Hemostasia Primária Saka

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Hemostasia primária
Processo que visa fazer reparo de lesões, interrompendo sangramentos.
Engloba interação entre componentes do endotélio vascular e plaquetas, resultando na formação do trombo plaquetário, que tem efeito hemostático transitório.
Normalmente a hemostasia está inibida. Lesões endoteliais fazem com que o processo de hemostasia seja ativado.
A espessura da membrana endotelial de indivíduos sadios é maior que a de indivíduos trombocitopênicos.
Estrutura do endotélio vascular
O subendotélio é formado por uma matriz extracelular composta por uma série de proteínas sintetizadas pelas células endoteliais, que funcionam como proteínas adesivas: colágeno, laminina, fibronectina, fator de von Willebrand (fvW), vitronectina e trombospondina.
O endotélio regula o tônus vascular por meio de:
Vasoconstritores: endotelina e fvW
Vasodilatadores: oxido nítrico e prostaciclina (PGI2)
Papel do endotélio na coagulação
As células endoteliais intactas apresentam uma superfície antitrombótica.
Quando as células endoteliais são lesadas passam a expressar propriedades trombogênicas.
Quando as células endoteliais são lesadas, expõem o fator tecidual, constituindo uma etapa fundamental que transforma a membrana da célula endotelial em uma superfície pró-coagulante.
Fator tecidual
É uma glicoproteína de membrana que funciona como receptor para o fator VII da coagulação.
Não é expresso em células que tem contato direto com o sangue. Mas apresenta expressão constitutiva em fibroblastos subjacentes ao endotélio vascular.
Fatores que inibem a hemostasia
Prostaglandinas I2 e NO -> aumentam a concentração intracelular de AMPc
CD39 -> quebra o ADP em AMPc
ADP é um mediador do processo de coagulação que ativa a própria plaqueta e plaquetas que estão passando pelas proximidades. (ativador da agregação plaquetária)
Fluxo sanguíneo também ajuda no processo de coagulação:
Vasoconstrição: causa fluxo turbulento aumentando a probabilidade de que uma plaqueta entre em contato com o endotélio
Receptores plaquetários (glicoproteínas I (mais leve) a VI)
Podem receber classificação de acordo com os elementos químicos que a constituem.
Alguns estão no plasma, outros no endotélio (ex: colágeno)
Integrinas precisam de sinalização interna para se ativar
Os receptores não são específicos para os ligantes, ou seja, existem diversos ligantes para cada receptor.
Os próprios ligantes interagem entre si (colágeno, fibrinogênio, fibronectina, vitronectina, laminina e fvW)
Existem receptores mais específicos para determinados ligantes (possuem maior afinidade)
GPIb/IX/V é o principal receptor do fator de Von Willerbrand (fvW). Tem alta afinidade por esse fator, sendo capaz de se ligar a ele mesmo quando está circulando em alta velocidade no sangue.
GPIV tem alta afinidade pelo colágeno. (função de ancoragem da plaqueta no sitio de lesão)
GPIIb/IIIa faz a ligação entre as plaquetas no sitio de lesão. Funciona como receptor de fibrinogênio.
Fator de Von Willerbrand (fvW)
Glicoproteína multimérica
Carreia o fator VIII da coagulação, impedindo sua proteólise precoce.
Adesão das plaquetas das plaquetas ao endotélio lesado
Hemostasia primaria (tem efeito mais rápido que a hemostasia secundária, embora ambos os processos ocorram concomitantemente). É composta pelas seguintes fases:
Lesão
Dissolução da continuidade do endotélio
O endotélio produz PGI2 e NO, que inibem a coagulação. A lesão faz com que esses inibidores deixem de ser produzidos.
Ocorre vasoconstrição: diminuição do volume de sangue que passa, mas o sangue passa mais rápido por unidade de comprimento do endotélio, gerando um fluxo turbilhonar.
Fluxo turbilhonar aumenta a probabilidade de uma plaqueta entrar em contato com a região lesada.
Iniciação
A plaqueta tem que estar na região lesada e ser ativada.
O conteúdo subendotelial (colágeno e fvW) é exposto e se torna alvo para as glicoproteínas plaquetárias.
