Aula 19 Cleo - Regulação.transcrição

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Aula 19	Regulação da Resposta Imune Mediada pelos Linfócitos na Periferia 	Medicina 2010.2
	Regulação da Resposta Imune Mediada pelos Linfócitos na Periferia
Medicina 2010.2
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Aula 19
Regulação Negativa da Resposta Imune 
M
ediada pelos Linfócitos na Periferia
É ótimo que essa aula tenha caído depois da greve, porque para entendermos precisamos rever alguns pontos da imunologia básica.
Qual é o objetivo do título: “Regulação negativa da resposta imune mediada pelos linfócitos na periferia”?
Bem, qualquer sistema (cardiovascular, respiratório, neuronal) se utiliza de alguns princípios comuns, e o sistema imune não é diferente. Exemplo:
- temos estímulos que deflagram a reação desses sistemas;
- temos a reação propriamente dita;
Mas devemos pensar que uma reação é uma consequência à uma resposta induzida e que o sistema precisa readquirir a homeostase, então ele precisa de regulação. 
 (Paralelo com a indução e reação da raiva para exemplificar o conceito...).
Todo mundo tem um ponto fraco. É difícil você encontrar uma pessoa política a ponto de nunca se alterar; todo mundo tem um ponto de saturação, uma válvula de escape. Isso é importante para se estabelecer limites. E o sistema imunológico também precisa de limites.
Às vezes, as circunstâncias pedem que a gente saia um pouco do limite, porque é necessário. Isso vale pra nossa vida. A ira é necessária porque é o momento em que você está totalmente desregulado por ter recebido uma ação muito forte que não foi explicada, então você tem que responder. O que é importante é que, depois dessa resposta, você consiga adquirir homeostase. Se você não conseguir adquirir homeostase, vão aparecer os problemas psiquiátricos, somáticos, etc. 
O sistema imunológico é igual. Às vezes, ele é muito provocado, e ele precisa responder. Mas às vezes ele responde intensamente ou porque o estímulo é muito intenso ou porque, como seu organismo já está muito desregulado, o SI não sabe o momento de parar.
Hoje, muitos pesquisadores considerados os “pais” modernos da imunologia, são mais filosóficos que laboratoriais. Porque eles pensam muito antes de ir ao laboratório; eles não ficam testando tudo, mas pensando no que é importante para o sistema imunológico.
Se o sistema imunológico não for regulado, ele mata o indivíduo. Realmente, o sistema não regulado leva a óbito o próprio hospedeiro. Então, a aula de hoje vai tratar de mecanismos que são necessários para regular uma resposta imune. São vários eventos, que serão apresentados com calma. Os próximos assuntos são: alergias, autoimunidade, rejeição a transplante. Todos ocorrem em decorrência de desregulação do sistema imune, então os assuntos vão estar linkados.
Vamos revisar a imunologia básica:
Quando começamos o curso de imunologia, falamos sobre os aspectos gerais do sistema imune, as células da imunidade inata e da imunidade adaptativa, falamos sobre inflamação, falamos sobre ontogenia de linfócitos T e B, e é desse ponto que partimos para começar a aula de hoje. O primeiro ponto, quando falamos onde ocorre o checkpoint da regulação é na aula de ontogenia, que vamos rever rapidamente.
O primeiro mecanismo de indução de tolerância, de regulação está na aula de ontogenia, em que é passado o conceito de seleção positiva e seleção negativa dos linfócitos. Esses processos de seleção ocorrem nos órgãos linfáticos primários/centrais/geradores.
Nós temos dois tipos de linfócitos: T, que é T de timo, e B, que é formado na medula óssea (marrow bone). A formação da célula T começa na medula óssea, e no primeiro estágio, a célula tronco se divide e algumas são comprometidas a talvez se tornarem T. Elas saem da medula já no primeiro estágio (pró-T) e vão para o timo. No timo, a pró-T, que deixou a medula, recebe sinais hormonais locais para que ela passe para os estágios subseqüentes: pré-T, T-imatura e T madura. No estágio de T-imatura é que ocorre a seleção negativa e positiva e somente as células T que sobreviverem, isto é, que forem slecionadas positivamente, se tornarão células T maduras e irão para a periferia nos proteger, de preferência, contra patógenos ameaçadores.
No caso da célula B nós temos a sua formação iniciada e terminada praticamente na medula óssea. O que acontece é que a B vai para o baço e lá ela termina o seu estágio de maturação. Mas ela não vai pro timo. 
Por que aí acontece o primeiro checkpoint de regulação? É que aprendemos que durante a formação de linfócitos, quer seja T, quer seja B, receptores altamente diversificados são formados. São os chamados, respectivamente, TCR e BCR. E esses receptores são formados ao acaso pela ação de enzimas que fazem recombinações de diferentes segmentos gênicos para formar a região variável desses receptores.
E qual é a vantagem? A vantagem é que como esse fenômeno genético não é guiado, eu tenho um leque grande de possibilidades de BCRs pra B e de TCRs pra T. Então eu posso responder, matematicamente, para qualquer peptídeo ou antígeno externo ao meu corpo. Mas eu também posso reconhecer peptídeos e antígenos internos, próprios. Essas células autorreativas foram selecionadas por um processo natural de recombinação (as RAGs fazem a escolha de VDJ ou VJ para formar o receptor). Então, nesse momento de ontogenia, tem várias Ts que são autorreativas, e elas precisam ser selecionadas negativamente. 
Então, qual é o primeiro ponto da aula? É que é necessário haver um controle na formação dos próprios linfócitos. Dentre as duas subpopulações de linfócitos, a que mais sofre controle, porque é a população mais importante, que comanda tudo, é T. Se tiver um controle eficaz na seleção de T, a B não vai fazer nada, mesmo se for autorreativa, porque ela recebe e obedece a sinais vindos de T, quando elas se encontram na periferia.
No processo de seleção positiva, quais são as regras pra célula poder sair? 
Não pode ligar com alta afinidade aos antígenos que estão sendo apresentados nos órgãos primários: timo e medula óssea. 
Porque se essas células reagirem fortemente, com alta afinidade, significa que elas são autorreativas. Elas não morrem necessariamente, podem passar por outro processo chamado de reedição de receptor, em que as enzimas voltam a ser estimuladas, para trocar uma das duas cadeias (o TCR pode ser alfa/beta ou gama/delta e o BCR é a cadeia pesada com a leve que pode ser capa ou lambda, na verdade o BCR tem quatro cadeias, mas diferente são apenas duas). Se na hora que fizer reedição continuar autorreativa, ela vai escapar? Talvez. O que pode fazer com que mesmo ela sendo autorreativa, sofrendo reedição, ela permaneça autorreativa? Porque, por acaso, a nova combinação de receptor formada reconhece um antígeno self que não está na medula, no caso de B, ou no timo, no caso de T. Ela vai para a periferia. Então o objetivo da reedição é eliminar essa autorreatividade, mas não é garantia. 
Então para ser selecionado positivamente tem uma regra pelo menos: você não pode reconhecer antígenos próprios que estão no timo e medula. Não significa que clones autorreativos não escapem, mas esses vão ser regulados na periferia. 
Um exemplo de uma criança que nasce com autoimunidade com falha no timo: Crianças com deficiência no gene AIRE. O gene AIRE, codificado por células tímicas, é, na verdade, uma proteína transativadora que permite a expressão de proteínas do corpo não tímicas, dentro do timo. Então as crianças com essa deficiência vão sucumbir precocemente de autoimunidade sistêmica. 
O gene AIRE:
O gene só codifica proteína, nunca açúcar, nunca lipídio. E essas proteínas, que são codificadas no RNA e traduzidas em proteínas, tem muitas funções, muitas são enzimas, outras são proteínas estruturais e algumas são proteínas chamadas de transativadoras, ou seja, que ativam a transcrição, é o caso das traduzidas a partir do gene AIRE. Então esses são genes que uma vez que tenham sido traduzidos em forma protéica, a função é ir para o núcleo, ligar a promotores de determinados genes e permitir que sejam feitas cópias daquele gene emforma de outras proteínas. Por exemplo, um gene que codifica anticorpo, uma proteína importante para o sistema imune, para que ela seja expressa, para que o gene seja traduzido, seu promotor tem que ser ativado, para que a RNApolimerase faça uma cópia em RNAmensageiro, o promotor tem que estar biodisponível. Quem abre o promotor? Os transativadores. Quem aumenta a transcrição? Os intensificadores. Assim, o AIRE é um gene que codifica a proteína chamada AIRE, essa vai para o núcleo, abre os promotores, ao lado de genes que codificam proteínas de fora do timo, que são periféricas, para aumentar a oferta tímica de proteínas Self, para que haja uma melhor seleção negativa. Assim você detecta que o timo é importante para o processo de equilíbrio, já que crianças deficientes no gene AIRE vêm a sucumbir de autoimunidade sistêmica, refratária a tratamento.
É um sistema funcional, mas não é perfeito, porque é um sistema, temos mecanismos regulatórios nos órgãos linfóides primários, que fazem a parte deles, o AIRE, por exemplo, é importante, mas não é perfeito. Mas na periferia, vamos ter outra parte contribuindo para controlar as células autorreativas, os clones autorreativos que escaparam. 
Então o que acontece na periferia? 
Relembrando: Em que momento da vida humana a timopoese é extremamente ativa? Na vida fetal. Na verdade a timopoese, quando nos nascemos, mesmo que prematuro, a partir do oitavo mês, o repertorio B e T está praticamente formado. Só falta uma população sair (vai ser falada ainda nessa aula), mas 90% está formada. 
