NEUROTRANSMISSÃO ADRENÉRGICA

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ARMACOLOGIA
NEUROTRANSMISSÃO ADRENÉRGICA E COLINÉRGICA
Aula 1 (09/10/2017)
A neurotransmissão adrenérgica diz respeito da noradrenalina, lembrando-se de sistema nervoso simpático, enquanto que a neurotransmissão colinérgica diz respeito da acetilcolina, lembrando-se de sistema nervoso parassimpático. 
Fig. 1: esquema demonstrando a divisão do Sistema Nervoso.
O encéfalo é a porção do Sistema Nervoso Central (SNC) acima do forame magno e a medula espinhal é a porção abaixo do forame magno. O encéfalo se divide em cérebro, tronco encefálico e cerebelo. O cérebro se divide em telencéfalo e diencéfalo. O Sistema Nervoso Periférico é representado pelos gânglios e neurônios que estão na periferia, fora das barreiras que estão protegendo o encéfalo e medula espinhal, como o crânio e vértebras, respectivamente. O encéfalo está protegido ainda pelas meninges: dura-máter, aracnoide e pia-máter. 
Os gânglios são os lugares de comunicação entre dois neurônios. No SNC, existem vários gânglios formando os núcleos da base, por exemplo. O SNP se dividirá em aferente e eferente. O aferente é o que traz sinais externos para o SNC, como tato, visão, olfato, audição, paladar. A nocicepção (dor) também é representada pelo tato. 
O mais conhecido, do ponto de vista farmacológico, é a via efetora ou via motora. É aquela via onde sai o estimulo do SNC para a periferia, seja para uma contração muscular, contração de uma glândula, estimular uma midríase ou miose ocular, controla a pressão sanguínea fazendo vasodilatação ou vasoconstrição, motilidade do trato gastrointestinal. 
O sistema eferente se divide ainda em somático e autônomo. O somático está relacionado com a inervação da musculatura esquelética, que é o que garante a vida de relação, pois promove a contração de musculatura esquelética de forma voluntária. Na inervação do musculo esquelético, terão receptores nicotínicos que se ligam na acetilcolina. Terão fármacos que podem mimetizar a ação da acetilcolina, ou que podem inibir a degradação da acetilcolina para que ela atue mais, como os organofosforados, carbamatos. Há fármacos também que bloqueiam os receptores nicotínicos que farão o relaxamento muscular. 
O sistema nervoso autônomo também pode ser chamado de sistema nervoso involuntário e antigamente era chamado de vegetativo. É o que está relacionado com o controle da pressão arterial, frequência cardíaca, motilidade de trato gastrointestinal etc. Langley substituiu o termo vegetativo por autônomo em 1918, porque ele percebeu que existiam alguns centros de controle. O SNA surge de locais do SNC (hipotálamo, bulbo, medula espinhal) para inervar as diferentes vísceras, por isso o termo autônomo demonstra que há controle pelo SNC, diferente do termo vegetativo que insinuava que não havia controle. 
O termo sistema nervoso autônomo foi dado por Dale em 1954, dividindo em 2 partes: simpático e parassimpático. O simpático seria o adrenérgico, com o principal neurotransmissor sendo a noradrenalina. O parassimpático seria o colinérgico, com o principal neurotransmissor sendo a acetilcolina. Esses dois sistemas se diferem de varias formas: farmacológica (por apresentarem neurotransmissores diferentes), anatômico e fisiológico. O neurônio do Sistema Nervoso Simpático (SNS) que surge do SNC é muito curto, há um gânglio, e depois chegando a outros tecidos um neurônio longo, sendo esta, portanto uma característica anatômica. O primeiro neurônio do Sistema Nervoso Parassimpático (SNP) é muito longo, há um gânglio próximo do órgão efetor, tento, portanto um segundo neurônio curto. 
A relação de neurônios no SNS é de 1:20, pois ocorre estimulação de vários neurônios. Existe um neurônio primário ou pr-e-ganglionar e vários pós-ganglionares. No SNP, a relação é de 1:1 e o primeiro neurônio ou pré-ganglionar é longo, forma uma sinapse próxima do órgão efetor com apenas um neurônio. 
Fig. 2: esquema demonstrando as diferentes anatômicas e fisiológicas dos SNS e SNP. 
O SNA controla a frequência cardíaca (FC), pressão arterial (PA), respiração fazendo broncoconstrição ou broncodilatação, temperatura corporal, visão fazendo midríase ou miose ocular, motilidade e secreção gastrointestinal. 
A maioria das vísceras são inervadas pelos dois sistemas, e é o balanço dos dois que vai permitir o funcionamento correto dessas vísceras. As glândulas sudoríparas só possuem inervação simpática, pois sua secreção só é liberada em momentos de estresse, luta ou fuga. 
Fig. 3: esquema demonstrando todos os neurotransmissores. No SNC, o principal neurotransmissor excitatório é o glutamato (aminoácido) e o principal inibitório é o GABA. No SN periférico, há noradrenalina (simpático) e acetilcolina (parassimpático). Observar a proximidade entre a origem dos neurotransmissores derivados das aminas biogênicas, principalmente nas monoaminas que vão se converter em serotonina e catecolaminas (aminas + grupo catecol). Um antidepressivo que impede a receptação de serotonina, pode impedir a receptação de noradrenalina também e por isso a pressão arterial aumenta. 