Algumas plaquetas começam a rolar mais lentamente pelo endotélio. (processo semelhante à rolagem dos neutrófilos)
Adesão das plaquetas ao endotélio (glicoproteína Ib/IX/V da plaqueta se liga ao fvW da região subendotelial)
GPIV se liga ao colágeno, fazendo com que a plaqueta pare de rolar. As glicoproteínas não são meramente ancoras. Também estão relacionadas a vias de sinalização. 
GPIV ativa integrinas: (deixa esses receptores prontos para seus ligantes)
α2β1 ( receptor do colágeno)
IIb/IIIa (receptor do fibrinogênio)
GPIV age via PIP2 e produz como produto final TXA2, por ação da COX-1. 
TXA2 é um sinalizador de agregação plaquetária (informa que naquele microambiente há necessidade de mais plaquetas)
O AAS se liga de forma definitiva à COX, diminuindo os processos de adesão, recrutamento e ativação plaquetária.
Recrutamento ou Extensão
Existem várias vias de adesão.
As plaquetas já aderidas mudam de conformação, aumentando a capacidade de se ligarem a outras plaquetas e liberam seus grânulos (ADP e TxA2). Dessa forma as plaquetas circulantes não precisam mais se ligar a seus receptores subendoteliais para se ativarem. Ativam-se quando entram em contato com plaquetas já aderidas ou com TxA2 ou ADP.
As vias de adesão promovem a liberação do conteúdo dos grânulos densos (ex: ADP e TxA2)
ADP tem dois receptores que levam a maior produção de TxA2. Existe uma droga (clopidogrel) que inibe o ADP (liga-se ao receptor de ADP – P2Y12). Não gera uma inibição permanente da plaqueta.
Contração da plaqueta (a plaqueta deixa de ter aspecto discoide e passa a ter aspecto estrelado, aumentando a superfície de contato)
Facilita a liberação de mediadores
Aumenta a área de adesão, expondo glicoproteínas do sistema canalicular aberto. (aumenta capacidade de ativação de outras plaquetas)
Quando o complexo Ib/IX/V se liga ao VWF, ativa uma via de sinalização e contração de um esqueleto de actina. (ela se estica – se transforma em F-actina)
Ativação da integrina IIb/IIIa (estimulada pelas cascatas anteriores) promove a fosforilação da SYK, que tem sitio de ligação com fibrinogênio.
O AMPc inibe o processo de fosforilação da SYC. Existem drogas (dipidamol) que aumentam o AMPc e inibem a coagulação. (CD39 transforma ADP em AMPc)
Há liberação de cálcio dentro da plaqueta. Isso é importante para que a miosina se ligue à actina e para a liberação de TxA2.
Perpetuação ou Estabilização
As plaquetas formam ligações estáveis entre si. (receptores de uma plaqueta interagem com receptores de outra plaqueta)
Isso acontece via fibrina e fibrinogênio, além de VWF.
GPIIb/IIIa liga-se ao fibrinogênio, formando uma união entre as várias plaquetas.
Tem que acontecer uma sinalização intracelular para que haja a ativação de GPIIb/IIIa. Os principais sinalizadores são fibrinogênio, fibrina, fibronectina ou VWF, sendo o fibrinogênio o mais importante.
Exitem drogas que inibem a GPIIb/IIIa. (tirofibrano)
Avaliação da agregação (mensuração é feita por meio da passagem de luz)
Muitas plaquetas aderidas dificultam a passagem da luz
 Verifica se a agregação ocorre de forma rápida (deve ter cálcio, fibrinogênio e ADP) e a estabilização de forma eficiente.
Doses reduzidas de ADP prejudicam a coagulação.
ADAMTS13 (metaloprotease) cliva o VWF subendotelial em subunidades monoméricas, tornando-o inativo no plasma. O VWF plasmático é capaz de se ligar ao receptor, mas não consegue ativar as plaquetas.
CAUSAS DE DISTURBIOS DA HEMOSTASIA PRIMÁRIA
Diminuição da quantidade de plaquetas (trompocitopenia)
Qualquer alteração das glicoproteínas, inclusive por uso drogas que atuam nelas
Existem indivíduos que nascem com deficiência de determinadas glicoproteínas
Paciente que faz uso de potencializador do AMPc
Paciente que faz uso de aspirina
Paciente que faz uso de inibidor de receptores de ADP (clopidrogel)