Tanto é que clinicamente se fazia, quando se tinha emergência cardíaca, uma correção de aorta, por exemplo, em crianças de nasciam com síndrome de DiGeorge, uma imunodeficiência congênita, em que primeiro você vai corrigir o problema da aorta, e depois pensar na imunodeficiência, os médicos, com pouco tempo para trabalhar, abriam o tórax, e aquelas duas bordas brancas do coração interferindo, eles cortavam, porque eles aprenderam na faculdade de medicina dos anos 50, 60, 70, que eles podiam fazer timectomia total no neonato, porque eraensinado em imunologia nessa época que todo o repertório de T estava formado no neonato, “não tinha” problema fazer timectomia, mas na verdade tem, porque tem uma população tímica descrita atualmente que sai um pouco depois do nascimento, aproximadamente até o terceiro dia do neonato a termo (40 semanas, no máximo), que é a população que regula a autoimunidade. 
Mas é na vida fetal que ocorre majoritariamente a ontogenia de T.
Quando essas células T saem, sai célula contra tudo, contra bacilo da tuberculose, contra HIV, contra citomegalovírus, contra qualquer tipo de doença infecciosa.Nós não temos certeza se vamos ou não ter contato, mas já nascemos com o repertório totalmente pronto: 1018 diferentes TCR’s e BCR’s. Então se você mora no Alaska provavelmente você terá células específicas para outros parasitas que sobrevivem a menos 30 graus, porque a gente tá dotado deste repertório. Mas tem célula autorreativa, como a gente pode então, já que o timo deixou escapar, silenciar? É o que nós chamamos de anergia periférica. Na vida fetal a criança precisa de um ambiente saudável, onde não haja infecções recorrentes maternas, onde a mãe não tenha por acaso doenças auto imunes em atividade e as psiquiátricas estejam sendo pesquisadas também, como alguns achados interessantes, relacionados a algumas psicoses e alguns distúrbios imunológicos. Nesta gestação saudável não há o segundo sinal dado pelas APC’s.
 A gente aprende em imunologia o seguinte: quando o sistema imune específico vai ser ativado, quem faz isso é a imunidade natural, pois é a imunidade natural que faz a primeira frente de combate e depois tem a imunidade específica que faz a segunda frente de combate. A imunidade natural é formada por algumas células cujas funções são variadas, por exemplo os fagócitos (macrófago, neutrófilo e dendrítica ), existem as células degranuladoras (NK, eosinófilos, basófilo, mastócito ). Existem as células da imunidade específica, os linfócitos. Quais as células da imunidade natural vai fazer o link com a imunidade específica? Célula dendrítica, que é uma célula da imunidade natural. O que ela faz? Ela tá em todo o corpo, subcutaneamente, emite projeções citoplasmáticas para captar antígenos que estão na face externa, captam antígenos através de vários receptores, ela retrai o pseudópodo e vai para o santuário mais próximo que seria o órgão linfoide regional para manter a nossa imunização em dia, a nossa vacinação. Então, o calendário vacinal acontece overnight,o dia inteiro, a gente tá sendo revacinado o tempo inteiro por antígenos ambientais. 
Para uma dendrítica ativar T, quantos sinais são necessários? Dois: o primeiro é aquele que é antígeno específico, isto é: quando a célula APC captura o agente infeccioso através de receptores, fagocita, através de proteases os peptídeos são gerados e competem entre eles para se ligar ao MHC. O peptídeo pode estar acoplado a um MHCII, que tem dois pauzinhos segurando a molécula, se for MCHI, só um pauzinho. A T tem que ter um TCR que reconheça esse peptídeo, esse é o primeiro sinal, e ele é importante pois ele determina quais as células T que vão reconhecer. Então, obviamente, se essa bactéria for fagocitada e gerar 300 peptídeos diferentes, eu posso, teoricamente, numa frente de combate contra essa bactéria, ter 300 diferentes tipos de T específicas, porque cada T é um clone, ele reconhece apenas um tipo de peptídeo. Então, a frente de combate chamada imunidade específica mediada por T depende da quantidade de peptídeos diferentes que são apresentados. Precisa de um de um segundo sinal para que tenhamos a ativação de uma cascata bioquímica necessária para que as células T atinjam um grau de ativação que leve à sua proliferação. Depois teremos o terceiro sinal para que essa célula que proliferou denuncie que ta ativada e possa se diferenciar. A diferenciação, hoje sabemos que depende desses 3 sinais. A ativação de somente 2. Sabemos que ativou pois ai temos a proliferação, expansão clonal ou mitose.
 Apresentando a vocês quem são as moléculas que compõem o segundo sinal: B7 na APC e o seu ligante na T chamado CD28. Esta molécula não é de expressão constitutiva, ela é induzida quando há inflamação. A T ta pronta para receber os 2 sinais, cabe a CD que vai fazer sinapse imunológica que tenha os 2 sinais complementares: peptídeo que vai se ligar ao MHC e o B7 que vai se ligar ao CD28. Então se você precisa de 2 sinais para ter um nível de ativação, se você tiver 1, você vai ter um sinal sub. Se o sinal é sub, não é ótimo, a gente tem anergia. 
Na vida fetal, a placenta exclui patógenos, a placenta de uma mãe com AIDS tá cheia de vírus HIV mas não há um vírus no cordão umbilical. A placenta tem mecanismos de segurar uma replicação viral in situ e evitar ao máximo a transmissão vertical. Se a placenta tem TCR+ para vírus HIV, TCR de DNA, a criança tá infectada. Tanto que se pega sempre sangue do cordão umbilical e não da placenta para fazer análise do PCR de DNA. Então o saudável é a placenta não ser alvo de infecção, não havendo inflamação que se auto sustente dentro do feto. Se não há uma inflamação que se auto sustente, que sustente a expressão de B7, as T autorreativas que escaparam do timo vão encontrar peptídeos próprios em APCs que não tem o segundo sinal. Então elas recebem o primeiro mas não recebem o segundo, então a consequência é que o sinal é sub-ótimo, então temos anergia. 
Se não há uma reação inflamatória, que sustente a expressão de B7, as células Ts autorreativas que escaparam do timo vão encontrar peptídeos self (próprios) em APCs que não têm o 2º sinal. Então elas recebem o 1º, mas não recebem o 2º. Assim, o sinal é caracterizado como sub-ótimo, causando anergia.
Resumindo: Para que uma célula T seja ativada, independente de ser ou não auto-reativa, são necessários 2 sinais: o 1º sinal é a apresentação do peptídeo e o 2º sinal depende da inflamação, que significa a expressão induzidade B7 na APC (devido a reações inflamatórias) e a do CD28 (constitutiva) na célula T. 
Na vida fetal, uma criança que cresce em um útero saudável, ou seja, a mãe não tem infecções que afetem a placenta, a criança não é infectada. Por isso a importância do pré-natal (por exemplo, é feita a urinocultura, onde se identifica possíveis patógenos), do tratamento da mãe, caso apresente alguma infecção, para evitar que a criança seja infectada também.
Assim, a criança na vida uterina não vai ter uma reação inflamatória, então as Ts auto-reativas que escapam, passeiam por todo o corpo, encontrando peptídeos self, elas podem e tem grande chance de encontrar peptídeos self, porém como esse encontro se dá na vida uterina, na fase fetal, quando o esperado é não haver inflamação, então as APCs apresentam esse peptídeo self, mas não expressam B7, e as Ts se tornam anergicas.
Isso é o ideal, mas isso pode não ser tão bonito se a gestante tem alguma comorbidade, e essa está em atividade durante a gestação, por exemplo, uma doença auto-imune, ela produz citocinas inflamatórias (mesmo com os hormônios progesterona, estrogênio e β-HCG que dão sustentação e inibem a resposta imune auto-reativa materna, que evita a rejeição do feto), estabelecendo então uma briga de rede de citocina: as pró-inflamatórias (da patogênese da auto-imunidade) com as anti-inflamatórias (induzidas pelos hormônios da gestação). As crianças que nascem desse tipo de gestação costumam apresentar distúrbios imunológicos, por causa da ativação de clones auto-reativos.
[Dúvida sobre a Esclerose Múltipla em gestantes: É por isso que mulheres com autoimunidade, como a esclerose múltipla não devem engravidar?]
É uma verdade parcial, vamos ver o cenário completo, existem certas doenças autoimunes que a gestação é contraindicada, para todas se a doença estiver em atividade, mas 75% das mulheres com esclerose múltipla (doença autoimune do SNC) tem um benefício enorme durante a gestação, não tem recaída, se ela tiver algum déficit neurológico, dificuldade de deambular ou parestesia (em pequeno score, um déficit não muito avançado), os sintomas desaparecem, ou seja, o quadro da esclerose múltipla melhora durante a gestação, isso por causa da rede de citocina antiinflamatórias que está dominando, efeito dos hormônios da gestação que estão exercendo essa pressão patológica para diminuir a resposta imune (consequentemente as gestantes tem maior chance de ter uma doença infecciosa). Outro exemplo é a tuberculose, doença infecciosa, há uma melhora da função pulmonar na gestação (com até diminuição das cavernas pulmonares, pela diminuição da intensa atividade inflamatória, causa da necrose liquefativa). 
Mas, na verdade, tudo é muito falso, pois no pós-parto, sempre ocorre uma recaída que costuma ser bem mais intensa (é o rebote, como ocorre com o paciente em tratamento para AIDS). A paciente com esclerose múltipla que pode se beneficiar por estar grávida, ter reduzido a progressão, ou ter melhorado as funções motoras e cognitivas, terá um retorno bem mais agressivo no pós-parto, em até 6 semanas, chamada de Síndrome da Reconstituição Imunológica. 
Essa síndrome acontece não só porque a progesterona e o estrogênio caem, mas por causa da prolactina, hormônio que é imuno-estimulante, feito, na biologia, para recompor a mulher saudável. Então na amamentação, quando os níveis de prolactina aumentam é para que o sistema imune, que estava inibido, possa voltar e a mulher adquira competência imunológica. Mas isso, em mulheres com doenças auto-imunes ou com tuberculose, só faz piorar o quadro.
