Hematologia Aula (6) Linfócitos

Prévia do material em texto

Hematologia – Ontogenia e diferenciação dos linfócitos
Introdução
Função dos linfócitos: modulam a resposta imune
Responsáveis pela imunidade específica
Capazes de terem memória celular
40% das células sanguíneas são linfócitos
Todos os linfócitos são diferentes, apesar de terem a mesma origem.
Precursor linfoide dá origem a:
Linfócitos B
Linfócitos T
Linfócitos NK
Células dendríticas linfoides
Linfócitos B
Maturação na Medula Óssea:
Pró-B
Pré-B
Célula B
Maturação no baço
B transitória (BT1 e BT2)
Célula B madura
Marcadores de superfície:
 Pró-B: CD34, CD10
Pré-B: CD10, CD19
Células maduras: CD21,CD24
Linfoma: hiperplasia de linfócitos
Função do linfócito B: identificar antígenos
Genes de cadeia pesada:
Vh (80)
D (30)
Jh (6)
C (9)
D (diversidade): recombinações
Deleção por exonuclease e adição de 1-6 nucleotídeos por TdT.
Vh-D-Jh: recombinação
Deleção por endonuclease e adição de nucleotídeos por TdT.
DNA recombinado: transcrição, splicing
Cada linfócito B tem um rearranjo das cadeias pesadas e um rearranjo das cadeias leves durante fases pró-B e pré-B.
 Pró-B
Transcritos estéreis
Rearranjo de cadeia pesada
RAGs (Recombinases)
Exclusão alélica
Teorias da exclusão alélica
Existe um estímulo para ativar um alelo e inativar outro
Evento muito raro, chance que os 2 alelos se expressem ao mesmo tempo é pequena
Menos de 1/3 das células que começam processo de recombinação conseguem terminar
Pró-B termina quando cadeia pesada da Imunoglobulina está terminada
 Pré-B
CD 10, CD 19, aparição de pré-BCR (receptor de pré-B)
Reativação de recombinação
Rearranjo: ou cadeia Kappa (2/3), ou cadeia Lambda (1/3) (cadeias leves)
Dupla expressão de imunoglobulina citoplasmática
IgM
IgD
Quando linfócito tem receptor completo de Ig o estágio pré-B está terminado
Pré-B se transforma em célula B com BCR, e é liberado para o sangue, indo para o baço pelas artérias centrais. Célula B se transforma em B transicional 1 (BT1)
Linfócito BT1 é apresentado a vários antígenos endógenos no sangue; se tiver receptor para Ig sofre apoptose; se não tiver vira linfócito B transicional 2 (BT2)
Linfócito BT2 é apresentado a outros antígenos, e se tiver receptor vira linfócito B maduro virgem. 
1/20 dos linfócitos que entram no baço progridem para BT2 (processo com alto custo celular)
Linfócito maduro virgem ainda não foi apresentado a antígeno específico
Mudança de região nos centros germinativos do baço (quando mais citoplasma, mais vai para a região clara)
Linfócito B maduro virgem: muito núcleo e pouco citoplasma
Região clara do centro germinativo: Muito núcleo e muito mais citoplasma
Quanto maior o estímulo mais específica é a ligação: maior proliferação de linfócitos
Processo de hiper-mutação somática.
Hiper-mutação somática é a mutação dos genes da Ig para tornar o linfócito mais específico ao antígeno.
Mudança de classe
Linfócito deixa de produzir obrigatoriamente IgM e IgD
Alguns linfócitos passam a produzir IgE, IgA ou IgG no lugar de IgM ou IgD.
Mudança de classe originada por estímulo na região final do gene
 
Linfócito B pode aleatoriamente virar linfócito B de memória, linfócito B produtor de anti-corpos ou um plasmócito produtor de Ig.
Plasmócito é célula especializada na produção de grande quantidades de Anti-corpos.
Linfócitos T
Marcado por CD3 – 5 cadeias
Presença de receptor de célula T: TCR
Linfócito T tem cadeia alfa-beta ou gama-delta
Linfócito T não sofre mutação somática
Maturação de linfócitos T ocorre exclusivamente no timo
Maturação do linfócito T:
Progenitor linfoide
Pró-T
Pré-T
Linfócito T
Progenitor linfoide
CD 44
CD 117
Pró-T
Não tem ainda o TCR
CD 25
CD 44
CD 117
Pré-T
Contém uma cadeia do TCR
CD25
Linfócito T
TCR alfa-beta ou gama-delta
CD4 ou CD8
Rearranjo se inicia na cadeia beta, depois na alfa
Perda do CD 25 marca passagem do pré-T inicial para o pré-T tardio
Célula com TCR alfa-beta: seleção ou para CD4 ou para CD8
Seleção
Teoria estocástica (seleção aleatória)
Teoria indutora (seleção dependente do micro-ambiente)
Seleção positiva define se a célula é CD4 ou CD8
HLA-1: CD8
HLA-2: CD4
Seleção negativa determina morte celular
Ligação ao antígeno muito específica ou sem nenhuma especificidade
Se ligação é correta, célula progride no processo de maturação
HLA-1: Antígenos que estão presentes no citoplasma
HLA-2: Antígenos que foram fagocitados
Linfócito T CD8: célula citotóxica: mata a célula antigênica
Identificação da célula alvo por apresentação de antígeno
Liberação de perforina, com perfurações na membrana da célula-alvo
Liberação de granzina: ativação de caspases, apoptose
Final: morte da célula antigênica e também da célula apresentadora de antígeno
Linfócito T CD4: célula T helper/auxiliar: modula a resposta imune
Linfócito T helper-1: reações celular 
Linfócitos T CD8
Macrófagos
Linfócitos NK
Linfócito T helper 2: reações humorais 
Linfócitos B
Células NK (natural Killers)
Conseguem destruir células neoplásicas
Atuam de forma citotóxica (como linfócito CD8)
Marcadores de membrana de linfócitos NK:
CD 16
CD 56
CD 57
Receptor KIR
Não é necessária a apresentação de antígeno, reconhece antígeno na célula normal
Célula normal: ligador do receptor inibitório evita destruição pelo linfócito NK
Célula neoplásica: não expressa ligador do receptor inibitório, morte da célula alterada.
Célula pode expressar o receptor fase.
Ligante do fase na célula T-NK liga Fase e causa apoptose
Células NK podem conter grânulos citotóxicos, mas não são granulócitos