Aula 3 Farmacocinética

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Fundamentos em Farmacologia, Andrea Motoyama
Universidade de Brasília
Aula 3 - Farmacocinética
Metabolismo
São modificações que o organismo realiza sobre as drogas (na tentativa de eliminá-las?), podendo ocorrer no fígado, nas paredes dos intestinos, nos pulmões, nos rins e em outros órgãos.
São, portanto, relacionadas ao metabolismo as reações catalisadas por enzimas que modificam a sua estrutura. Ele pode ocorrer em diversos órgãos e tecidos, porém a maior parte dele ocorre no fígado.
Drogas administradas oralmente estão sujeitas a modificações no estômago ou no intestino, ou seja, ao metabolismo de primeira passagem. Após isso, uma porção dele é disponibilizado para absorção no intestino. Após a absorção, o medicamento cai na circulação hepática, segue para o fígado, onde sofre transformações denominadas reações de fase I e II, para enfim ser direcionado à circulação sistêmica.
Pelo fato de haver uma perda significativa (de 70 a 80%) durante do medicamento durante a metabolização, as drogas são ingeridas em concentrações muito maiores do que a que efetivamente atuará no sítio de ação.
Drogas administradas por outros métodos podem evitar o metabolismo de primeira passagem, como é o caso da via endovenosa.
Em se tratando de metabolismo de primeira passagem, os medicamentos podem ser divididos entre: 
As drogas que já são metabolicamente ativas e que, se metabolizadas, geram metabólitos inativos.
As pró-drogas que necessitam ser metabolizadas para gerar metabólitos ativos – metabolização pode ocorrer tanto no metabolismo de primeira passagem, quanto nas reações de fase I e II.
As drogas que, se metabolizadas, geram metabólitos tóxicos.
Sendo assim, o fármaco que será absorvido pelo organismo pode, dependendo se suas propriedades bioquímicas, ser uma droga não metabolizada ou metabolizada.
A toxicidade também pode resulta da incapacidade de o organismo excretar uma determinada droga eficientemente. A intoxicação pode ocorrer, também, por administração de altas doses do fármaco e saturação das enzimas modificadoras. 
Paracetamol: considerado seguro até aproximadamente 1,2g/dia. É metabolizado por três enzimas, sendo que a terceira enzima é, na realidade, um cofator, que é depletado no fígado durante o processo. O antídoto é o próprio cofator, a cisteína, que doa um NADPH. 
Pode-se dizer, sinteticamente, que o fígado é a principal rota de metabolismo de drogas, sendo utilizado para converter pró-drogas (inativas) em drogas. O processamento no fígado envolve diferentes tipos de reação, referentes às fases I (sistema citocromo P450) e II.
Fase I: caracteristicamente catabólica, envolve reações de hidroxilação, dealquilação, de formação de sulfóxido e de nitróxido.
Reações de fase I envolvem tipicamente a adição ou exposição de um grupo funcional polar, para excreção no rim. 
A degradação e as modificações na molécula medicamentosa almejam torná-la acessível às enzimas da fase II.
Fase II: caracteristicamente anabólica, envolve reações de formação de glucuronide, sulfação, conjugação com glutationa, conjugação com cisteina e cetilação.
As enzimas incluem algum cofator endógeno, modificando a polaridade da molécula medicamentosa e permitindo a sua excreção. 
A formação de glucoronide é a forma mais expressiva de eliminação do corpo.
O metabolismo hepático, situado entre o TGI e a circulação, remove substâncias tóxicas (fármacos e pesticidas) e drogas da circulação.
O clearance hepático (depuração ou eliminação) de algumas drogas pode ser igual ou maior que o fluxo sanguíneo no fígado e, consequentemente, que metabolismo de primeira passagem.
Enzimas do complexo citocromo P450 são as principais na fase I do metabolismo hepático e estão presentes em diversos órgãos do corpo. Por ação dessas enzimas, os compostos, em geral, se tornam mais polares para serem mais facilmente excretados pelo corpo. 
O processo metabólico é essencialmente mediado por enzimas, e por isso, alterações nas atividades e níveis de expressão das mesmas podem modificar o metabolismo de drogas.
As enzimas do complexo citocromo P450 são um conjunto de mais de 50 enzimas distribuídas em diferentes órgãos e em diferentes quantidades. A divisão dessas enzimas se dá em famílias, com base na similaridade na estrutura primária (ou linear – sequência de aas) da enzima. No corpo humano, as famílias de CYP1, CYP2 e CYP3 são as mais importantes, metabolizando 90% das drogas.