Já no Lúpus, também uma condição autoimune, durante a gestação, a paciente pode ter recaída, pois é mediado praticamente por anticorpos e, durante a gestação, a produção de anticorpos aumenta, porque o objetivo é proteger a criança, só que a mãe tem uma doença autoimune de base humoral, então quando ela engravida, a progesterona faz com que B produza bastante anticorpo (contra tudo que já foi imunizado). Esses anticorpos atravessam a placenta para proteger o feto. Assim, a gravidez não é indicada em pacientes com Lupus. A esclerose múltipla não é humoral, é de base celular, ela é inibida.
Então, a gravidez inibe a resposta celular, mas não inibi a humoral, a produção de anticorpos até aumenta.
[Dúvida: Se uma infecção é ruim para a mulher grávida e ela vai diminuir a ação imunológica com citocinas antiinflamatórias, não seria muito mais fácil eu ter uma infecção então? Sim. Mas isso não seria ruim para a placenta? Sim.]
Se a mulher tem baixa imunológica e então ela contrair malária, toxoplasmose aguda, hepatite B aguda, o que ela já tem de memória ela segura, é um problema, ela infecta a placenta, ao infectar a placenta, passa antígenos periféricos para o sangue do cordão umbilical, a criança vai ser infectada e se a criança não for infectada, pode passar antígenos e selecionar negativamente as Ts que reconhecem esses antígenos. A criança nasce sem T contra o patógeno. As consequências são as mais adversas possíveis. Mas o normal é que nada disso aconteça.
O interessante são as desordens psiquiátricas durante a gestação. Porque desordens psiquiátricas são condições pró-inflamatórias, independentes delas. Aí vem a questão da hereditariedade das neuroses, porque apesar de ter a questão ambiental (da convivência dos filhos com a mãe neurótica), tem também base genética (caso de crianças gêmeas separadas, criadas em ambientes totalmente diferentes e que desenvolveram neuroses).
[Dúvidas em relação à reposição hormonal e as doenças autoimunes.]
Exemplo, quem tem doenças auto-imunes à base de anticorpos não pode usar pílula. É contra-indicado usar pílula, contraceptivos orais que é à base de hormônios. Aumenta a produção dos auto-anticorpos. Em gestantes que tem reatividade auto-imune usa-se progesterona durante a gestação pra tentar medir forças, para tentar reduzir a reação inflamatória.
Relembrando a imunologia básica: Quantos sinais são necessários para ativar a célula T? Dois. Qual é o primeiro? Antígeno–específico. Segundo sinal? B7-CD28. Por que a maioria das Ts que conseguem escapar da seleção negativa e são autorreativas, no feto saudável, se torna anérgica? Porque numa vida fetal saudável não há reação inflamatória então não há a expressão de B7 nas APCs.
Entretanto, isso é vida fetal. Mas na idade de vocês existem vias de entrada de antígenos, independente da vida fetal. Existem vias que se o antígeno entrar ele pode induzir uma resposta predominantemente anti-inflamatória. E se for por outra via, pode induzir, predominantemente uma via pró-inflamatória. Isso é característica do antígeno? Da via? Na verdade do sítio onde o antígeno está sendo inoculado.
Exemplo, a natureza do antígeno, na verdade, estou falando da via de administração comparando com a vida fetal. Na vida fetal, independente da via, é um ambiente onde a gente não deve ter reação inflamatória, então se não tem inflamação, você não vai ter uma resposta imune, você vai ter anergia. No adulto, pode haver uma certa mimetização, isto é, se eu injetar uma proteína direto no sangue, ou no alimento, dieta alimentar, isso acontece em alguns pacientes com auto-imunidade, é uma imuno terapia. Então você recebe o antígeno (não o patógeno, senão, no sangue, seria septicemia, viremia, fungicemia), a proteína, foi injetada no sangue, ou via oral, a tendência é eu ter uma ambiente anti-inflamatório e aí eu induzir anergia, então, essa resposta não é imunogênica, essa resposta é tolerogênica, porque você iria tolerar o antígeno e montaria uma resposta anti-inflamatória. (Vai ser explicado melhor!)
E existem outras vias mais clássicas que a proteína tende a ser imunogênica, porque as APC’s locais tem um limiar de ativação muito baixo e é um ambiente que quase não há a produção constitutiva de citocinas anti-inflamatórias. É a via subcutânea. 
Então, dependendo da via utilizada no ser humano, quando você faz a provocação com os antígenos protéicos (não estou falando de PAMP, porque não posso colocar um LPS nosangue, estou falando de proteínas específicas), por essas duas vias (no sangue e oral), você tem uma tendência, numa pessoa saudável, à induzir uma resposta de tolerância por indução de anergia. Se for por outras vias, como a subcutânea, você tem a via pró-inflamatória. 
Isso é uma característica nossa (esse conceito fará enorme sentido no decorrer aula, só antecipando). A nossa mucosa não é estéril, o tempo inteiro, nós estamos sendo provocados. Então se não houver certa tolerância na mucosa, se a cada vez que tivermos contato com antígenos a gente responder, viveríamos “gritando feitos uns alucinados”, a gente deve ter certo controle em nível de mucosa. No sangue a mesma coisa, porque quando você injeta um antígeno no sangue, ele vai imediatamente, em nível de resposta imune, para o baço, que é um ambiente que tende a induzir tolerância. É uma característica de vias, não da fase da vida do indivíduo. (Iremos voltar nesse assunto, é mais descritivo.)
É claro que eu posso fazer uma via totalmente tolerogênica se tornar imunogênica por manipulação. Eu coloco junto com o antígeno um PAMP, um adjuvante, uma substância com poder de aumentar a inflamação (aula de vacina). Então, se a proteína por si só não causa inflamação e eu vou dar em gotinha, eu tenho que colocar um adjuvante, se não eu vou induzir tolerância, porque é via oral. Assim, adjuvantes são moléculas, geralmente não protéicas, que estão ali só para induzir inflamação e garantir que a APC vai pegar a proteína vacinal e essa APC vai ter B7, só para garantir que eu terei o segundo sinal.
Então, você pode pegar proteínas que não são imunogênicas, torná-las imunogênicas, acrescentando adjuvantes. Um exemplo de adjuvante é o LPS (lipopolissacarídeo), ele é altamente pró-inflamatório, então se eu colocar uma proteína eu vou aumentar a resposta à proteína, simplesmente porque eu tenho uma molécula adjuvante.
[Dúvida: Não entendo porque a intravenosa é tolerogênica?]
Porque numa pessoa saudável, o baço tem um ambiente antiinflamatório. O que é um ambiente antiinflamatório? A nossa mucosa, saudável, ela é um ambiente antiinflamatório. A mucosa e o baço possuem uma comunidade especial de células que produzem citocinas antiinflamatórias de forma constitutiva. Então você tem uma tendência de se a proteína for capturada pelo baço, sem lesão, sem infecção, sem PAMP, a resposta a essa proteína seja de tolerânica a ela. Isto é, ela será captura por APC’s esplênicas e os peptídeos serão apresentados na ausência de B7. É uma tendencia no baço de pessoas saudáveis. 
Na mucosa oral, se pingar uma proteína, é feito na dieta... Na doença auto-imune, na alergia, no câncer, tem um traço de tendência familiar. Então se uma paciente tem uma doença auto-imune, a chance dos filhos terem aumenta e às vezes a incidência é muito alta na família. Então o que tem sido feito, é dando na dieta, de alguns americanos, proteínas autólogas quando se identifica, da auto-imunidade, por exemplo, o colágeno tipo 4 para artrite reumatóide. É um estudo que tem que durar anos, pois são pacientes que ainda não manifestaram, precisa de um n muito grande para mostrar que comparado aos que não se alimentaram, com o mesmo índice de massa corpórea, e mais n variáveis, elas tiveram um melhor prognóstico, algumas abriram a doença depois dessa dieta na família. São estudos de longa duração. 
Porque as APCs da via oral tem certa tolerância, pois estão sempre em contato com coisas estranhas e tem que saber discriminar o que não é patológico do que é realmente patológico. O que puder ser tolerado será tolerado. Porque as células do sistema imune que compõe a mucosa, como no baço, produzem constitutivamente citocinas anti-inflamatórias. Isso não quer dizer que não há reação inflamatória na mucosa, seria uma grande mentira, na verdade, para que isso ocorra o inóculo tem que ser muito grande, ou o indivíduo tem que estar em um estado de ansiedade, depressão, psicose (estados que aumentam a quantidade de citocina inflamatória, e nos quais há, então, uma maior resposta), mas nesse caso você já estava desregulado. 
Na mucosa, só proteína, induz tolerância. Mas é possível quebrar, usar o adjuvante para mudar a história. Pode-se pegar uma proteína, colágeno tipo 4, quem é o antígeno eleito para a artrite reumatóide, e colocar na dieta também um adjuvante, induzindo imunogenicidade, provocando o início da doença. Assim o antígeno será imunogênico e não tolerogênico, mesmo que por via oral. Adjuvantes são moléculas não protéicas, os famosos PAMPs, com objetivo de aumentar a função APC da dendrítica, fazendo com que ela fique inflamada, ou seja, tenha B7. As vacinas que tomamos tem adjuvantes. 
[Dúvida: Na subcutânea não precisa de adjuvante?]
