Hemostasia secundaria Saka

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Hemostasia secundária
Responsável pela estabilização do plug plaquetário formado na hemostasia primaria, mantendo o ferimento sem sangrar. 
Proteínas da coagulação formam fibrina, o que reforça o trombo.
Ativação sequencial de zimógenos por proteases do plasma que resulta na formação da enzima trombina, capaz de transformar fibrinogênio em fribrina.
Via extrínseca: 
Fatores externos
Envolve componentes do sangue, mas também elementos que não estão comumente no espaço intravascular.
Fator VII plasmático na presença do seu cofator, o fator tecidual ativa diretamente o fator X.
Via intrínseca:
 Fatores internos
Iniciada por componentes encontrados no espaço intravascular.
Fator XII é ativado quando entra em contato com uma superfície que possui cargas elétricas negativas (ex: parede de tubo de vidro). Esse processo é denominado ativação por contato e requer a presença de outros componentes do plasma (pré-calicreina e cininogênio).
Fator XII ativa o fator XI, que ativa o fator IX.
Fator IXa, na presença de fator VIII, ativa o fator X da coagulação, desencadeando a formação de trombina e, consequentemente, de fibrina.
Ambas as vias convergem no ponto de ativação do fator X (ponto comum final).
Antes se acreditava que a via intrínseca era mais importante no processo de coagulação, uma vez que a deficiência dos fatores intrínsecos VIII e IX gerava hemofilia A e B, respectivamente.
Hoje, sabe-se que essa ideia não é correta, uma vez que a deficiência do fator XI é associada a distúrbio hemorrágico leve e deficiência dos fatores de ativação por contato não resultam em distúrbios hemorrágicos. (deficiência de fator XII, CAPM PK não tem significado clinico).
Os fatores intrínsecos, portanto, não têm importância primária na formação de fator IXa durante o processo hemostático normal.
Deficiência de fator VII (crucial para a ativação extrínseca) é associada a quadro hemorrágico similar a hemofilia.
Hemofilia
Deficiência de hemostasia secundária mais comum
Não há sangramentos espontâneos
Ocorre em situações, nas quais o sangramento seria estabilizado em pessoas sem a doença.
Hemofilia A: deficiência quanti ou qualitativa de fator VIII
Hemofilia B: deficiência quanti ou qualitativa de fator IX.
Existe a possibilidade de alterações nos fatores XI e XII em indivíduos normais.
Semelhança entre as cascatas: Zimogênios que são ativados em sequencia
Fator tecidual
Sinônimos: tromboplastina, fator III, CD142
É expresso normalmente por células não expostas ao fluxo sanguíneo (células subendoteliais, fibroblastos, musculo liso)
Inflamação (TNF-alfa): expressão de FT em células endoteliais e monócitos.
Cascata de coagulação
Lesão endotelial expõe o fator tecidual
O fator tecidual liga-se ao fator VIIa = complexo tenase extrínseco (quebra o fator X)
Complexo tenase extrínseco ativa os fatores IX e X (forma IXa e Xa)
1ª clivagem da pro-trombina (II) em trombina (IIa) é feita pelo fator Xa
Ocorre em baixa quantidade pois o fator Xa ainda não está associado ao fator Va, formando o complexo pró-trombinase.
Fator IXa liga-se ao fator VIIIa = complexo tenase intrínseco (tem maior eficiência que o complexo tenase extrínseco)
Fator tenase intrínseco (IXa/VIIIa + calcio) ativa o fator X (forma Xa)
Fator X ativo (Xa) liga-se ao fator Va = complexo protrombinase
Complexo protrombinase (Xa/Va + calcio) ativa o fator II (protrombina), que passa a ser IIa (trombina)
Trombina ativa fatores V e VIII, que servem de substrato para os complexos protrombinase e tenase intrínseco.
Tratamento da hemofilia
Dose muito grande de fator VII aumenta a capacidade do fator tenase extrínseco. A administração exógena de fator VIII e IX pode gerar anticorpos contra esses fatores, uma vez que o paciente hemofílico não produz esses fatores.
 
Vitamina K
A vitamina K é um adjuvante da carboxilase, enzima que promove a carboxilação do acido glutâmico, transformando prozimogenio em zimogênio.
Inibição da absorção da vitamina K causa redução dos fatores II, VII, IX, X, proteína S e proteína G.
Esse processo de carboxilação gera cargas negativas nos fatores vitamina k-dependentes.
Função do Ca+2 nos complexos e na coagulação
As plaquetas possuem cargas negativas internas que são externalizadas no processo de ativação plaquetária.
Como os fatores vitamina K-dependentes também são negativos, eles repeliriam a membrana plaquetária. Por isso, é necessário que o Ca+2 se interponha entre a plaqueta e os fatores dependentes de vitamina K. (como se fosse um “sanduiche”)
Fibrinogênio
É um dímero de cadeias: 2 cadeias Bβ, 2 cadeias Aα, e 2 cadeias ϒ
Trombina quebra o fibrinogênio tirando os fragmentos A e B de cada cadeia, deixando apenas α,β e ϒ.