Nomenclatura: CYP (família) + NÚMERO (subfamília) + LETRA + NÚMERO
Atuam sobre drogas não correlatas (largo espectro de ação). Diferentes enzimas podem atuar sobre um mesmo substrato e uma enzima pode atuar sobre substratos diferentes. 
As CYPs apresentam alto grau de polimorfismo, de modo que uma população pode apresentar respostas diferenciadas quando realizados ensaios clínicos com drogas.
Farmacogenômica e medicina individualizada: utiliza dados clínicos e genéticos para predizer se o paciente vai ou não responder a determinado medicamento. Isso tem papel significativo na farmacocinética, devido a existência polimorfismos (alterações de uma ou mais bases no DNA que ocorre em mais de 1% da população).
Essas enzimas CYPs situam-se perto do RE e do complexo de Golgi, enoveladas e circundadas por uma membrana plasmática. A partir de sinais de liberação atuam na degradação de drogas.
Comparação de quais CYPs são mais importantes: no humano, a família mais importante é a da família CYP3A, responsável por grande parte do metabolismo das drogas. Outras importantes são a 2D6. Em comparação com o rato, temos a 2C11 (a comparação decorre da realização de estudos pré-clínicos em ratos).
A caráter de exemplificação - não cai:
Fase I: conversão da droga original em composto intermediário mais polar. (-OH, -SH, -NH2, -COOH, etc.). A maioria dos metabólitos são inativos, porém podem também ser ativos e ou tóxicos. Podem ser suficientemente polares para serem excretados.
Hidrólise, oxidação, redução, demetilação, metilação e metabolismo da desidrogenase alcoólica.
A CYP2D6 é uma das enzimas de maior polimorfismo e uma das mais responsivas ao metabolismo de drogas em humanos. A partir da análise do genótipo, é possível predizer a resposta à droga de diferentes pacientes.
Estudo feito em população do norte da Europa (Dinamarca) revela que a 2D6 gera, em termos de fenótipo, pessoas que são metabolizadores pobres e outros mais rápidos. Existe ainda uma outra pequena população ultrametabolizadora. No caso de uma droga metabolizada por essa CYP, seria necessário aumentar a dose de acordo com a elevação do ritmo do metabolismo.
Essa droga havia sido lançada como anti-hipertensivo, mas a resposta foi muito variada. Nesse sentido, a debrisoquina é utilizada como forma de medida da capacidade da pessoa de metabolizar as drogas.
Como a CYP2D6 não é induzível, isto é, não há como induzir a transcrição dessa enzima, de modo que a genética tem grande determinação na sua ação.
Duplicação gênica de CYP2D6 é pouco frequente nessa região. Contudo, a duplicação gênica observada nos pacientes de metabolismo ultrarrápido, em populações do Leste da África pode chegar a 29%.
Constatou-se, então, que a população do norte da Europa é metabolizadora pobre. A população africana ou asiática, por sua vez, tem metabolismo ultrarrápido. Desse modo, essas pessoas logo terão o metabólito, que pode ser tóxico e gerar eventuais problemas.
Drogas metabolizadas pela CYP2D6:
Tamoxifeno (contra câncer de mama):
Antagonista de estrogênio.
Utilizado para o tratamento de câncer de mama ER+.
Metabolizado pela CYP2D6 dando origem a endoxifeno. 
O endoxifeno vai ser rapidamente formado se houver polimorfismo da 5D2, ativo e tóxico.
Tetrabenzanina (para Huntchington, ADHD, distúrbios de movimento, etc.):
Metabolizadores lentos não devem utilizar mais que 50mg/dia.
Risco de grave depressão caso não haja metabolismo adequado do fármaco.
Mulher asiática em fase de amamentação fez uso de tilenol 3 para diminuição das dores pós-parto. O tilenol 3 tem parecetamol (acetaminofeno)e codeína, um derivado da morfina. Essa mulher, por apresentar polimorfismo na CYP2D6, metabolizou rapidamente	 a codeína a um metabólito intermediário da morfina, que foi excretado no leite materno. O metabólito rapidamente formado foi ingerido pela criança, gerando uma toxicidade e consequente morte. 
Uma opção seria o aumento da frequência de ingestão, associada, possivelmente, a uma redução da dose.
Essas enzimas, por serem induzíveis, são codificáveis e podem ser ativas, atuando então na metabolização para excreção.