Fig. 4: esquema demonstrando as vias dos sistemas, com seus respectivos neurônios. O somático é o mais fácil, pois o neurônio que sai da medula já inerva a musculatura caracterizando o chamado “arco reflexo”, tendo acetilcolina como neurotransmissor com receptores nicotínicos nos músculos esqueléticos. O parasimpático com neurônio pré-ganglionar longo, um gânglio próximo ao órgão efetor com acetilcolina como neurotransmissor em receptor nicotínico no gânglio e muscarínico no órgão efetor. O simpático está sendo representado de varias formas, mas sempre com neurônios pré-ganglionares curtos e gânglios próximos à medula chamados de gânglios paravertebrais e um neurônio pós-ganglionar longo chegando ao órgão efetor. Observe que na sinapse ganglionar há acetilcolina (AC) atuando em receptores nicotínicos (N). 
Os receptores nicotínicos podem ser de dois tipos: neuronais ou ganglionares e motores. Tanto no simpático quanto no parassimpático, na sinapse ganglionar terá a acetilcolina atuando em receptor nicotínico fazendo a transdução do sinal. O neurotransmissor efetor no parassimpático sempre será acetilcolina atuando em receptores muscarínicos. No simpático, o principal neurotransmissor será a noradrenalina (NE) atuando em receptores α e β. Mas no simpático, há também como neurotransmissor efetor a adrenalina (Epi de epinefrina) que é secretada pela glândula adrenal e a dopamina que vai atuar em receptores D1. 
Existe uma única exceção no simpático em que o neurotransmissor efetor é a acetilcolina. Na glândula sudorípara, há a liberação de acetilcolina que irá atuar em receptor muscarínico. É considerada como parte do simpático, pois anatomicamente o neurônio pré-ganglionar é curto, possui gânglio paravertebral, e o neurônio pós-ganglionar é longo que ira inervar a glândula. Fisiologicamente, a glândula é estimulada em situações de estresse, luta e fuga para aumentar a sudorese, portanto, se caracterizando como parte do simpático. 
O parassimpático surge de porções bem altas ou baixas da medula, como bulbo e região sacral. Já o simpático surge da região toraco-lombar. Também sendo uma diferença anatômica. 
Parassimpático: pré-ganglionar (acetilcolina em nicotínico), pós-ganglionar (acetilcolina em muscarínico). Neurônio longo e depois neurônio curto, com gânglio próximo ao órgão efetor. Relação de 1:1.
Simpático: pré-ganglionar (acetilcolina em nicotínico), pós-ganglionar (noradrenalina em α e β, dopamina em D1, acetilcolina em muscarínico e adrenalina que é produzida pela adrenal). Lembrar que a acetilcolina está presente somente na exceção das glândulas sudoríparas. Relação de 1:20.
A adrenalina é uma molécula de noradrenalina modificada. Vai atuar quando em situações que exigem uma carga maior para superar estresses longos ou em momentos de luta e fuga. É liberada no sangue, onde vai atuar em qualquer lugar que possuir receptor. A glândula adrenal é estimulada pelo simpático em momentos de estresse, serão liberadosadrenalina e cortisol. A adrenalina no sangue irá atuar em receptores α e β, assim como a noradrenalina atua. Os receptores α do vaso sanguíneo fazem vasoconstrição, os receptores β no pulmão fazem broncodilatação para ter mais folego em situações de luta e fuga, os receptores β no coração aumentam a frequência cardíaca. O cortisol liberado pela adrenal aumenta a sensibilidade dos receptores, ocorrendo um sinergismo de potenciação. Os únicos neurônios que produzem adrenalina são os da medula da adrenal, não há produção central de adrenalina. 
A dopamina faz vasodilatação em locais específicos onde não pode faltar sangue. Existe no cérebro, rins etc. 
O parassimpático foi reconhecido antes do simpático, por Loewi que estava estudando em 1921, o estimulo provocado no nervo vago que mudava a frequência cardíaca. Ele observou que quando estimulava o nervo vago, diminuía a frequência cardíaca. Ele fez um estudo diferente, com um coração vivo de rã e colocou em um compartimento com o nervo vago preservado. 
Fig. 5: figura mostrando o estudo de Loewi. Ele observou que ao estimular o nevo vago, a frequência cardíaca diminuía. Então ele coletou o caldo formado no primeiro compartimento e bombeou para o outro coração (à direita) que estava sem estimulo do nervo vago. Ele observou que a substancia presente no caldo que foi liberada pelo nervo vago diminuía a frequência cardíaca. Ele chamou essa substancia de “vagusstoff” que seria “substancia do vago” que hoje se sabe ser a acetilcolina. 
Os nervos cranianos oculomotor (III), facial (VII), glossofaríngeo (IX) e vago (X) possuem uma porção parassimpática. 
Fig. 6: imagem ilustrativa demonstrando a ação dos sistemas. O simpático será ativado em momentos de luta e fuga, enquanto o parassimpático será ativado em momentos de descanso e digestão. 
