas secretadas pelas células imunes locais, tais como os 
macrófagos residentes, e expressão aumentada de moléculas de adesão por células endoteliais e 
parenquimatosas hipóxicas, tudo isso atuando para recrutar neutrófilos circulantes para o tecido 
reperfundido. A inflamação provoca lesão tecidual adicional. A importância da chegada dos 
neutrófilos na lesão de reperfusão foi demonstrada experimentalmente pela observação de efeitos 
benéficos do tratamento com anticorpos que bloqueiam citocinas e moléculas de adesão, com 
consequente redução da saída de neutrófilos dos vasos sanguíneos. 
• A ativação do sistema complemento contribui para a lesão de isquemia‑reperfusão. Por razões 
desconhecidas, alguns anticorpos IgM possuem uma tendência a se depositarem em tecidos 
isquêmicos, e, quando o fluxo sanguíneo é restaurado, as proteínas do complemento ligam‑se aos 
anticorpos depositados e são ativadas, provocando mais lesão celular e inflamação. 
 
Lesão Química (Tóxica) 
A lesão química permanece como um problema frequente na medicina clínica, e é a principal limitação 
à terapia com fármacos. Como muitos fármacos são metabolizados no fígado, este órgão é alvo 
frequente da toxicidade dos medicamentos. De fato, a lesão hepática tóxica é talvez a razão mais 
frequente para a interrupção do uso terapêutico ou do desenvolvimento de um fármaco. Aqui, 
descreveremos as principais vias de lesão quimicamente induzida, com exemplos selecionados. 
As substâncias químicas induzem lesão celular por um dos dois seguintes mecanismos gerais: 
• Toxicidade direta. Algumas substâncias químicas lesam células diretamente pela sua combinação com 
componentes moleculares críticos. Por exemplo, no envenenamento por cloreto de mercúrio, o 
mercúrio se liga aos grupamentos sulfidrila das proteínas da membrana celular, causando aumento 
da permeabilidade da membrana e inibição do transporte de íons. Nesses casos, a maior lesão ocorre 
nas células que usam, absorvem, excretam ou concentram as substancias químicas — no caso do 
cloreto mercúrico, as células do trato gastrointestinal e do rim. O cianeto envenena a citocromo‑oxidase 
mitocondrial, inibindo, assim, a fosforilação oxidativa. Muitos agentes quimioterápicos 
antineoplásicos e antibióticos também provocam lesão celular por efeitos citotóxicos diretos. 
• Conversão em metabólitos tóxicos. A maioria das substâncias químicas não é biologicamente ativa na 
sua forma nativa, mas precisa ser convertida em metabólitos tóxicos reativos, que então agem sobre as 
moléculas‑alvo. Essa modificação é normalmente realizada pelas oxidases de função mista do 
citocromo P‑450, no retículo endoplasmático liso, no fígado e em outros órgãos. Os metabólitos tóxicos 
causam lesão da membrana e lesão celular principalmente pela formação de radicais livres e 
subsequente peroxidação lipídica; a ligação covalente direta a proteínas e lipídios da membrana 
também pode contribuir. Por exemplo, o tetracloreto de carbono (CCl4), que é amplamente utilizado 
na indústria de limpeza a seco, é convertido pelo citocromo P‑450 no radical livre altamente reativo 
.CCl3, que causa peroxidação lipídica e danos a muitas estruturas celulares. O acetoaminofeno, um 
medicamento analgésico, é também convertido a produto tóxico durante a detoxificação pelo fígado, 
produzindo lesão celular. 
 
(Retirado de: PATOLOGIA: Bases Patológicas das Doenças. 9ª edição. Robbins & Cotran)