Recomendação: evitar codeína, substituindo por outro analgésico.
Inibição das CYPs: menor degradação das drogas administradas concomitantemente, maior concentração plasmática das drogas e risco de efeitos adversos severos.
Varfarina que se liga fortemente a albumina também é capaz de inibir algumas CYPs – é um dos medicamentos com mais interação medicamentosa, tanto do ponto de vista cinético, quanto dinâmico. Atrapalha a dose outros medicamentos, sendo necessária a redução no caso de administração de outra droga.
Cimetidina prolonga a ação de drogas ou inibe a ação de pró-drogas que precisariam sofrer metabolismo de 1ª passagem para serem ativadas. É um antagonista de receptores histamínicos que atua no estômago, diminuindo a acidez neste órgão. 
Antes do omeprazol e do esomeprazol, que são inibidores da bomba, a cimetidina era um dos medicamentos mais utilizados. No entanto, por atuar diretamente no estômago, pode prolongar a ação de determinadas drogas, como das que passam direto pelo metabolismo de primeira passagem, e, ao mesmo tempo, inibir a ação das drogas que precisam ser transformadas, justamente por mudar o pH estomacal.
Indução das CYPs: maior degradação das drogas administradas concomitantemente, menor concentração plasmática das drogas, perda do efeito farmacológico e risco de efeitos secundários severos.
Erva de São João, tradicionalmente utilizada como medicamento antidepressivo caseiro ingerido como um chá induz CYP3A4. Como resultado, caso o paciente esteja utilizando outro medicamento, é possível que este perca efeito. Há relatos de pacientes que engravidaram mesmo com o uso de concepcional, justamente em razão da interação farmacológica com o chá.
Barbitúricos e carbamazepina diminuem a ação de drogas e podem aumentar os efeitos das drogas que precisam ser biotransformadas.
Bloqueadores: não se relacionam com as CYPs; agem em enzimas que não são microssomais – localizadas em microvesículas purificadas bioquimicamente próximas ao RE – (iMAO, inibidores da AchE).
iMAO: monoaminoxidase, enzima mitocondrial que degrada adrenalina e noradrenalina.
Inibidores da AchE: da acetilcolinesterase, enzima de degradação da Ach.
Reversíveis: utilizados para miastenia gravis e para auxílio na anestesia cirúrgica.
Irreversíveis: organofosforados (venenos).
Fase II: conjugação com substratos endógenos para aumentar ainda mais a hidrossolubilidade. Grupos polares são conjugados às drogas, aumentando a polaridade da droga. Podem ser consideradas as verdadeira “detoxificação”, por é a partir dessa fase que a dorga pode ser eliminada.
Reações: glucuronidação (-OH, -COOH, -NH2, -SH), sulfação (-NH2, -SO2NH2, -OH), acetilação (-NH2, -SO2NH2, -OH), conjugação com aminoácido (-COOH), conjugação com glutationa (epóxidos ou halocarbonetos), conjugação com ácidos graxos (-OH) e condensação.
Conjugação a ácido glucorônico: em volume é a via mais importante da fase II, tanto para drogas como compostos endógenos. Seus produtos são mais frequentemente excretados na bile (na forma de fezes), e não necessariamente filtrados no rim (na forma de urina).
Exemplo de metabolismo de drogas: celecoxib, um inibidor seletivo da COX2 e da CYP2D6 utilizado como anti-inflamatório, é metabolizado pela CYP2C9 e pela CYP3A4, formando hidroxi-celecoxib. Em seguida, a aldeído desidrogenase transforma-o em carboxi-celecoxib, e a glucoronide transforma-o em celecoxib glucoronide. Por fim, há a excreção da bile.
Exemplo de metabolismo de drogas: tamoxifeno (consultar item 24ª) é altamente metabolizado a metabólitos intermediários, chegando à célula, para, em seguida, ser excretado. Uma particularidade desse medicamento é que, mesmo chegando à célula de câncer mamário, há transportadores da família ABC que podem lançar esse metabólito para fora, atribuindo resistência ao fármaco.
Sintetizando as duas fases:
Produtos são geralmente mais solúveis em água.
Produtos estão prontos para excreção renal.
Há várias vias que podem se complementar, agir de forma sequencial ou até mesmo atuar sobre um mesmo substrato.
Metabolismo das fases I e II está relacionado às vias metabólicas endógenas, e não apenas às drogas. 
Excreção
Meios de excreção:
Pulmonar, por meio do ar exalado.