Não, na subcutânea só vai precisar se a proteína for muito vagabunda. (Aula de vacina – O que é um bom imunógeno e um mau imunógeno?) Proteínas pequenas de 100 aminoácidos são ruins. Proteínas de 500 aminoácidos altamente complexas são ótimas. Existem características do antígeno que faz com que ele seja candidato a ser imunogênico ou não. Exemplo, a vacina contra o tétano, descobriu-se que para proteger contra o tétano tem que usar a toxina, mas não se pode injetar a toxina no indivíduo, pois estará mimetizando a doença, então a proteína é altamente imunogênica, mas é tóxica, mas eu preciso dela para imunizar, porque os anticorpos bons são contra a toxina, resolve-se mantendo boa parte da estrutura e alterando outra para diminuir a toxicidade, a imunogenicidade, porque ela é tão imunogênica que se torna tóxica, nesse caso preciso diminuir a imunogenicidade, alterando um pouco a estrutura da proteína. No caso do toxóide tetânico são duas subunidades com uma delas inativada, alterada quimicamente. As vezes não é necessário alterar o imunógeno, porque ele é ideal, mas as vezes ele é muito imunogênico, e as vezes ele não tem nada de imunogênico, mas é importante, então é colocada uma substância imunogênica chamada adjuvante.
[Dúvida Inaudível]
O que é uma resposta não imunogênica? É uma resposta onde não há o segundo sinal. Como o CD28 é constitutivo o que se pode ter ou não é o B7.
(Até esse momento da aula, vimos o que ocorre quando a resposta imune deve ou não acontecer, por exemplo, na vida fetal em uma gestação normal, não tenho que ter resposta porque eu entendo que os antígenos são próprios, na via oral ela tende a ser tolerogênica, etc. Mas e no curso de uma resposta imune normal, quem segura, quem limita a resposta? É o que será estudado agora, quem segura uma resposta imune que tem que começar, por exemplo se eu for provocada por uma salmonela eu tenho que responder eu não posso ignorar, se a quantidade de bactéria for perigosa, se eu tiver malária, eu tenho que responder, não posso ignorar. Isso será visto agora...) 
Mecanismos de regulação imune quando a resposta está em curso:
O primeiro fenômeno é simples, óbvio e fácil. Qual a melhor forma de regular a resposta imune? É eliminar o patógeno rapidamente. Na verdade as desregulações imunes só acontecem nas pessoas que não conseguem eliminar em tempo hábil, e os patógenos persistem mais do que deveriam. O que é causa e o que é consequência? Se um cientista e inoculasse em vocês o mesmo patógeno, pela mesma via, vocês iriam responder diferentemente. Mas o que se espera se for aplicado um questionário para se ver o nível de estresse, ansiedade, depressão ou desordem de humor, qualquer que seja, fazendo um estudo duplo-cego, os indivíduos com distúrbios de humor terão uma resposta inflamatória maior, sendo os mais queixosos, mas terão maior dificuldade de eliminar os patógenos, então isto tende a persistir. 
Aprendemos que intensidade de inflamação não é qualidade. As pessoas que já começam a resposta em curso contra patógenos, ela tem que ter, mas que as que já começam com o sistema desregulado, ela terá dificuldade de eliminar o antígeno. 
 E a primeira resposta de regulação endógena, é a chamada eliminação do estímulo antigênico. Na figura do Abbas, a gente tem a resposta imuneprimária: a pessoa acabou de se infectar, ocorre uma montagem de resposta imune. Aqui está mostrando B com anticorpos, mas a mesma coisa acontece com T. 
No início ocorre a provocação. Para que nós respondemos aos patógenos, temos que ter o organismo invadido por eles ou por suas toxinas. No sistema imune natural a dendrítica ativa T e a T ativa B. Então você tem uma resposta imune que vai ter seu pico e que obviamente abaixa, mas quando ela abaixa? A resposta imune específica só abaixa quando o Ag é eliminado. Se o Ag não estiver sendo eliminado, a resposta inflamatória não pode parar. E é aí que se acumulam os efeitos deletérios de se ter produção elevada de citocinas pró-inflamatórias. 
O que é o normal? O normal é: você é provocado, a célula dendrítica é ativada, ativa T que ativa B que produz anticorpos. Depois, esses Ac (espero que sejam protetores) neutralizam os patógenos, eliminam os patógenos por vias da imunologia básica (ativação do complemento, fagocitose, opsonização). E o sucesso é a eliminação do Ag. Na hora que elimino o Ag, a resposta inflamatória vai caindo, não no mesmo nível, mas até chegar a um ponto onde sobraram células B de memória e células T de memória, porém não tem mais Ag. Essa caída da resposta inflamatória que coincide numa pessoa saudável com a redução da carga antigênica ou dos patógenos é chamada de fase de contração. Então a primeira forma de regular o sistema imune é eliminar rápido o Ag. E eliminar rápido não significa ter uma grande reação inflamatória.
Tem gente que nem sabe que teve malária ou hanseníase (não a doença, mas sim a infecção). Não sabe, porque o patógeno entrou, foi resolvido e você nem percebeu. (Olha que coisa fabulosa. Quem quer ajudar não faz barulho, chega, ajuda, resolve o problema e você nem sabe que aconteceu.)
Então a primeira característica é eliminar o Ag. E pra isso é preciso uma resposta inflamatória. Mas não precisa ser uma resposta inflamatória quantitativa, e sim uma qualitativa. É a resposta correta, na intensidade correta.
E aí óbvio: se eu tiver um reencontro/reexposição, chamada resposta imune secundária, eu terei o mesmo circuito só que numa velocidade muito maior e mais intensa. Aí você fala: Maior e mais intensa, então na resposta imune secundária eu vou ter mais inflamação? Não. A resposta é ainda menos inflamatória, mais rápida e mais efetiva.
[Dúvida Inaudível]
O que acontece: você sabe quantas células específicas pra HIV você tem no seu corpo? A frequência? Varia entre 0,001 e 0,00001. Então significa que a cada 10 mil T, uma é específica pra HIV. Porque tem T específica pra muitas outras coisas. Como não tem vacina ainda disponível pra HIV, eu vou trocar de exemplo pra hepatite. É a mesma frequência pra hepatite B. 
Então você recebe vacina pra hepatite B, as três doses e completa o esquema. Claro que se você foi imunizado, suas células T e B foram ativadas, então a quantidade/porcentagem de células de memória aumentou comparado ao que era antes, e não porque as outras diminuíram, mas porque você aumentou as de memória. Então você perde esse 0,001 e chega a 0,1. 
 Então significa que eu aumentei número de T, mas esse patamar maior não significa que eu vou manter uma reação inflamatória mesmo que o antígeno seja eliminado. O Ag foi eliminado, mas ele provocou uma ativação, provocou uma resposta imune e provocou a proliferação. A fase de contração mata em média 90% das células que estavam trabalhando. Sobram 10%. Não é um estanque (certeza) É uma aproximação.
[Dúvida Inaudível] Queria saber duas coisas. Se tem limiar .. ??? 
Só se você tiver o sistema desregulado. A anamnese denuncia muito claro a relação entre infecções repetidas e autoimunidade (não são nem infecções, são doenças infecciosas repetidas. São coisas diferentes.) Eu posso estar com infecção e nem saber, porque eu tenho uma resposta qualitativa muito boa, estou dando aula e nem percebo. Então colonizado a gente é o tempo inteiro, mas não ficamos doentes. Então, durante a anamnese, vocês como médicos vão perceber uma relação muito estreita entre doenças infecciosas repetidas e a deflagração da autoimunidade. A questão é: porque se acaba tendo doenças infecciosas repetidas? Porque ela tinha algum grau de imunodeficiência. Porque há o estresse, depressão, ansiedade ou é simplesmente uma forte tendência, forte background genético, mas isso é mais raro. Porque background genético você tem que ter, que é o chamado MHC que apresenta peptídeos self, mas a patologia só se manifesta quando você tem gatilhos externos: infecções repetidas junto com tônus simpático elevado. Essas pessoas que tem distúrbios de humor, ansiedade, elas já começam com limiar mais alto. 
Então vamos lá...Existe Inócuo = é o que não faz mal e Inóculo = é a quantidade de patógenos que podem ameaçar a vida.. Não confundam inócuo com inóculo.
Uma pessoa que tem distúrbios de humor ou tem comorbidades, tem sua vida ameaçada por um menor inóculo. Exemplo: a gente vai pro self-service, come a mesma salada, a pessoa que é ansiosa pode ter dor de barriga. O inóculo foi o mesmo, mas é que ela é mais sensível.
 [Dúvida Inaudível]
Isso, você já tem células de memória qualitativamente boas que respondem rápido ao ponto de não ficar com febre, não ter nenhum sinal ou sintoma.
 
Tem uma informação faltando sobre a fase de contração. O que é a fase de contração? Há a APC, a “T”  e o antígeno, o patógeno. Enquanto APC estiver capturando, degradando e apresentando para T, T permanece ativada. Na hora em que a APC não encontrar mais tantos antígenos pra continuar processando, T vai parar de receber esse sinal inflamatório, então, na verdade, a fase de contração ocorre porque as células T e B, que estão controlando o patógeno, param de receber sinal de ativação, já que necessitam de sinais de sobrevivência (citocinas inflamatórias) para se manterem ativadas e vivas (a maioria). Como a inflamação, o processo inflamatório e as citocinas inflamatórias são proporcionais à presença de antígeno, se eu reduzo a carga antigênica porque eu to eliminando o invasor, eu reduzo a quantidade de citocinas inflamatórias. Então aquelas células que dependem das citocinas inflamatórias para manter-se proliferando, na maioria, morrem.
Fica um pool (conjunto de células) chamado memória. Essas células de memória, não dependem  de inflamação para se manterem vivas, elas dependem de outro sinal bioquímico que são citocinas, mas citocinas não relacionadas a inflamação que são: a IL 7 e a IL 15, que não tem nada  haver com a inflamação propriamente ditas mas que mantém a memória por 7, 10, 20, 40, 60 anos.
 
Vocês entenderam a fase de contração? É a perda das células que dependem da inflamação para se manter vivas já que não tem tanto antígeno, não tem tanta citocina inflamatória, já que não tem tanta citocina inflamatória elas acabam morrendo, a chamada morte programada.  Ela se programa para morrer. Tem algumas que morrem um pouco antes  de tão inflamada, ela não se aguentam, se suicidam.