Fig. 7: imagem ilustrativa demonstrando a atuação dos sistemas em diferentes locais e tecidos. Em relação à pupila, o simpático fará dilatação (midríase) para garantir uma visão melhor na luta e fuga, enquanto o parassimpático fará constrição (miose) para estimular o sono no momento de descanso e digestão. Em relação à salivação, é estimulada pelo parassimpático no momento da alimentação, enquanto que pelo simpático será inibido. Em relação ao pulmão, terá broncodilatação pelo simpático e broncoconstrição pelo parassimpático. Em relação ao coração, o parassimpático fará diminuição da frequência cardíaca enquanto que o simpático fará aumento. Em relação ao estômago, terá uma estimulação maior pelo parassimpático para que a digestão ocorra com satisfação, da mesma forma pelo parassimpático também ocorre contração da vesícula biliar e aumento do peristaltismo intestinal, enquanto que no simpático terá uma inibição da atividade do estomago e do peristaltismo intestinal, mas terá estimulação da quebra de glicogênio pelo fígado para liberar glicose no sangue dispondo energia. Em relação à bexiga, pelo simpático terá uma inibição da contração, logo relaxando a bexiga para impedir que a diurese ocorra no momento de luta e fuga, enquanto que no parassimpático ocorre a contração da bexiga. Em relação à reprodução, o simpático promove a ejaculação e o parassimpático promove a ereção. 
Existem sistemas não-adrenérgicos e não-colinérgicos (NANC), como no trato gastrointestinal que será inervado pelo simpático, parassimpático e pelo NANC. Os neurotransmissores NANC que atuam neste local e irão interferir na funcionalidade do TGI, são serotonina, adenosina e polipeptídeo intestinal vasoativo. 
Inervação do trato respiratório: Há inervação simpática e parassimpática. No simpático há receptores β que farão broncodilatação, no entanto o neuronio não chega ao musculo liso dos bronquios, e sim a adrenalina que foi produzida pela adrenal e que caiu no sangue, então é proposital ter receptor onde não há neuronio chegando pois é a adrenalina que vai atingir esses receptores. O neuronio liberará noradrenalina que vai atuar nos vasos sanguineos e nas glandulas do pulmão, diminuindo secreção das glandulas e fazem vasoconstrição pulmonar. Mas no trato respiratorio, há muito mais inervação parassimpática do que simpática. No simpático, há esparsos receptores β para fazer broncodilatação, já no parassimpático, há muitos receptores muscarinicos que vão fazer broncoconstrição porque a tendência do pulmão é broncoconstrição para evitar a entrada indesejada de agentes infecciosas, corpos estranhos etc., e além disso diferentemente do simpático, o neuronio parassimpático chega diretamente no musculo liso para estimular com acetilcolina os muscarinicos, logo é muito mais facil acontecer broncoconstrição do que broncodilatação. Há inervação no trato respiratorio por NANC também, ocorrendo por substancia P e neurocinina A e B. 
Aula 2 (10/10/2017)
Impulso elétrico → liberação do neurotransmissor pré-ganglionar (pela bomba de Na+ e K+, que normalmente expulsa Na+ e internaliza K+, começa a entrar Na+ na célula após o impulso e junto dele, vem o Ca2+) → Ca2+ muda a permeabilidade da membrana fazendo com que as vesiculas presentes com acetilcolina se fundem à membrana → liberação de neurotransmissores específicos, pois se for um neuronio noradrenérgico vai liberar noradrenalina, se for dopaminérgico vai liberar dopamina, se for colinérgico vai liberar acetilcolina, vai depender da especiliazação que o neuronio teve → transdução do estímulo → ativação de receptores especificos → promovem sua ação → degradação e/ou recaptação dos neurotransmissores, dependendo do tipo pois a acetilcolina geralmente é degradada e a noradrenalina é recaptada. 
NEUROTRANSMISSÃO ADRENÉRGICA: 
Noções de hemodinâmica: a pressão arterial é aquela pressão lateral exercida pelo sangue que está dentro do vaso. Há a pressão arterial sistólica e diastólica, sendo que a sitólica está relacionada com a distensão maxima das grandes arterias, então terá a pressão maxima no momento da ejeção ventricular. E a diastólica seria quando há a distenão minima das paredes entre as ejeções, então é exatamente quando o coração acabou de ejetar o sangue e está enchendo novamente. 
O pulso é a diferença entre as pressões diastolica e sistólica. E a pressão arterial média pode ser calculada por uma media ponderada considerando a pressão sistólica e diastólica. 
PA = DC x RVS, onde PA é pressão arterial, DC é debito cardiaco e RVS é resistencia vascular sistemica. 
O debito cardiaco é a quantidade de sangue que está sendo ejetada pelo ventriculo. O debito depende do volume sistólico e da frequencia cardiaca. 
DC = Vol.sistólico x Fc
Um paciente que perdeu muito sangue, diminuiu o volume sistólico, logo aumentará a frequencia cardiaca para manter o debito cardiaco e a pressão arterial. 
O volume sistólico depende da pré-carga, força de contração (inotropismo) e a pós-carga. 
Vol.sist = inotropismo x pré-carga / pós-carga
A pré-carga é a quantidade de sangue que está dentro do ventriculo no momento da contração. A força de contração ou inotropismo está relacionado com a complacencia da parede do ventriculo, se deve avaliar se essa parede ventricular está forte o suficiente para contrair de força satisfatória. Se o animal tiver uma cardiomiopatia dilatada, a parede não baterá direito pois está muito fina. Se o animal tiver uma cardiomiopatia hipertrófica terá um inotropismo aumentado, mas uma pré-carga diminuida pois o ventriculo ocupa grande parte do espaço de onde seria o espaço do sangue (luz ventricular). A pós-carga vai interferir de forma negativa no volume sistólico, logo é a quantidade de sangue que está presente na arteria no momento da ejeção servindo como resistencia ao ventriculo, sendo basicamente o que “sobra” de sangue na arteria. 
