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FARMACOCINETICA Duas formas dos fármacos transitarem: Fluxo de massa( corrente sanguíneo, liquor) Difusão( entre células) No fluxo de massa tanto faz as propriedades químicas Na difusão entram fatores como: Tamanho da molécula quanto menor mais rápido é a difusão Lipossolubilidade Considera o organismo como um único grande compartimento. Onde o fármaco esta uniformemente distribuído. Moléculas pequenas podem atravessar barreiras através de Difusão direta através da camada bifosfolipidica Através do proteínas carreadoras Por meio de aquaporinas muito pequenas Pinocitose Difusão lipídica Moléculas lipídicas atravessam prontamente as membranas celulares O numero de moléculas que passam por unidade de tempo é determinado pela concentração e pelo coeficiente de permeabilidade. O coeficiente é definido pela solubilidade(facilidade de atravessar) e a difusibilidade (velocidade em que atravessa) pH e Ionização Fármacos que são ácidos ou bases fracas tem baixa lipossolubilidade quando ionizadas Já as formas moleculares conseguem ter solubilidade suficiente para atravessar membranas A diferença de pH de diferentes compartimentos faça com que a concentração de fármacos não seja uniforme gera partições Haveria concentração de fármacos ácidos em pH altos. Pq ionizaria maior parte do ácido Não é o principal fator que determina a absorção As vilosidades do íleo aumentam a área de superfície e reduzem esse efeito A alcalinização da urina diminui a excreção de bases e aumenta a de ácidos A diminuição do pH da ruina diminui a excreção de ácidos e aumenta a de bases Aumento do pH do plasma extrai ácidos do SNC. O inverno é verdadeiro causando neurotoxicidade. Ligação a Proteínas Plasmáticas No plasma mais de 90% dos fármacos se encontram na forma ligada Albumina se liga a fármacos ácidos Beta-globulina e glicoproteína ácida se liga a bases A quantidade dessa ligação depende de: Concentração do fármaco Afinidade do sitio de ligação Concentração da proteína Muitos fármacos precisam de muito menos do valor que saturariam os sítios de ligação das proteínas que o ligam. Assim estariam longe de saturar as mesmas. Logo normalmente a concentração do fármaco não interefere nesse ligação Porém alguns precisam de doses que quase saturam as proteínas para que se torne farmacologicamente ativo Farmacos que se ligam a mesma proteína podem competir deslocam algum dos fármacos para a forma livre (consegue atravessar barreiras) e assim causar efeitos nocivos Partição gordura Caso o coeficiente de partição óleo-agua seja alto pode haver um aprisionamento do fármaco em adipócitos Alguns fármacos são lipossolúveis o suficiente para atravessar barreiras mas tem coeficiente de partição óleo-agua baixo e assim não são aprisionadosmorfina O baixo aporte sanguíneo porem faz com que esses efeitos de aprisionamento sejam mais significativos com drogas lipossolúveis que ingeridas de forma crônica. Assim como toxinas, drogas e fármacos ingeridos cronicamente tendem a se acumular nos adipócitos Não só na gordura se acumula fármacos: Cloroquina tem afinidade por melanina e acaba se acumulando nos olhos Tetraciclinas afinidade pelo cálcio e se acumulando em ossos e dentes. Absorção Passagem do fármaco do seu local de aplicação até o plasma Importante para todas as vias exceto a intravenosa Vias de administração Oral Retalefeito local Intravenosa Intratecal Intravitrea Intramuscular Cutânea efeito local. Dificil de fazer efeito sistêmico pq a pele é muito impermeável quando intacta Sublingual efeito rápido, evita a primeira passagem Inalação Fatores que alteram a absorção gastrointestinal Alimentação quanto maior a quantidade de conteúdo menor a absorção de fármacos Diminuição do esvaziamento gástrico diminui a absorção Aumento da motilidade intestinal diminui Tamanho da partícula se maior diminui Formulação normalmente a formulação correta favorece a absorção BIODISPONIBILIDADE Fração do fármaco que fica disponível pra circulação sistemica Não depende so do fármaco, mas também do estado fisiológico de cada individuo Metabolismo hepático primeira passagem Absorção gastrointestinal Solubilidade do farmaco Medida que negligencia o tempo de absorção F= concentração/H Distribuição quatro recipientes de água a serem considerados Agua plasmática Liquido intersticial Liquido transcelular gordura Entre esses recipientes os fármacos estão em equilíbrios entre suas formas ligadas, não ligadas, ionizadas, não ionizadas etc... Logo esse padrão de equilíbrio é definido por: Partição pelo pH Partição óleo-agua Permeabilidade entre os compartimentos Volume de distribuição aparente Vd=Dose/F(biodisponibilidade) Mede a quantidade de fármaco necessário para manter a concentração total do fármaco igual a concentração do mesmo no plasma Alterações na distribuição Algumas alterações podem fazer com que o equilíbrio entre fármacos ligados e não ligados seja desfeito Interações farmacocinéticas podem fazer tal efeito Pode causar toxicidade Mudar as concentrações esperadas na formulação Diminuir a eliminação do fármaco Metabolismo Reações derivados do processo evolutiva de desintoxicar o corpo de certas substancias estranhasxenobioticos Reações que tem como função diminuir a lipossolubilidade dos fármacos para facilitar sua eliminação Reações de fase 1 São reações catabólicas Hidrolise Oxidação Reduçao Deixam as moléculas com algum grupo funcional Funcionalização Fato que pode deixar o fármaco mais toxico ou cancerígeno Serve para criar um ponto de ataque para o sistema de conjugação Isso faz com que normalmente a fase 1 preceda a fase 2 