Importante para fármacos gasosos utilizados como anestésicos.
Biliar, por meio da excreção fecal.
Circulação entero-hepática.
Renal, por meio da urina. 
As drogas são filtradas nos rins, podendo, ainda ser reabsorvidas.
Substâncias não polares são reabsorvidas, mas as polares em geral são retidas nos néfrons e excretadas na urina.
Rotas de excreção: as drogas são absorvidas no intestino conforme suas propriedades químicas, entram na circulação portal e sofrem metabolização hepática, para, enfim, serem excretadas na bile ou reabsorvidas no intestino, caindo novamente na circulação. Podem ainda retornar para a circulação, sofrendo uma outra metabolização hepática ou seguindo para excreção renal.
Excreção renal: temos o glomérulo, a alça próxima, a alça distal e a alça de Henle. Há certa diferença em relação a que tipo de droga é reabsorvida. Pode haver uma secreção ativa de metabólitos, principalmente dos tóxicos para o nosso organismo, e também uma reabsorção passiva, simplesmente ultrapassando a barreira celular. Pode, então, cair novamente da circulação ou chegar ao túbulo distal para sofrer uma reabsorção ativa, por meio de transportadores e com gasto de energia.
A excreção renal, portanto, vai ser dependente da filtração glomerular, da reabsorção e secreção tubular.
Existem drogas que serão filtradas pelo rim principalmente por sua polaridade, de uma forma bastante passiva. Nesses casos, a filtração da droga será dependente da filtração glomerular e da circulação sanguínea renal, definindo, então, quanto da droga será excretado. Por outro lado, drogas ativamente reabsorvidas não são tão dependentes do fluxo sanguíneo, mas dependentes da integridade física dos túbulos e dos receptores presentes.
Clearance ou depuração: medida de farmacocinética que descreve a eliminação de um fármaco (CL total, CL renal, etc.). O clearance total corresponde ao volume de plasma que contém a quantidade total de fármaco que foi removido do organismo por todas as vias em uma dada unidade de tempo (L/h ou mL/h).
Para a maioria das drogas, o clearance de maior relevância é o renal, por ser o de maior eliminação.
Clearance de drogas administradas em doses seguidas ou por infusão contínua:
Taxa de eliminação = Cp . CLtot
Cp: concentração plasmática da droga.
CLtot: clearance total.
A taxa de eliminação da droga não é fixa, mas altera conforme a quantidade disponível da droga. Por se tratarem de ligações químicas, é possível considerar faixas e estabelecer uma relação de proporcionalidade, respeitados os limites fisiológicos.
No equilíbrio, a taxa de entrada da droga é igual à taxa de eliminação.
x = Ceq . CLtot, CLtot = x/Ceq
Ce: concentração de equilíbrio.
Importante no tratamento crônico, que envolve doses seguidas, ou por infusão contínua. Não é aplicável para dose única. É utilizado para definir a dose no plasma que é desejada continuamente. 
Essa taxa de eliminação apresenta um limite fisiológico, mas bastante largo.
Clearance de drogas administradas em dose única:
Para drogas administradas uma única vez, ou em bolus, é possível determinar o clearance.
Eliminação em paciente pediátricos:
Filtração glomerular atinge seu ponto máximo com a idade (em geral aos 3 anos).
Neonato: apresenta menor fluxosanguíneo no rim e, por consequência, menor filtração glomerular e menor função tubular, gerando maiores tempos de eliminação.
Aplicar doses menores e em intervalos mais prolongados de aminoglicosídeos, cefalosporinas e penicilinas.
Outras populações especiais de pacientes:
Doença renal: metabolismo hepático inalterado, volume de distribuição igual ou aumentado, eliminação mais lenta.
Aumentar os intervalos de administração. 
Doença Hepática: volume de distribuição aumentado ou igual, eliminação renal igual, taxa de metabolização mais lenta.
Diminuir a dose.
Aumentar o intervalo de administração. 
Pacientes com fibrose cística: aumento no metabolismo e na eliminação, volume de distribuição aumentado.
Aumentar a dose.
Diminuir o intervalo de administração. 
Princípios da farmacocinética
Concentração plasmática de uma droga administrada de forma intravenosa (bolus) e oral: na intravenosa, a concentração plasmática é mais alta assim que administrada, com queda progressiva. Na oral, há um pico seguido por decréscimo.
Concentração plasmática de uma droga administrada de forma intravenosa (bolus) e oral: na intravenosa, a concentração plasmática é mais alta assim que administrada, com queda progressiva. Na oral, há um pico seguido por decréscimo.