Pressão arterial baixa: pode ser que o debito cardíaco esteja baixo, então a frequência cardíaca que não está adequada ou o volume sistólico? A frequência cardíaca é possível quantificar. Se for quantificada e estiver normal, ou aumentada então o volume sistólico que está baixo e a frequência aumentou para compensar. Se o volume sistólicoestá baixo, há uma baixa pré-carga? O paciente perdeu sangue? O coração está contraindo direito? Se o paciente não perdeu sangue, mas o coração não está contraindo direito devido à uma cardiomiopatia dilatada. Ou o paciente está com uma pós-carga excessiva servindo de resistência em um quadro congestivo? 
A resistência vascular sistêmica é aquela resistência que existe para a passagem de sangue, e que vai depender da viscosidade do sangue, do comprimento do vaso e do diâmetro do vaso. Quanto maior for o diâmetro do vaso, menor será a resistência. Quanto menor for o diâmetro do vaso, maior será a resistência. Em uma vasodilatação, a resistência estará diminuída e a pressão arterial abaixa. Em uma vasoconstrição, a resistência estará aumentada e a pressão aumenta. 
PA = pré-carga x força de contração / pós-carga x frequência cardíaca x RVS
Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona: favorece o aumento da resistência vascular. Se aumenta a resistência vascular, terá uma vasoconstrição aumentando a pressão arterial. É um sistema que gera hipertensão. Inclui não só o cardiovascular, e sim os pulmões, rins e fígado. O fígado produz angiotensinogênio, tendo, portanto uma participação pequena neste sistema. E a renina que é produzida pelo rim, faz a conversão de angiotensinogênio em angiotensina I, que será convertida pela Enzima Conversora de Angiotensina (ECA) produzida pelo pulmão, em angiotensina II. A angiotensina II terá vários receptores nos tecidos, que terá varias atuações para favorecer o aumento da pressão arterial. Irá bloquear a recaptação de catecolaminas como noradrenalinas, não sendo recaptada terá mais efeito que é a vasoconstrição. Estimula a glândula hipófise para liberar vasopressina e estimula a adrenal para que produza catecolaminas. A vasopressina terá atuação nos túbulos renais fazendo absorção de água aumentando o volume plasmático, volume sistólico, débito cardíaco e por fim, a pressão arterial. A vasopressina é um anti-diurético que terá atuação nos túbulos renais mas também nos vasos sanguíneos que irá fazer vasoconstrição. A angiotensina II degrada substancias que são vasodilatadoras como bradicinina, otimizando ainda mais a vasoconstrição. Além disso, aumenta a secreção de aldosterona pelo córtex da adrenal, que fará reabsorção de sódio que puxará agua. Com a aldosterona, aumenta a RVS e o débito cardíaco, pois aumenta o volume sistólico, culminando no aumento da pressão arterial. 
Há medicações que são inibidores da ECA, impedindo a conversão de angiotensina I em angiotensina II. Se não converte, nada disso ocorre, pois a angiotensina I não se liga aos receptores. 
Fig. 8: esquema demonstrando o Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona. 
Pressão arterial alta: por um aumento do débito cardíaco, ou aumento da RVS, ou até mesmo os dois juntos. A RVS aumentaria por vasoconstrição por liberação de adrenalina em momentos de estresse, num estado inicial de choque que está tentando compensar. A vasoconstrição vai ocorrer devido à ativação do simpático. Pode ter aumento do débito cardíaco por uma pré-carga excessiva (muita fluidoterapia, principalmente em pacientes renais que podem não estar urinando) ou por um inotropismo muito forte (cardiomiopatia hipertrófica). 
Fig. 9: pressão arterial considerada alta. 
Para tratamento de hipertensão: se for por vasoconstrição excessiva, deve-se diminuir a vasoconstrição com vasodilatadores. Mas se ocorreu hipertensão por um debito cardíaco alto, deve-se diminuir a pré-carga com diuréticos. Por isso é comum a associação de vasodilatadores com diuréticos para potencializar o efeito em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva. O vasodilatador pode ser um anti-adrenérgico, um antagonista do simpático que vai antagonizar a noradrenalina. 
Pressão arterial baixa: pode ser uma resistência vascular diminuída em uma vasodilatação, por uma baixa ativação do simpático, pode ser em casos de anestesia que vai deprimir o simpático podendo provocar hipotensão. Toxinas também vão interferir e provocar vaso dilatação porque vão promover a liberação de histamina, prostaglandinas, e outras substancias inflamatórias e a adrenalina não vai conseguir compensar pois tem muitas toxinas e mediadores da inflamação, então toxinas de processos infecciosos vão causar vasodilatação para facilitar a migração dos leucócitos. Um choque descompensado em um animal que está tentando manter a pressão arterial mas não consegue pois está gastando muita energia pra isso e mesmo assim não está conseguindo manter, então descompensa e o simpático cai e a pressão arterial cai também. Um débito cardíaco diminuído por pouca força de contração, em casos de anestesia isso pode ocorrer ou mesmo em uma cardiomiopatia dilatada onde não tem mais complacência ventricular. Ou uma pré-carga inadequada por um pouco volume de sangue após uma hemorragia ou porque o coração está batendo muito rápido para compensar a um baixo volume sistólico. Uma desidratação leva a um comprometimento de todos os líquidos do corpo, seja dentro da célula, interstício e dentro do vaso, logo diminuirá o volume sistólico, a pré-carga e a pressão arterial. 