 
[Dúvida] Em pessoas que tem uma resposta inflamatória muito grande, então, mesmo quando diminui a quantidade de antígeno, a quantidade de citocina vai continuar alta?
Sim, e ai é uma desproporcionalidade. Na clinica vocês vão estudar os chamados pacientes com hipersensibilidade. Ela tem uma quantidade mínima de antígeno, mas a quantidade de citocina inflamatória continua alta, desproporcional a carga antigênica.  Isso vai escapar. Porque a citocina inflamatória vai agir em alguém e ai como o antígeno estranho esta sendo eliminado, quem é que vai ser ativada? O próprio, porque tem antígeno no corpo.
Vai escapar para algum lugar, ou alergia ou autoimunidade.
 
[Dúvida] É mais ou menos o que ela perguntou, então se uma pessoa tem uma inflamação alta, se uma pessoa é mais susceptível a inflamação, ela vai eliminar o antígeno mais rápido, só que não vai parar, ela não vai chegar na fase de contração?
Não necessariamente ela vai eliminar o antígeno mais rápido porque autoinflamação não significa reação efetiva.Pode ser uma reação inflamatória intensa que causa até mais lesão do tecido que sustenta a inflamação do que a própria infecção. Exemplo: hepatite.
Na hepatite viral, hepatite B, C o que  que você tem?
A lesão dos hepatócitos é majoritária autoimune e minoritária contra os antígenos virais.
Então se a pessoa tiver uma puta reação inflamatória, ela vai desviar boa parte dessa reação para a autoimunidade. Uma pessoa que é saudável, essa resposta inflamatória vai ser direcionada contra o antígeno e essa resposta inflamatória é menor. Então um paciente que tem pior prognóstico leva mais tempo para eliminar o antígeno que vai cronificar e o cara que é saudável elimina o patógeno. Só fica com o rastro de que teve.
Então pacientes com hepatite C, por exemplo, trinta por cento tende a cronificar. Quem são esses indivíduos? São indivíduos hipersensíveis. Então o fato de eu ter uma alta reação inflamatória, não necessariamente consegue aniquilar o patógeno.
Eu posso gerar uma reposta tão desorganizada que ainda sobram antígenos do patógeno. No final vai ter que ter uma negociação, ou eu morro ou eu negocio com o patógeno. Como resultado você vai ficar portador. Por exemplo, 75% da sala é portador do citomegalovírus e tá bem. EBV é um vírus comum, herpes simples é um vírus comum. 
A maioria que tem hepatite B e C só descobre 25 anos depois. Entrou em um acordo. Ela viveu durante 25 anos como portadora.
Se ela mantivesse essa resposta fulminante, ela teria morrido nos 6 primeiros meses. É um acordo. É um equilíbrio delicado. O que a gente aprende? A reação inflamatória é fundamental desde que seja regular. Se ela for desregular, vai escapar pra alguma via que não é boa. Então, inflamação intensa não é sinônimo de eliminação rápida do antígeno.
 
[Dúvida] Células de memória são só células que sobrevivem ou elas passam por algum mecanismo que fazem elas serem de memória?
Ótima pergunta, porque nenhum imunologista sabe. Então você tem “n” grupos que sugerem que na verdade na hora que APC ativou T, essa T se dividiu e uma já se comprometeu a ser de memória. O que foi que a APC mandou? Ou ela já estava programada? O que aconteceu bioquimicamente? Outras vertentes dizem que na verdade ela é a mesma, vai se dividir e conforme a resposta inflamatória vai se processando, algumas fazem uma downregulation de receptor para citocinas pro-inflamatórias. Então meio que ignora o ambiente inflamatório para manter memória. Ok, mas qual foi o sinal para que ela não respondesse mais? Então isso, é uma questão extremamente aberta.
 Então essa morte chamada fase de contração, ela é uma morte programada, ela é necessária. É apoptose, mas ela não é induzida porque teve muita ativação, mas sim porque o que tinha de ativação parou, então elas se programam para morrer, morte programada. 
Existem outras formas de controlar a resposta imune, vamos supor que eu não estou conseguindo eliminar o antígeno. Se eu não consigo eliminar o antígeno, a inflamação vai persistir. Que mecanismos endógenos podem ser acionados para segurar essa resposta em curso porque esta demorando a ser resolvida? É quando deixa claro para o clinico que esse paciente vai cronificar.  É isto aqui
A resposta imune esta em curso, ela esta acontecendo, a carga antigênica esta caindo, mas não esta sendo controlada. Isso é, eu deveria ter um controle, mas eu não estou tendo. Então se o antígeno persistir, mesmo que seja em uma carga menor, a inflamação não pode parar. Mas existem alguns mecanismos de regulação. Há um deles que vocês conhecem que eu falei na AIDS. O HIV ele cronifica? Então o que eu vou explicar aqui são mecanismos de regulação imune e respostas em curso que não se resolvem rapidamente, que postergam por anos.
Primeiro fenômeno:
1) Expressão da molécula CTLA-4 sobre os linfócitos T hiperativados.
 O CD28 está preso na membrana e vai ligar a B7, então vai amplificar toda essa cascata, mas lá no final, o último mensageiro da cascata é um transativador que vai induzir o CTLA-4. Daí o CTLA-4 vai ser traduzido de forma proteica, tanscrito e traduzido. Com isso, reprime o gene do CTLA-4. Porque o transativador ativa o CTLA-4 promotor, mas ele inibe o promotor do CD28. É um regulador endógeno, em nível bem molecular. No final da cascata do CTLA-4 é o oposto. Então, tem essa cinética: o CD28 é constitutivo, mas quando a T está sendo estimulada e tem dificuldade de eliminar, vem o CTLA-4. Então tem um tempo até que o sistema imune endógeno perceba que era para fazer essa parada e chega com o CTLA-4. 
	Essa “dança” entre os dois é algo fisiológico; em algum momento a célula marca para o CTLA-4 revelando anergia, depois a mesma célula pode marcar para o CD28 revelando recompetência imunológica. Assim, pacientes que têm distúrbios imunológicos ou não têm CTLA-4, ou o expressam o tempo inteiro sem voltar a ter o CD28. Aí essas células ficam em um estado anérgico. E como toda célula anérgica vive menos, se ela não trocar para CD28, perderemos essa célula. Como elas estão proliferando, deve ter alguma que a substitua. 
	
O fato é que crianças deficientes em CTLA-4 têm auto-imunidade. Essa molécula tem, portanto, uma importância no controle da inflamação. Não é que esta molécula evite diretamente a autoimunidade, o que evita a autoimunidade é não ter o MHC predisponente, ou seja, não receber nem do pai, nem da mãe a predisposição para autoimunidade, porque uma vez que o HLA seja predisponente, ele vai apresentar peptídios self, que seria o primeiro evento para a manifestação da doença que pode vir a aparecer com uma inflamação desregulada. Se eu não tenho CTLA-4, eu tenho muita inflamação toda vez que eu sou provocado in vivo, como ao tomar vacinas, ou em infecções como amigdalite, conjuntivite, etc.
[Dúvida inaudível]
O que acontece é que as evidências sugerem que esse mecanismo faz parte de uma resposta imune até contra antígeno, regulando para não passar a ter muita inflamação, mas se isso persistir eu não consigo mais eliminar o antígeno, cronificando. Isso ocorre em HIV, citomegalovírus, herpes simples, hepatite. É quando não se consegue mais voltar com CD28. Aí ocorre uma replicação intensa seguida de morte, ou o antígeno já teria sido controlado e essas células se tornaram anérgicas para parar com a reação inflamatória? Simplificando, existem moléculas que regulam a resposta imune em curso uma delas é o CTLA-4 e essa regulação tem que ocorrer.
	
[Dúvida] Eu vou ter 100% das células com CTLA-4?
Não. Todas as células não apresentam CTLA-4 e depois apresentam CD28. Isso ocorre em momentos diferentes. Deve existir um momento de intenso sinal bioquímico onde o promotor do CD28 é silenciado e o do CTLA-4 é induzido. Essa intensidade do sinal depende do estímulo que a APC está dando para T, então, pode ser que uma célula está recebendo mais sinais da APC do que outra e vai passar a expressar o CTLA-4 antes do que a outra.
[Dúvida] Então a célula T vai ter que encontrar com a APC de novo? Não.
A APC vai ficar ligada com T todo o tempo?
 As APCs vão ativar T, algumas T vão ficar ali “enroscadas”, trocando sinais no maior love e quando elas estiverem preparadas elas irão ao local desenvolver a resposta.
[Dúvida] A CTLA-4 troca de lugar com CD28 e se liga ao B7? Mesmo que em algum momento nessa cinética, CTLA-4 chegue e CD28 ainda esteja lá, o CD28 perde, porque o CTLA-4 é 100 vezes mais afim com o B7 do que CD28. O CD28, mesmo sendo constitutivo, pode deixar de ser expresso nesse momento em que está tendo uma regulação. 
	
[Dúvida Inaudível] No final da cascata o promotor transativador é para que reprima o CTLA-4 e volte o CD28.
Apesar da importância do CTLA-4, descobriu-se que existem outras moléculas além dela que podem tentar segurar pelo mesmo mecanismo de “indução de anergia”. Essas tais moléculas quando entram em cena, diferente do CTLA-4, denunciam mais o processo crônico. O CTLA-4 consegue evitar essa cronificação, regulando o excesso de inflamação.
 	Mas eu vou citar o segundo mecanismo de regulaçãodo sistema imune: A expressão da molécula PD1 (induz a apoptose) e de TIM3 que significam que as células que já foram silenciadas sem retorno. O CTLA-4 pode parar de ser expresso e ser substituído por CD28 depois (depende do momento), mas o PD1 e o TIM3 quando são expressos, significam que aquela célula tem que ser silenciada mesmo e não pode voltar a funcionar (situações mais críticas). A consequência é a mesma, a anergia, só que com CTLA-4 essa anergia pode ser temporária, isso é, depois que o CTLA-4 sair e vier CD28, a célula ganha competência imunológica (o CTLA-4 não denuncia um processo patológico crônico – pode acontecer, mas é mais raro).