Para acontecer esse metabolismo é necessário atravessar membranas plasmáticas do fígado. Logo esse mecanismo é mais importante para moléculas lipossolúveis polares normalmente já são eliminadas na urina na forma inalterada Mono-Oxigenase P450 São enzimas do citocromo P450 Cada uma tem funções diferentes, substratos diferentes, graus diferentes de especificidade e velocidade, como também tem mais ou menos ligações com inibidores ou indutores Basicamente pegam o farmarco FH e transformam em FOH ou seja, adicionam uma hidroxila, oxidando-a A variação biológica da p450 é importante nos testes de carcinogenese em humanos alguns ratos sofrem com a toxicidade enquanto outros mamíferos não Além disso, as variedades interdividuais da p450 são importantes na terapêutica Alguns fatores ambientais e dietas também podem alterar o metabolismo de fármacos Fumaça de cigarro aumenta a função da P450 Suco de toranja diminui sua função *As reações de hidrólise não ocorrem de enzimas microssômicas, mas sim de enzimas solúveis no citosol toda ligação do tipo ester ou amida são suscetíveis a hidrólise *redução é menos comum, mas algumas p450 também fazem esse papel Reações de fase 2 Acontecem no fígado Via de regra inativa as moléculas Porém algumas se tornam mais ativas ou mudam seus efeitos Ex morfina Se a molécula tem algum grupo hidroxila, tiol ou animo ela é sucetivel a conjugação (substituição do grupo funcional) pode ser da molécula inalterada ou aquela que passou pela fase 1 Os grupos mais usados na substituição são os glicuronil, acetil e metil A UDP- glicuronil transferase faz as reações que formaram os glicuronideos Tem alta especificidade com muitos fármacos e substancias exógenas A glutationa também consegue fazer conjugação Caso do paracetamol Nas acetilações e metilações a acetil-Coa e S-adenosil são doadores Estereoseletividade muitos fármacos são compostos de esteroisomeros que tem funções farmacológicas diferentes como também metabolismos diferentes. Alguns até mesmo interferem no metabolismo de outros, é o caso das interações medicamentosas. As vezes, a toxicidade de um fármaco esta ligada ao seu esteroisomero e não ao fármaco ativo Inibidores de 450 Podem ser inibidores competitivos ou não competitivos Podem ser inibidores que se ligam ao sitio ativo mesmo não sendo substratos Alguns necessitamde uma oxidação pela p450 para fazer sua inibição Gestodeno se liga a p450 é oxidado e causa destruição da proteína Indução de enzimas microssômicas É o efeito de aumentar a síntese de enzimas microssômicas ou retardar sua destruição Pode aumentar a toxicidade ou carcinogenicidade por aumentar o numero de metabólicos principalmente de fase 1 Tem o mecanismo de se ligar a proteínas solúveis que vao ate o núcleo e ativam receptores nucleares Esses aumentam a síntese como aumentam a estabilidade mRNA e proteínas p450 Metabolismo pre-sistemico Primeira passagem hepática Reduz a biodisponibilidade A metabolização faz com que a concentração na circulação sistêmica seja consideravelmente menor que a concentração absorvida Varia de pessoa pra pessoa devido as diferenças no metabolismo É necessário uma dose maior do que aquela administrada na via paraenteral Metabolitos farmacologicamente ativos Alguns fármacos so se tornam ativos quando metabolizados pro fármacos Essa alteração pode ser quantitativa (primeira passagem) e qualitativa mudando a função dos fármacos para que haja melhor sucesso na função desejada Alguns metabolitos são tóxicos sendo que o tratamento para a toxicidade seja a inibição das proteínas metabolizadoras Eliminação Eliminação Biliar Por mecanismos de transporte o fígado transfere a bile vários fármacos que serão concentrados e eliminados Transportadores de Anios (OCT) Transportadores de Catios (OAT) Glicoproteina P Alguns fármacos são serem despejados no TGI pelo suco biliar (principalmente os glicuronideos) são novamente hidrolisados e voltam a ser ativos. Esses fármacos então são novamente reabsorvidos Esse mecanismo é a circulação enterro-hepatica Cria um reservatório do fármaco representa ate 20% da concentração do mesmo Alguns fármacos são eliminados na bile na sua forma inalterada. Sendo prontamente excretados nas fezes Eliminação Renal Alguns são eliminados logo na primeira chegada nos rins outros demoram vários ciclos Dependem da filtração, secreção tubular e difusão passiva Filtração importante para moléculas com peso molecular abaixo de 2000 Exclui da filtração aqueles fármacos que são predominante ligados a albumina A maioria dos fármacos consegue ser filtrado Secreção tubular apenas 20% é filtrado, os outros 80% do volume pode ser eliminado por esse processo OAT Mecanismo ativo de secreção de ácidos contra o gradiente de concentração OCT A favor do gradiente É o mecanismo mais potente de eliminação de fármacos Como transportadores podem ser saturados pode resultar em interações medicamentosas que dificultam a eliminação e favorecem efeitos colaterais Difusão através do túbulo renal fármacos lipossolúveis são capazes de atravessar as paredes do túbulo e serem reabsorvidos Já polares não tem permeabilidade e ficam na luz do túbulo importante saber para ministrar fármacos polares em pessoas que tem algum tipo de doença renal que diminuiria sua excreção O efeito do PH também é importante urina alcalina faz com que ácidos fiquem aprisionados e sejam rapidamente eliminados. O inverso é valido Depuração Renalquantificação da eliminação renal de substancias Clerance =Concentração na urina x Volume Urinario/Concentração no plasma Quanto maior melhor a eliminação
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