Fig. 10: pressão arterial considerada baixa. 
Tratamento de pressão arterial baixa: usa drogas que são adrenérgicas que vão fazer vasoconstrição que mimetizam a ação da noradrenalina e adrenalina, ou a própria epinefrina (adrenalina sintética) e norepinefrina (noradrenalina sintética) que são vasopressores. E há fármacos que são inotrópicos que vão promover um aumento da contração cardíaca, como a adrenalina e noradrenalina. Os inotrópicos atuam aumentando o débito cardíaco (em receptores β) enquanto que os vasopressores atuam no vaso sanguíneo (em receptores α e V1a onde a vasopressina atua) aumentando a RVS. 
CATECOLAMINAS: noradrenalina, dopamina e adrenalina. São monoaminas com grupo catecol (benzeno com 2OH-). São formadas a partir de um aminoácido que é a L-tirosina, que é captada para dentro do neurônio, é convertida em L-dopa e depois em dopamina. Se esse for um neurônio dopaminérgico, a conversão para em dopamina pois só possui a enzima para converter tirosina em dopamina. Se for um neurônio noradrenérgico, converte a dopamina em noradrenalina. 
Fig. 11: esquema ilustrativo demonstrando a biossíntese das catecolaminas. 
Tirosina → L-dopa → Dopamina → Noradrenalina → Adrenalina (na adrenal). 
Adrenalina só é formada na medula da glândula adrenal. Já a dopamina e a noradrenalina são formadas no SNC e no periférico. 
Liberação das catecolaminas: ocorreu um estimulo proveniente do SNC que estimulou um neurônio pré-ganglionar, faz uma sinapse e estimula o neurônio pós-ganglionar. Ocorre uma despolarização na membrana nervosa promovendo um influxo de cálcio que fará uma fusão da vesícula com a membrana plasmática liberando aquela molécula pronta armazenada de noradrenalina ou dopamina. 
Há medicamentos que podem aumentar ou inibir a liberação de noradrenalina. A anfetamina que é uma droga ilícita, a tiramina que está presente em queijos e vinhos e a própria efedrina que aumentam a liberação de noradrenalina, dopamina e em menor grau a serotonina também. Efedrina tem um baixo valor de distribuição se distribuindo, portanto no corpo todo, e é muito usada em pacientes com choque para manter a pressão arterial até que se pense em outra ação que possa ser feita, tem duração de 15 minutos dando tempo suficiente para o medico veterinário pensar em como proceder. 
A guanetidina é usada para inibir a liberação de noradrenalina. 
Interrupção: pode ser por recaptação ou degradação. A recaptação pode ser neuronal ou extra-neuronal. A neuronal é a mais importante, de tipo 1, ocorre pelo neurônio que liberou a noradrenalina e ele possui receptores que trazem a noradrenalina de volta para armazenar novamente. A cocaína e antidepressivos inibem a recaptação neuronal. A recaptação extra-neuronal não é tão comum, é do tipo 2, as moléculas tem uma afinidade menor pelos neurotransmissores então isso ocorre menos, mas pode ocorrer por células gliais, fígado,coração. 
A degradação é um fenômeno que acontece com a molécula quando é recaptada. E aquelas moléculas que escapam da recaptação e caem na corrente de sanguínea, serão degradadas também e existem enzimas que farão isso. 
Dentro do neurônio que liberou o neurotransmissor há a monoamino-oxidase (MAO) e por isso ocorre a degradação tanto de noradrenalina, dopamina, serotonina, tiramina etc. Existem 2 tipos de MAO: MAO-A e MAO-B. A MAO-A faz a degradação de noradrenalina e serotonina. A MAO-B faz a degradação de dopamina e tiramina, que também podem ser degradadas pela MAO-A. Se inibe a atividade da MAO, como há fármacos com essa capacidade, haverá um aumento de noradrenalina e serotonina promovendo um aumento da pressão arterial e podem utilizar como antidepressivos (fármacos inibidores da MAO) pois vai impedir a degradação de serotonina. 
Outra enzima é a catecol-O-metiltransferase (COMT) que fará a degradação destes neurotransmissores quando atingem a circulação sanguínea, principalmente a adrenalina. Está presente na fenda sinaptica, fígado e rins. 
Principal recaptação é a do tipo 1 pelo próprio neurônio, mas pode ter um suporte das células gliais pela recaptação do tipo 2. A degradação pode ocorrer pela MAO dentro do próprio neurônio que recaptou a molécula ou pela COMT caso essa molécula chegue à circulação sistêmica. 