Os fibrinopeptideos A e B são detectáveis no sangue e sinalizam a cascata de coagulação. (marcadores)
A estrutura em forma de Y passa a ter estrutura alongada. (o fibrinogênio se abre linearmente formando a fibrina)
Os monômeros de fibrina vão se juntando por regiões especificas. (as ligações são instáveis)
A trombina ativa o fator VIII (FVIIIa), que liga a fibrina à fibronectina, e esta ao colágeno.
 O fator XIII promove a formação de uma ligação covalente entre as subunidades.
Na ausência de fator XIII gera-se coagulo, mas este é fraco.
Fibrina
2 cadeias α 2 cadeias β e 2 cadeias ϒ.
Monômeros lineares se agrupam de forma instável por ligações iônicas.
O fator VIII estabiliza a fibrina, formando ligações covalentes
Fibrinólise
Faz parte da hemostasia ideal
É a destruição da fibrina pela plasmina. Ocorre apenas onde já houve regeneração celular (restauração da célula endotelial)
A deficiência desse processo pode gerar trombose
Esse processo ocorre com a ativação do plasminogenio, que se transforma em plasmina. A plasmina degrada a fibrina em PDF (produto de degradação de fibrina)
Ativadores do plasminogenio
T-PA (ativador do plasminogênio tecidual): é produzido por células endoteliais e tem alta afinidade pelo plasminogênio na presença de fibrina.
U-PA (ativador da plasminogênio tipo uroquinase)
Inibição da fibrinólise (fatores pró-trombóticos)
α2-AP (α2-antiplasmina): inibe diretamente a atividade da plasmina
PAI-1 (inibidor da ativação de plasminogênio 1): inibe t-PA, u-PA, inibindo a formação de plasmina. É produzido pelo endotélio, fígado, megacariócitos e monócitos.
Anticoagulantes naturais
TFPI (inibidor da via do fator tecidual)
Age uma vez que há fator X ativado
Liga-se ao fator X ativado (Xa), que funciona como o “carreador do TFP1” para identificar o VIIa.
TFP1 + Xa ligam-se ao VIIa, impedindo que ele se ligue ao fator tecidual (inibição do complexo tenase extrínseco)
Inibe quebra dos fatores X e IX (inibe ativação desses fatores, uma vez que inibe o complexo tenase extrínseco).
A cascata da coagulação é um estimulo para ativar o TFP1. 
Proteína C ativada
Liga-se ao receptor endotelial da proteína C (EPCR)
Proteína C + EPCR forma complexo com a trombomodulina (receptor de trombina)
Ligação com a trombina ativa à proteína C. A proteína C ativa se liga ao proteína S, inibindo fator o Va (complexo protrombinase) e fator VIIIa (complexo tenase intrínseco) 
Esse mecanismo só funciona quando a trombina já tive sido formada.
Antitrombina (AT)
Inibe os fatores IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa (inibe todas as etapas da via intrínseca)
Heparan sulfato e heparina são um conjunto de proteoglicanas extraídas do fígado do porco. Funcionam como adjuvantes da antitrombina. 
Proteoglicanas facilitam adesão ente trombina e antritrombina e heparan sulfato aproxima antitrombina da trombina, permitindo a inibição.
Trombose
Aumento de fatores da coagulação e da função plaquetária
Diminuição de fibrinolise e dos inibidores da coagulação
Hemorragia
Aumento da fibrinólise e dos inibidores da coagulação
Diminuição da coagulação e da função plaquetária
Avaliação da hemostasia secundaria
Testes laboratoriais utilizados para avaliação da hemostasia
São de particularimportância no diagnostico de anormalidades hemostáticas e na monitorização de terapêutica anticoagulante.
Teste do tempo de protrombina (TP): tempo para formação de coagulo de fibrina em amostra de plasma citratado após adição de Ca+2 e fator tecidual.
Avaliação da via extrinseca
Plasma + citrato de sódio (anticoagulante) ->Inibe coagulação
 Acrescenta tromboplastina (fator tecidual)
Incubação até 37 graus
Coloca-se cálcio (reverte o efeito do citrato e permite a coagulação)
Tempo para formar coagulo = tempo de protrombina
Tempo aumentado: pode representar deficiência dos fatores VII, X, V, II, I 
I é o fibrinogênio
Pode ser causado por doença hepática ou deficiência de vitamina K.
Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA): tempo necessário para formação de um coagulo de fibrina após adição de emulsão de Ca+2 e fosfolipídios a uma amostra de plasma.
Avaliação da via intrínseca
Adição de plasma a lipídio (sem fator tecidual) 
Acrescenta-se caulina (ativador de superfície – inicia o processo de coagulação de via intrínseca)
Tempo de tromboplastina aumentado: deficiência dos fatores XII, XI, IX, VIII,X.
Pode ser causado por deficiência de pré-calicreina, cininogenio de alto peso molecular e presença de anticoagulante.
Tempo de trombina (TT)
Adição de trombina a uma amostra de plasma
Tempo de trombina aumentado: detecta deficiência no fibrinogênio