De novo: Se os linfócitos de um paciente marcarem para CTLA-4, isso pode ter sido o momento que eu investiguei (As células estão anérgicas? Sim. Elas estão hipofuncionais? Sim. Elas vão ser assim a vida inteira? Não sei, pode ser que o CD28 volte). Quando esses linfócitos marcarem para PD1 e TIM3, o resultado é a anergia sem retorno, elas morrerão por apoptose.
[Dúvida] No HIV essa expressão de PD1 e TIM3 que é induzida? Isso. 
O que acontece é que quando uma célula entra em anergia, ela entrou em anergia induzida. Quando expressa CTLA-4, essa anergia pode ser fisiológica, propositada para segurar uma resposta que no final pode trazer sucesso para o organismo. Mas quando existe uma célula que é PD1 ou TIM3, significa que ela entrou num nível de estimulação imunológica tal que é melhor ela ficar calada. 
HIV: o que é melhor? Se 90% das pessoas evoluem para AIDS, e 90% tem esses distúrbios, é porque no fundo a “negociação” acabou sendo essa. Não é um distúrbio que ocorre na minoria. Isso é, vou induzir anergia às T para que elas não sejam infectadas (HIV não infecta célula anérgica, ele não replica, não existem substratos para transcriptase). Foi uma forma que o corpo humano encontrou de diminuir o número de células alvo que são passíveis de serem infectadas. Foi melhor reduzir a inflamação, reduzir o nível de competência imunológica para reduzir a replicação viral naquele momento. É um mecanismo de regulação? É. É bom? Não, porque denuncia o processo patológico de ambos. CTLA-4 é bom? É. Exceto numa minoria.
O nome da molécula que reconhece o CTLA4 é B7, o nome da molécula que se liga a PD1 é receptor para PD1 (PD1L), o receptor para TIM3 é o TIM3R. Essas três moléculas servem para reduzir a proliferação e ativação de T (CTLA-4 fisiológica, PD1 e TIM3 patológicas, mas entendendo que chegou nesse ponto, porque talvez as consequências da não anergia fossem piores).
[Dúvida Inaudível] 
Se eu silencio T, tenho uma resposta humoral prejudicada, porque B depende de T para produzir ótimos anticorpos. Quando T não está funcionando como deveria, a B continua produzindo maus anticorpos. Pode ocorrer uma hipergamaglobulinemia que não são bons porque não neutralizam os antígenos. Isso pode acontecer, mas a resposta será ineficaz.
Ela fala “intervalo” e depois começa a falar umas coisas que não tem nexo (acho que foi a edição que cortou ela falando, ou a pessoa que estava gravando entrou na sala atrasada).
Então o que vai determinar que uma célula será CTLA-4 no curso de uma resposta imunológica, ou que ela será Fas? É o nível de ativação. Todas estão ativadas, mas algumas estão ainda mais ativadas. Quando a célula está hiperestimulada, ela tende a expressar imediatamente Fas. E aí ela se suicida quando ela não tem só Fas, mas tem também ligante de Fas. Outra célula pode matá-la quando ela tem Fas, não tem ligante de Fas, mas a outra célula (APC, por exemplo) tem o ligante de Fas. Então o que faz a célula expressar umas das moléculas é seu estado de ativação. Quanto mais ativada maior a chance de ser Fas positiva. Quanto menos ativada, mais chance de ser CTLA4.
 [Dúvida Inaudível]
Ah, aí depende. Por exemplo, se a APC está ativando demais a T. Se APC tiver o Faz-L (ligante de FAS) e T está hiperestimulada, se T expressar Fas ela morre. Mas pode não ser APC: APC ativa T1, que é contra o peptídeo X, e outra T2, que é contra o antígeno Y. Os dois são antígenos da hepatite B. A APC ativa T1 e ativa T2. T2 expressa Faz-L e T1 tem Fas. Na verdade, a regra é simples: quem morre é quem expressa Fas. 
Mas ela se suicida ou alguém mata ela? Depende de quem tem o ligante. Ela pode ter os dois. Mas isso é fisiológico? É, porque em algumas respostas inflamatórias muito intensas, às vezes é o que segura quando está num nível de ativação absurdo; então elas expressam Fas.
O que o patógeno pode fazer de propósito para cronificar? O Leishmania e o Trypanossoma cruzi fazem isso. Eles fazem com que a APC expresse rapidamente Faz-L (a própria APC que está apresentando antígeno da Leishmania ou Trypanossoma), induz uma intensa ativação e aí célula T tem FAS e morre. Aí se perde a resposta imune específica e cronifica. Isso pode acontecer, é a manipulação dos parasitas. Mas só faz isso em pessoas que são hipersensíveis, porque são pessoas que tem um limiar de ativação baixo já que elas vivem num processo inflamatório. Quando se entra na relação parasita-hospedeiro você não sabe o que vai acontecer. Você vê nos livros de infectologia, você aprende o normal, o curso normal. Mas isso não quer dizer que todo mundo vai seguir aquilo. Tem gente que não tem nada, sem sintoma nenhum, que mora numa área endêmica, que, na verdade, foi vacinado e aí eliminou tudo. E tem aqueles que cronificam.
No caso da cronificação é muito comum quando tem distúrbios imunológicos. Então porque a célula T expressou Fas tão rápido? Porque há uma tendência a ter uma reação inflamatória muito intensa, por ter um quadro de hipersensibilidade. Então se tem uma reação inflamatória muito intensa de cara pode expressar Fas. Logo, reação inflamatória muito intensa não quer dizer que vai eliminar o antígeno mais rápido.
Se o parasita induz Faz-L, a APC vai induzir apoptose na células que são específicas para o Trypanossoma cruzi, porque são as células que estão recebendo o primeiro e o segundo sinais.
Então, as pessoas que são hipersensíveis no dia-a-dia, na vida, somatizam as coisas... as APCs delas também somatizam. Porque simplesmente elas têm receptores para os neurotransmissores e aí as coisas tendem a ficar desreguladas.
Então, quando tem relação parasita-hospedeiro você tem os padrões normais e tem as exceções também.
[Dúvida] O Antígeno pode estimular a APC a expressar o Faz-L?
Boa pergunta. Talvez. No caso do T. cruzi, já que acontece basicamente na infecção, cardiopatia, megacolón, forma visceral muito intensa; Talvez naquela pessoa, os antígenos daquele parasita se ligam tão fortemente ao MHC gerando um sinal muito forte, e essa pessoa é sensível. Então, é o antígeno? Pode até ser, mas é somente naquela pessoa.
Se você observar o complicador é o sistema imune. Porque a resposta varia conforme o organismo de cada pessoa. Tornando uma pessoa sensível e outra não. Não ter reconhecimento ou reconhecer fortemente é ruim.
Pensem assim: A resposta imune tem um sinal ótimo para começar. Tem que começar porque o invasor é patogênico. Numa pessoa saudável vai começar com uma força x, num hipersensível vai começar com px. É muita energia para pouco estímulo e vai ter que regular. Se já começa com uma resposta alta, é difícil regular uma resposta que já começou desregulada.
[Dúvida] Posso falar que uma pessoa hipersensível tende a ser imunossuprimida?
Você pode, apesar de parecer estranho aos ouvidos de quem ouviu a Cléo falar que hipersensível é pró-inflamátorio. Mas a definição está certa, porque excesso de inflamação, à longo prazo, causa imunossupressão. Então o que parece paradoxal, no fundo, não é.
[Dúvida] O Faz-L não é constitutivo?
Nenhum dos dois é constitutivo, os dois são induzidos quando há inflamação. O Fas aparece quando dá uma supra inflamação, então quem aparece primeiro é o Faz-L. Não necessita de uma supra inflamação para Faz-L, mas para Fas sim. A célula que mata pode se preparar para matar, porque uma T pode matar uma B (são linfócitos, mas são célulasdiferentes) ou T pode se matar. O Fas-L é uma molécula que aparece cedo na resposta imune, agora o Fas só quando a resposta atinge o nível de superestimulação. Aí ela diz: Bom, eu tenho que morrer, porque se eu continuar produzindo os níveis de citocina inflamatória que eu estou produzindo vai ser mais deletério do que benéfico.
O que eu disse é que o parasita pode usar isso como ferramenta para a deleção clonal dos linfócitos contra ele mesmo. Quem Faz morre!
O que eu falei até agora foram sobre moléculas na superfície da T hiperativada que determinam se vai ter anergia ou apoptose. Anergia: CTLA-4, PD1 e TIM3. Apoptose: FAS. 
Claro que uma célula anérgica vive menos, mas primeiro fenômeno não é apoptose é anergia. É que a longo prazo vai entrar em apoptose. 
Agora vou mostrar que além dos mecanismos intrínsecos da própria célula de se autorregular, temos células do sistema imune que nasceram para ser reguladoras, elas regulam outras células. E aí são chamadas de células reguladoras. Elas são anti-inflamatórias, então a função delas é segurar o excesso de inflamação e elas deixam o timo 3 a 4 dias depois de nascer.
As células regulatórias são uma população relativamente heterogênea.
As células reguladoras possuem caráter anti-inflamatório (seguram a inflamação excessiva) e formam uma população relativamente heterogênea. As principais, chamadas Células Reguladoras Naturais se formam no timo um pouco antes do parto, deixando o órgão 3 a 4 dias após o nascimento. 
As células anti-inflamatórias irão segurar os fenótipos pró-inflamatórios, que são também muito importantes. 