Fig. 12: imagem ilustrativa demonstrando como funciona a interrupção das moléculas de neurotransmissores, no caso representado a noreprinefrina (noradrenalina). Ocorreu um estimulo, a vesícula se funde à membrana liberando a noradrenalina na fenda sináptica, uma parte atinge seus receptores para fazer seu efeito e outra parte é recaptada para dentro do neurônio novamente, e a parte que escapa será degradada pela COMT. A MAO está presente na mitocôndria e pode fazer a degradação da noradrenalina dentro neurônio, mas também pode ocorrer simplesmente o armazenamento da molécula. 
Antidepressivos: começa com fluoxetina, pois é o mais brando, geralmente é dado em casos de ansiedade de separação que o cão sofre. Caso não tenha corrigido o problema, entra com amitriptilina que tem uma função anti-inflamatória também então é muito útil. A selegilina é utilizada na disfunção cognitiva senil (animal que fica vocalizando a noite. Seria o “Alzheimer dos animais”).
RECEPTORES: para dopamina são os dopaminérgicos (da família D1 e D2). Para adrenalina e noradrenalina são os α e β que podem ser α (1 e 2) e β (1,2 e 3). A dopamina sintética tem afinidade pelos receptores D1 e D2, mas em doses altas pode mudar um pouco sua afinidade quando ela começa a atingir outros receptores quando todos os seus foram ocupados, atingindo α e β. 
Dopamina: está presente no SNC e é importante no sistema mais primitivo, nos instintos. No sistema extrapiramidal existem muitos neurônios dopaminérgicos e receptores para dopamina, principalmente nas vias corticais e mesolimbicas. Também há receptores para dopamina na periferia, em locais estratégicos, como nos leitos vasculares renais, mesentéricos e coronários (uma situação de estresse, ativa muito o simpático, terá muita noradrenalina e adrenalina sendo liberada, fará muita vasoconstrição e vai deslocar tudo para uma resposta de fuga, fazendo midríase, diminuir a função do trato gastrointestinal, broncodilatação, aumenta a frequência cardíaca. Mas uma vasoconstrição intensa no coração, entrará hipóxia e pode gerar um infarto do miocárdio, para evitar isso há receptores nas coronárias que fará vasodilatação. 
Os receptores D1 e D2 fazem vasodilatação em leitos importantes, principalmente em momentos de estresse para que não falte oxigênio. Também há receptores no encéfalo, mas já sendo no SNC, falando de periferia são estes os locais onde a dopamina atua. 
Fig. 13: imagem ilustrativa mostrando os receptores de dopamina da família D1 e D2. O receptor D1 está acoplado à uma proteína G estimulatória (Gs) e o D2 está acoplado à uma proteína G inibitória (Gi). A Gs vai atuar a partir do AMPc, degradação do PIP2, mobilização do Ca2+ e ativação das proteínas quinases. A Gi vai fazer a diminuição do AMPc, aumento do influxo de K+ e diminuição do Ca2+. 
Um paciente que não está urinando direito, pode fazer dopamina em doses baixas para que chegue mais sangue ao leito renal. Deve ser em doses baixas para que não atinja outros receptores além dos da família D1 e D2. 
Noradrenalina: está presente no SNC, acompanha as vias da serotonina então tem uma função também no SNC. Está presente nas fibras pós-ganglionares e é o principal neurotransmissor do simpático. 
A adrenalina é resultado da metilação da noradrenalina na medula da glândula adrenal, onde há fibras pós-ganglionares que vão liberar a adrenalina no sangue. 
Os receptores adrenérgicos são α e β. São todos acoplados à proteína G e vão se ligar tanto à adrenalina quanto na noradrenalina, e a dopamina em doses altas também atinge esses receptores. 
α (1,2), sendo que α1 está acoplado à uma proteína Gq e α2 está acoplado à uma proteína Gi. Os receptores β estão todos acoplados á proteína Gs. 
Fig. 14: imagem demonstrando a diferença entre noradrenalina e adrenalina, sendo que estruturalmente a diferença é pequena, pois a adrenalina só possui um radical metil (CH3) no final da cadeia. Observe a afinidade pelos receptores em cada uma das moléculas. A noradrenalina atua muito bem em receptores α1 e α2, mas atua melhor em β1 do que em β2 e isso é muito proposital, porque a noradrenalina é liberada por um neurônio que não chega aos receptores β2 do pulmão, mas chega nos receptores β1 do coração se aproximando bastante da fibra cardíaca. A adrenalina possui afinidade igual ao β1 e β2 porque ela atinge a corrente sanguínea e consegue atingir os receptores β2 no pulmão. 
Fig. 15: tabela mostrando os receptores α1 e α2, com sua localização, seus agonistas e antagonistas. 
O receptor α1 está acoplado à proteína Gq, então o alvo da ação é a fosfolipase C, 2º mensageiro sendo o IP3 e DAG e os mecanismos efetores são proteína quinase (PK) e o Ca2+. O Ca2+ no vaso sanguíneo fará vasoconstrição. No fígado, favorecerá a quebra do glicogênio. No olho fará midríase. No musculo liso e no trato urinário fará contração da bexiga e esfíncteres, então o animal não consegue urinar. No TGI, faz relaxamento, ou seja, redução da motilidade, mas também contração dos esfíncteres. Como agonistas, há norepinefrina e epinefrina com a mesma afinidade e a dopamina em concentrações altas também consegue o efeito de vasoconstrição. Os antagonistas são prazosina e caverdilol. Prazosina é utilizada quando há lesão medular e uma contração excessiva de esfíncter uretral, mas também pode ser utilizada como um anti-hipertensivo pois vai provocar vasodilatação. 