Por apresentar esse pico, a ingestão oral estabelece dois dados de maior relevância para uma determinada dose:
Cmáx: concentração plasmática máxima.
Auxilia a verificar se a concentração terapêutica será atingida e se genéricos são biossimilares ou bioequivalentes ao medicamento original.
Tmáx: tempo no qual Cmáx é atingida.
Bioequivalência: medicamentos equivalentes ou suficientemente similares.
Mesmo fármaco formulado diferentemente. Podem ser formulados na forma de tabletes e cápsulas gelatinosas, de tabletes com ou sem sabor, etc.
Bioequivalentes ou suficientemente similares quando Cmáx e AUC (área sobre curva) são similares com intervalo de confiança de 90%.
Considerando que esse triângulo corresponde às bases de uma curva de dose tempo por concentração plasmática, a linha preta indicaria a absorção, e a linha vermelha a excreção. Quanto mais inclinadas fossem, mais eficientes seriam esses processos.
Drogas de absorção lenta deslocam o pico para direita. Drogas de infusão contínua apresentam menores picos.
Concentração plasmática de droga administrada na forma de infusão contínua ou na forma de bolus:
A concentração plasmática depende do modo de administração. A infusão contínua aumenta a concentração até o SS, steady state, a concentração plasmática obtida quando a taxa de eliminação é igual à de absorção. 
No caso de bolus isso não é possível, por se tratar de uma administração única.
Estas curvas são facilitadas: o azul é uma infusão contínua, com aumento contínuo até uma situação de steady state, que diminui depois de interrompida a infusão. No caso de uma injeção de 100 micromolar duas vezes ao dia, haverá um aumento seguido por queda, por eliminação. Doses crônicas resultam nesse perfil, que é repetido até se atingir uma faixa desejável.
Se há uma droga de meia-vida muito longa, de, por exemplo, 24h, quantas vezes o medicamento deve ser administrado para se chegar à faixa ideal (no caso de um tratamento crônico)? Mais vezes. Serão necessárias de 4 a 5 vezes para a pessoa ter, no plasma, a quantidade de medicamento desejada. 
Supondo que entre 50 e 100 é a faixa terapêutica, administrando-se diferentes doses, é possível que não se atinja a dose terapêutica (verde) ou que se atinja a dose tóxica (vermelho).
No caso de uma administração endovenosa, há uma queda progressiva, de modo que o volume de distribuição é igual à dose aplicada sobre C0. Na concentração logarítmica, a queda representada por uma reta, do ponto de vista de eliminação, indica uma taxa de eliminação exponencial.
Existem, então, medicamentos com farmacocinéticas lineares e não-lineares:
Linear: cinética de primeira ordem - a taxa de eliminação é proporcional à quantidade da droga presente. Aumentos na dose administrada resulta em aumento proporcional na concentração da droga no plasma e, também, na quantidade eliminada.
Não-linear: cinética de ordem zero - a taxa de eliminação é constante, independente da quantidade da droga presente. Aumentos na dose podem saturar os sítios de ligação das enzimas e resultar em aumentos não proporcionais de droga no plasma (maior toxicidade). A droga será eliminada a uma taxa constante, independente da dose.
Meia-vida: tempo necessário para que a concentração plasmática da droga diminua pela metade.
Princípios da farmacocinética:
Steady state: a quantidade de droga administrada é igual à quantidade de droga eliminada durante o intervalo de administração, resultando em um platô, ou em níveis constantes no plasma. Relevante na administração crônica.
Drogas com meia vida curta chegam ao steady state mais rapidamente. Drogas com meias-vidas longas podem demorar até semanas para alcançarem o steady state.
Para efeitos rápidos, pode ser aplicada uma dose de ataque, maior que a dose de manutenção, para que a concentração plasmática da droga se eleve muito rapidamente. 
Dose de ataque: permite que a dose terapêutica no plasma seja alcançada rapidamente. A dose de ataque deve ser mantida a mesma, independentemente de disfunções no metabolismo ou na eliminação. 
A digoxina é um dos medicamentos em que se utiliza a dose de ataque.
Michaelis-Menten: a cinética de saturação segue uma cinética linear até que as enzimas se tornem saturadas. Enzimas responsáveis pelo metabolismo e pela eliminação se tornam saturadas resultados em aumentos não proporcionais dos níveis da droga. Podem ter efeitos tóxicos.