Existem três grandes fenótipos pró inflamatórios:
Th1: Que induz Resposta Imune Celular (RIC). Para que uma célula TCD4 ativada se diferencie em Th1 é preciso que ela receba da DC principalmente a citocina IL-12. A Th1 controla resposta contra todos os parasitos, com exceção dos helmintos, através da liberação do IFN-γ e IL-2. O IFN-gama aumenta o poder microbicida dos fagócitos e ajuda B a produzir IgG1 e IgG3 (são opsonizantes, ativam Complemeto, etc...), já a IL-2 é importante para ativar TCD8 em CTL. 
Th2: Induz Resposta Imunológica Humoral (RIH). Para que a T0 se diferencie em Th2 é preciso que receba a citocina IL-4. É responsável por liberar as IL-3,4,5,6 e 13, cujo o objetivo maior é fazer as células B produzirem IgE, que se ligará à basófilos e eosinófilos, induzindo as suas degranulações em cima dos vermes. 
Em um mesmo sítio anatômico, se á um predomínio de Th1 a presença de Th2 será diminuída, e vice-versa. Ex: Pessoas muito alérgicas tendem a combater muito bem helmintos e ter uma resposta a outros patógenos deficientes, uma vez que há um predomínio de Th2. 
Th17: Para se diferenciar precisa ter como 3º sinal a dupla IL23 e IL1β. Produz várias citocinas, mas entre elas a mais importante é a IL-17, que tem como função ativar neutrófilos para combater bactérias extracelulares e fungos. 
Esses três fenótipos serão controlados pelas células Reguladoras, pois têm caráter Pró-inflamatório.
Obs: Hipersensibilidade patológica: Domínio de Th1
 Alergias: Excesso de Th2
 Autoimunidade: Domínio de Th17
Existem três tipos de Células Reguladoras:
Tr-3/Th3, que foi a primeira a ser descoberta e que é induzida quando no ambiente existe excesso de TGF-β e IL-12. É responsável por produzir grandes quantidades do próprio TGF-β, que tem forte atividade imunossupressora, inibindo Th1, Th2 e Th17. O TGF-β que inibe a secreção da IL-12 (impedindo fenótipo Th1), diminui a expressão de moléculas do HLA, diminui a expressão de B7, inibe a secreção de várias citocinas inflamatórias e inibe a diferenciação do Th1, Th2 e Th17.
Tr-1 é uma TCD8 que foi induzida por uma APC na presença de IL-10, se transformando em uma TCD8 regulatória. A Tr-1 produz mais IL-10, que tem atividade regulatória sobre Th1 e Th17, inibindo a expressão de IL-12 e outras citocinas.
1- Células Th3 (T CD4+) : TGF- inibe a secreção de IL-12, diminui a expressão de moléculas do HLA e da família B7, inibe a secreção de várias citocinas inflamatórias e inibe a diferenciação do Th1 e Th2 a Ags-específicos e Ags-inespecíficos;
2- Células Tr-1 (T CD4+ e T CD8+ [Tc-2]) : IL-10 inibe a secreção de IL-12 e de citocinas do fenótipo Th1de maneira Ag-específica e Ag-inespecífica;
3- Células T reguladoras naturais (Trn): são células T CD4+ CD25+ FoxP3+ , originárias do timo e inibem respostas imune antígenos específicas e inespecíficas. Mediam inibição por contato, mas parecem requere IL-10 e TGF- para sua maturação e/ou manutenção.
Essas células são induzidas na periferia: eu sou a APC e vocês todos são Ts, se eu liberar il 10 na periferia vocês vão ser células regulatórias ou pro inflamatórias? Regulatórias.
Mas eu induzi na periferia, vocês podiam ser qualquer coisa, se eu sou a APC e libero Il 2 que fenótipo vocês vão ser? TH1
Vocês então tem fenótipo regulatório sendo induzido na periferia, a terceira, apesar de aparecer em terceiro lugar é a mais importante, são células que saem do timo, elas são geradas no timo elas saem tardiamente e elas são preciosas principalmente porque elas são específicas pra regular resposta auto imunes, conhecimento antígenos self. Vou falar um pouco sobre ela: é gerada no timo e chama de natural, ela é naturalmente regulatória, as outras não eram regulatórias, elas foram induzidas pra serem regulatórias, essa nasceu pra ser regulatória. Elas são CD4 ou CD8? CD4. Elas tem dois marcadores: uma CD25 o outro marcador o FOXP3. O CD4 é uma molécula intracelular ou de menbrana citoplasmática? De membrana citoplasmática. Quem é o CD25? É o receptor pra uma coisa que quando essa alguma coisa liga ativa proliferação, quem é essa alguma coisa? Il 2! então CD25 foi dado pela Cléo na aula de ativação de T e é a cadeia que da alta afinidade pra Il 2 .Uma célula T não ativada na periferia normalmente ela tem CD25 ou ela não tem CD25? Não tem, quando é que ela passa a ter? Quando ela recebe o primeiro e o segundo sinais, aí ela passa a ter o CD25 e a produzir Il 2 que induz a proliferação. O Fox p3 é uma molécula intracitoplasmática e o CD25 é uma molécula de superfície. (Cléo faz um teatrinho ): Dois MHCs segurando dois peptídeos idênticos, o TCR está reconhecendo os peptídeos; uma T reguladora e a outra não. Isso aqui é imunogênico, tem B7 , na hora que eu recebo o primeiro sinal e a outra célula tbm, nós somos específicas para o mesmo antígeno, o que eu tenho ( célula regulatória) e ela não tem? CD 25. Quando começarmos a ficar ativada, ela vai produzir Il 2, quem vai consumir primeiro? Eu. Por que sou que tendo a consumir o primeiro lote de Il 2? Porque eu já expresso receptor de forma constituiva de alta afinidade. Eu tenho CD 25, ela não tem, ela produz Il 2, eu não, mas eu preciso que ela produza; quando ela produz eu vou consumir, quando eu consumir ela vai proliferar? Quando eu for consumir a Il 2 aparece uma molécula na superfície induzida pelo FOX P3 lá dentro que é chamada de TGF- beta. TGF- beta: é uma citocina produzida e secretada mas ela pode ser codificada pra ficar na superfície, toda T tem receptor pra TGF beta, eu inibo ela (célula regulatória) Quando uma reação inflamatória se inicia para cada T específica eu tenho uma T regulatória com a mesma especificidade, qual a diferença entre as duas? A diferença é que eu já tenho CD25 na superfície e ela não tem. Então no início da resposta imune quem vai levar vantagem sou eu porque eu vou consumir a Il 2 e vou expressar uma citocina na superfície que inibe ela. Qual a vantagem disso? Existe para qualquer T, mesmo que isso seja pra um patógeno tem uma T regulatória no início (?). Aí você pensa, precisamos responder contra o patógeno. Então não atrapalha? Não! Elas existem majoritariamente na mucosa, se você pensar, quem é que tem receptor de alta afinidade pra Il 2, eu ou ela? Eu, que sou reg. Quando é que ela vai conseguir burlar a minha inibição? Quando tiver tanta Il 2 sendo produzida que por mais que eu consiga consumir sobra pra ela e elavai proliferar, quando isso vai acontecer? Quando a carga de antígenos for elevada, isso chama inócuo. Significa que é uma quantidade de antígenos que pode ser perigosa para aquela pessoa, então eu não vou mais ignorar, eu vou responder. Do contrário, teríamos inflamação o tempo inteiro, porque translocação bacteriana acontece o tempo inteiro. Se você tem tolerância zero a reação inflamatória é intensa. A reg natural já é reg, ela não vai interferir numa pessoa saudável, ela vai definir qual o momento para se inciar a resposta, quem determina isso é se o patógeno vai continuar crescendo.
A reg natural já é reg, ela não vai interferir numa pessoa saudável, ela irá apenas definir qual é o momento que vai iniciar a resposta. O que determina isso é se o patógeno continuar crescendo, porque a infecção pode ser abortada.
Como é que Treg ajuda a fechar a resposta imune então? A fase de queda como ela ajuda? É o mesmo raciocínio, ela dificulta on, ela facilita off.
Vamos raciocinar: Se o patógeno esta sendo eliminado com sucesso o que vai acontecer com a carga de antígeno? Cai. Se ela cair o que cai junto? Processo inflamatório. Se ele diminuir, qual a citocina que está diminuindo e quem volta a ter vantagem é a Treg que nunca perde CD25? Interlecina2. Então no final da resposta quando a carga de antígeno está caindo, a produção de IL-2 volta a cair eu vou atacar, preferencialmente consumir a IL-2 ai eu silencio ela.
Consequências de quem tem deficiências na reg: são as pessoas hipersensíveis. A reg tem receptores para dopamina, que é o neurotransmissor hiperproduzido na esquizofrenia e para serotonina, os dois regulam a função da reg. A dopamina inibe a reg. Tanto que a esquizofrenia está sendo observada como autoimunidade. Então os neurotransmissores regulam muito esta célula – Treg natural - e não estas - Th3 e Tr1- porque elas são induzidas num ambiente da resposta imune, essas naturais são mais reguladas pelo sistema neuroendócrino. 
Elas já são regs e ai como elas funcionam? As Treg naturais expressam constitutivamente os receptores de alta afinidade para a IL-2, então quando vão colaborar com a mesma APC que está colaborando com a célula que não é reg elas consomem o primeiro lote de IL-2 (consequência a reg inibe a não reg). Ao longo da resposta, a T não reg continua produzindo IL-2 até que tenha IL-2 para que ela possa proliferar. No final da resposta com a eliminação do antígeno, diminui a quantidade de IL-2, a reg volta ser a principal consumidora da IL-2 e volta a inibir a T não reg, parando a resposta.
[Pergunta] Qual é a função da FOX-P3, uma molécula intracelular? É induzir a expressão do TGF-beta e ela só é ativada se tiver IL-2.
[Pergunta] A outra T ainda é virgem, ela ainda não é nada? Isso. Agora mesmo que ela se torne célula de memoria.