O receptor α2 está acoplado à proteína Gi, então fazem inibição de adenilato ciclase, diminuição do AMPc e PKA, com isso aumenta a passagem de K+ e diminui o Ca2+. Se aumenta a passagem do K+, há uma ação inibitória, pois hiperpolariza, com isso no SNC inteiro terá uma depressão do simpático, logo uma diminuição da liberação de noradrenalina no SNC. As drogas que irão atuar como agonistas são a norepinefrina e epinefrina. A adrenalina produzida pela glândula adrenal não chega ao encéfalo, pois se chegasse diminuiria todo o tônus simpático, então quando há uma ativação do simpático, há uma grande liberação de noradrenalina no SNC, periferia e adrenalina na periferia. É a adrenalina que contribui para aumentar tanto o tônus simpático no final, mas isso é controlado, pois a noradrenalina também tem receptores α2 no encéfalo que vai diminuir um pouco a resposta simpática. Os receptores α2 são atingidos pela xilazina, que é um sedativo que penetra a barreira hematoencefálica e atua só em α2, sendo então um agonista seletivo inibindo somente o tônus simpático. Então com isso a pressão arterial cai, a neurotransmissão noradrenérgica no SNC diminui e o paciente fica sedado. Detomidina e medetomidina também são fármacos importantes que são sedativos. Os antagonistas são ioimbina e atipamezoleque são os reversores da xilazina. 
Os receptores β se dividem em: β1, β2 e β3 mas todos são acoplados à proteína Gs. 
Os receptores β1 estão presentes principalmente no coração que vão estimular a força de contração cardíaca e da frequência cardíaca, logo tendo efeito inotrópico e cronotrópico positivo. Alguns agonistas interessantes para aumentar a força de contração cardíaca são isoproterenol, epinefrina e norepinefrina. A dobutamina também atua, mas é um inotrópico puro, pois atua somente em β1, enquanto que norepinefrina atua tanto em α quanto em β, então não é pura pois faz inotropismo e vasoconstrição também. A dopamina em concentrações intermediarias atinge os receptores β. É importante ressaltar que os receptores β1 estão nos rins também promovendo a liberação de renina, que quando liberada vai desencadear todo o processo do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona, culminando em aumento da pressão arterial. Gatos com hipertireoidismo tendem a ter pressão alta, pois os hormônios T3 e T4 aumentam o metabolismo e o débito cardíaco e levam à uma hipertrofia do miocárdio, levando à uma hipertensão associada à um problema endócrino, então para controlar a hipertensão deve atuar no coração usando um bloqueador β1, como propranolol, caverdilol ou atenolol, já que o problema não é nos vasos então não se usa vasopressor neste caso. 
Fig. 16: tabela mostrando os receptores β, com suas localizações, agonistas e antagonistas. 
Os receptores β2 devem ser lembrados principalmente nos pulmões, fazendo broncodilatação. Com isso, há fármacos que irão atuar para que isso ocorra como a epinefrina e norepinefrina, mas também a terbutalina como um agonista β2 específico. Os antagonistas serão propranolol e caverdilol. 
Os receptores β3 são menos importantes, mas potencializam o tônus simpático no SNC, promovem midríase no globo ocular e atuam no tecido adiposo fazendo lipólise. Os agonistas são norepinefrina e epinefrina. 
Então a ação do simpático nos demais tecidos: os receptores α e β farão dilatação da pupila. Diminuição de secreção de glandulas salivares e outras glandulas, como TGI, pancreas exócrino e endócrino. No coração, há ativação de β1 fazendo inotropismo e cronotropismo positivo. Nas arteriolas, há receptores α que vão fazer vasoconstrição com aumento da RVS. A glandula adrenal irá aumentar a secreção de catecolaminas. O rim terá maior estimulo para produção de renina levando à uma hipertensão. 
Fig. 17: esquema ilustrativo resumindo o que deve ser lembrado sobre os receptores α e β. 
	α1
	vasoconstrição
	α2
	diminuição do tônus simpático
	β1
	aumento do débito cardiaco
	β2
	broncodilatação
	β3
	lipólise
Aula 03 (16/10/2017)
DROGAS ADRENÉRGICAS: os fármacos adrenérgicos também são chamados de simpatomiméticos, pois mimetizam uma ação do simpático. Mas podem ter uma ação direta, indireta ou mista. Os de ação direta são os que atuam nos receptores e são seus agonistas. Os indiretos atuam aumentando as concentrações plasmáticas dos neurotransmissores endógenos, impedindo a recaptação e estimulando a liberação e com isso aumenta o simpático. Os de ação mista atuam como agonistas e podem estimular a liberação ou inibir a recaptação também. 
Mista: Efedrina. Favorece a liberação das catecolaminas endógenas e atua diretamente nos receptores. É um fármaco simpatomimético direto e indireto, por isso é um fármaco de ação mista. É um fármaco vasopressor e inotrópico, ou seja, consegue aumentar a pressão arterial fazendo vasoconstrição, mas também aumenta a força de contração cardíaca. Atua nos receptores α1, α2, β1, β2, os mais abundantes são α1 e β1. Pode ser usada na síndrome choque (deficiência de oxigênio nos tecidos que leva à morte celular. Entra em choque por hipotensão ou obstrução que não deixa o sangue chegar. Pode ser cardiogênico, vasogênico ou distributivo e hipovolêmico), principalmente quando não se sabe a origem do choque e qual seu tipo, porque a efedrina vai ser útil fazendo vasoconstrição (aumentando RVS no choque vasogênico que está fazendo muita vasodilatação), melhora o inotropismo (choque cardiogênico) e o hipovolêmico pode ser revertido na fluidoterapia. A efedrina favorece a liberação de noradrenalina, dopamina e em menor grau da serotonina e ainda impede a recaptação. 