 
Alias, lembra que eu estava falando sobre memoria, que ninguém discute, pra muita gente ela só existe por causa dessa reg. Lembra que disse que várias morrem, as que são inibidas pela reg se tornam vivas pelo resto da vida. Se isso for verdade, além de regular quando começa ela também regula quem vai ter memória, ou seja, perder essa célula não deve ser nada interessante, e não é mesmo na clínica. Isso ainda é uma teoria/hipótese que precisa de mais comprovação. Porque as pessoas que tem deficiência nessa reg não formam memória, mas ai podem ser por N motivos, para poder relacionar o mecanismo são necessários muitos estudos.
[Pergunta] Essa reg natural está em todo o corpo? Sim, mas preferencialmente ela se localiza nas mucosas, criando aquele ambiente mais tolerogênico.
[Pergunta] A reg e a não reg vão precisar identificar o mesmo MHC, exatamente igual? Sim, mas é muito comum. Se você racionar, durante uma resposta imune, você tem diversos peptídeos sendo gerados, então eles não são só expressos, mas também há varias ilhas de peptídeos iguais e ai você tem uma T não reg e uma Treg.
[Pergunta Inaudível]
Se você tiver deficiências, a leptina em excesso, como nos obesos, ela danifica essa reg. 
[Pergunta Inaudível]
Como é que pode ao acaso elas se encontrarem, bom se você pensar que a resposta imune leva 7 dias, as células elas são clones. Se eu tenho 300 peptídeos sendo processados e apresentados pela APC chamada Giresse, eu vou ter 300 células e claro que algumas delas vão estar regulando a resposta imune, isso acontece porque elas se juntam .
Quando você tem uma reposta imune são produzidas quimiocinas que atraem as células pro gânglio regional.
[Pergunta Inaudível]
 Então é um defeito imunológico. Isso não é legal, o legal é ter saúde, se isso funciona eu quero entender o sistema. 
Sabe como se descobriu o melhor mecanismo de proteção da AIDS? Existem pessoas que controlam o vírus, então elas são estudadas e vê-se a resposta imune de quem controla o vírus e se descobrir algo que o outro não tem é isso que esta diferente. Não ter reg no inicio da resposta é prejuízo na certa. 
No momento eu estou falando de patógeno, mas pensa na autoimunidade, pra regular uma resposta autoimune, porque muitas delas regulam as que são autoreativas contra o mesmo peptídeo. É um circuito muito bonito, mas que acontece mesmo. No modelo experimental, que pode manipular, é possível ver o caminho perfeito, o pesquisador interfere, faz terapia, remove as regs, só elas. Para isso é utilizado uma maquina que é semelhante a uma diálise que remove as CD25+ através de um “imã”, só elas são removidas. A máquina obviamente está toda estéril, ai você recolhe as células, lava e induz o que você quiser de “poliesculhambose” e repõe as células pra ver se elas conseguem reverter.
Ai tem crianças deficientes em FOX-P3, o cenário é o mesmo: autoimunidade.
O principal mecanismo então é a inibição de contato, uma inibindo a outra, mas várias delas não só expressam TGF-β, mas também secretam citocina, como faz a Tr-1 (que secreta IL-10), enquanto outras não só expressam mas também secretam TGF-β. Assim, elas não se restringem apenas a expressar TGF-β que inibe você, pode-se liberar TGF-β e inibir outras células.
Mecanismos de regulação dos linfócitos B
O principal deles é: se eu regulo T, indiretamente eu regulo B. Mas existem alguns mecanismos para regular B, isto é, a célula B pode expressar FAS.
Recentemente se descobriu que tem TR-1, que é a célula T que produz IL-10, tem Th3 ou Tr-3 que é a célula T que produz TGF-β, que são induzidas na periferia, não são aquelas naturais. Se descobriu depois que também tem B que secreta IL-10, chamada de B-reg 1 e B que secreta TGF-β, chamada de B-reg 3. Esse B-reg 1 é comparado a T-reg 1 e esse B-reg 3 é comparado a TH3. Assim, nós também temos células B que regulam a resposta imune, principalmente em respostas alérgicas, porque a alergia mais famosa é aquela que produz IgE, então B reg segura a célula B que produz IgE. Elas estão muito envolvidas nas respostas contra alérgenos, e hoje, as melhores vacinas são as que induzem B reg’s. Então além de T, existem B’s que também podem produzir citocinas anti-inflamatórias.
 Há também uma Inibição que vocês usam na clínica para evitar a eritroblastose fetal e que na verdade foi usado como manipulação química depois que foi descrito o fenômeno básico da inibição.
 O tipo sanguíneo maior (ABO) é proteína ou é açúcar? Sistema ABO é açúcar. Açúcar é antígeno timo-dependente ou independente? Independente.
 Se é uma resposta timo-independente, qual é o anticorpo que ele induz? Só tem um tipo que resposta timo independente induz: IgM.
Meu tipo sanguíneo é A+. A minha filha é B, puxou ao pai. Se eu sou A, as minhas hemácias e o meu endotélio vascular terminam com um tipo de açúcar, N-acetilglicosamina. A minha filha é B, o que significa que as hemácias e o endotélio vascular dela terminam com galactose. Eu tenho anticorpo contra o tipo sanguíneo dela? Tenho! Naturalmente eu tenho, mas qual é a classe? IgM. Por que quando eu gerei minha filha eu não ataquei as hemácias dela? Eu tenho IgM e o parto foi tranquilo, ela nasceua termo, então porque ela nasceu perfeita se eu tenho anticorpo contra a hemácia dela? Porque a IgM não atravessa a placenta, ela é enorme, ela é pentamérica ou hexamérica, ela não é capaz de atravessar uma placenta saudável.
A eritroblastose fetal não tem nada a ver com o tipo de sangue, mas com o fator Rh, que é uma proteína e, portanto, um antígeno timo-dependente. Então, quando eu for sensibilizada pelas hemácias do meu filho, se eu sou negativa e o meu primeiro filho é positivo, o que é que eu vou produzir? IgG contra o fator Rh, que é chamado de antígeno D. Quando eu engravidar pela segunda vez, se eu não fiz nada na primeira gestação, nada no pós-parto, o que é que vai acontecer? Eu fiz IgG, tem memória, a IgG vai atravessar sim a placenta, porque ela é programada para isso, e vai atacar a criança. O grau de distúrbio metabólico da criança depende da quantidade de anticorpo, pode até ser um natimorto.
 Vacinas que são dadas para a gestante: 
Cecília “Eu tomei assim que ela nasceu, porque eu sou A- ela era A+”.
Tá, então você tomou anticorpo contra hemácia da sua filha. Mas peraí, eu quero evitar produzir anticorpo, me deram antiocorpo já? É, porque se descobriu o seguinte: é uma regulação dentro de B, existe inclusive em uma resposta imune humoral em curso. O que é B? É uma célula da imunidade específica que produz os anticorpos. E B tem BCR, que tem por função reconhecer antígenos. Ele é formado durante a ontogenia de B, possui 4 cadeias, sendo de 2 tipos (pesada e leve), com suas regiões variáveis terminais. Uma vez que o antígeno seja reconhecido ocorre um cross-link, uma ligação cruzada. Esses BCR’s são centenas, reconhecendo vários antígenos presentes na superfície. Vamos colocar a hemácia, já que estamos falando de eritroblastose fetal. Então durante o parto há uma mistura de sangue, a mãe vai ser sensibilizada com a hemácia do filho que tem um antígeno D que ela não tinha. Ela tem célula B contra esses antígenos, então ela vai reconhecer, vai sinalizar (vários ITAM’s, fosforilação, etc) e o que ocorre? Ativação. Natural. Mas o que o médico fez? Deu o anticorpo logo. Então os anticorpos se ligaram imediatamente às hemácias, formando um grande imunocomplexo.
O receptor FC é constitutivo em todas as nossas Bs, que regula a própria B reconhecendo a porção Fc das IgG (não importa o tipo de IgG); então quando o médico deu a vacina, ela recebeu excesso do próprio BCR, (qual é a diferença do ac e do BCR? Um está preso na membrana[BCR] e o outro está solúvel[ac]); Esse anticorpo(ac), que é o BCR solúvel, foi injetado nela, se ligou ao receptor da célula B que tem o nome FcyRIIIB (receptor que reconhece a porção Fc dos IgG do tipo 3 B); que então vai reconhecê-lo antes que seja traduzido e a hemácia da criança vai ser reconhecida ao mesmo tempo pelo BCR e por esse ac acoplado ao FcyRIIIB. Então a cauda citoplasmática do FcyRIIIB ao invés de ter um ITAM, tem um ITIM que vai puxar uma PTN tirosina-fosfatase (SHIP) que remove o fosfato da cauda citoplasmática do BCR inibindo a castata fosforilativa que ele ativa.
Quando eu tenho muito ac pode ter consequência (será visto em distúrbios por excesso de ac), sabendo disso se dá pra ela, qualquer mulher que é negativa, a vacina depois do parto.
[Parte Inaudível]
Considerando-se anticorpo IgG específicos para diversos antígenos, eles são diferentes apenas na porção variável, que é o que confere identidade. Em caso de resposta especifica contra determinado antígeno há a grande produção de anticorpos específicos que irão opsonizar este antígeno (por exemplo, o vírus); as APCs irão fagocitar o vírus opsonizado e irão processar todo esse material degradando todas as proteínas, então os anticorpos também serão degradados e acontecerá de peptídeos da região variável daquele anticorpo especifico, que está predominante, serem apresentados, então haverá uma cel B contra aquele ac especifico inicial que, quando estimulada, vai produzir anticorpo contra aquele anticorpo inicial que foi muito produzido fazendo uma inibição, isso caracteriza a rede idiotípica anti-idiotípica. Em resumo: quando um determinado ac especifico está sendo muito produzido ele acabará sendo apresentado por APCs e isso faz com que se produza ac contra aquele ac especifico predominante. (NÃO CAI)
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