Farmacocinética da efedrina: é uma base fraca, por isso é dada via endovenosa. É eliminada pelos rins, então em uma urina básica terá um aumento da reabsorção tubular passiva aumentando sua meia-vida. Tem um volume de distribuição é baixo, sendo 3 mL/kg tendo uma distribuição homogênea ficando pouco no sangue. O metabolismo acontece pouco e grande parte é eliminado inalterado (80% nas primeiras 48h) mas uma parte sofre metabolismo hepático (5%) que se torna fenilpropanolamina, que é inativa. Então como tem pouco metabolismo hepático neste fármaco, se o paciente estiver com uma lesão hepática, pode administrar efedrina, pois não terá nenhum efeito negativo. 
Indicações: choque (em dose única, justamente para ter tempo de colocar os outros fármacos em infusão contínua, demorando um tempo para calcular dose e diluição dos fármacos, e devido ao efeito terapêutico da efedrina ser de 10-15 minutos, oferece o tempo necessário) e descongestionante nasal (caiu em desuso, mas por muito tempo foi utilizada). 
Dose: 0,1-0,2mg/kg com duração do efeito terapêutico de 10-15 minutos dando tempo para preparar infusão continua de noradrenalina + dopamina + dobutamina. 
Direta: Epinefrina e norepinefrina. São sinônimos para adrenalina e noradrenalina, respectivamente. Atuam nos receptores α1, α2, β1, β2, logo não interferem na liberação ou recaptação das catecolaminas. Há uma afinidade semelhante pela adrenalina e noradrenalina pelos receptores α1 e α2. A adrenalina atua melhor em β2 do que a noradrenalina, porque há neurônios levando a noradrenalina diretamente para o coração mas não existe isso no pulmão, então a adrenalina atua melhor no pulmão (β2) do que a noradrenalina. 
Indicações: norepinefrina é utilizada para manter a pressão arterial na síndrome choque (em casos emergenciais, faz o ABC e aplica efedrina que vai estabilizar a pressão arterial temporariamente até que a infusão continua de norepinefrina seja preparada). A dose é 0,05-0,5 μg/kg/min. 
As doses de epinefrina são baixas (0,01mg/kg IV), podendo ser feitas a 3-5 minutos ou dose alta (0,1 mg/kg IV) mas sendo dose única. O ideal é trabalhar em doses únicas. É utilizada em parada cardíaca (faz massagem cardíaca e aplica adrenalina. Se não conseguir acesso venoso, faz intracardiaca. Se tiver tempo de seguir o ABC, é o melhor). Gatos hipotérmicos não vão responder à administração de noradrenalina e adrenalina, pois os receptores α e β ficam dessensibilizados. Pode ser usada também em casos de anafilaxia (broncoconstrição, inclusive em felinos que fazem muita broncoconstrição em reação anafilática e para de respirar, então a adrenalina atua muito bem revertendo o caso). A epinefrina também é utilizada para aumentar o tempo de efeito de anestésicos locais (lidocaína com vasoconstritor terá maior efeito do anestésico local, pois faz vasoconstrição e com isso diminui a absorção, algumas vezes consegue dobrar o tempo de ação do anestésico). Deve-se ter cuidado, pois a epinefrina é muito potente, a vasoconstrição que ela produz é a máxima que se consegue. Não faz infusão continua de epinefrina/adrenalina, pois a vasoconstrição gerada pode causar lesões renais pela diminuição da chegada de sangue no glomérulo. Então a epinefrina é usada em casos de assistolia, anafilaxia e com anestésicos locais. Não deve ser usada para manutenção de pressão arterial devido à potente vasoconstrição. 
Farmacocinética da epinefrina e norepinefrina: sofrem biotransformação pela COMT (presente no fígado, músculos e plasma) e MAO. A eliminação é renal. 
Efeitos colaterais: isquemia tecidual que pode resultar em necrose e injuria renal aguda (para que ocorra um bom funcionamento renal é preciso uma pressão arterial estável, então em uma vasoconstriçãointensa que diminui a chegada de sangue no leito renal, que está acostumado a receber grandes quantidades de sangue). 
Direta: Dobutamina e dopamina. A dopamina atua em receptores D1 e D2, mas em doses intermediárias acaba atuando também em receptores β1 e β2 e em doses altas atua em receptores α1 e α2. Então a dopamina muda sua farmacodinâmica de acordo com a dose utilizada. Um paciente com lesão renal que não esta produzindo urina, faz dopamina em doses baixas para que ela atinja receptores DOPA e faça vasodilatação aumentando a perfusão renal. Em equinos, usa muito dopamina para melhorar a nutrição do intestino, pois em cavalos ocorre muito necrose por isquemia de alça intestinal. Em doses intermediarias, é utilizada para ações inotrópicas (β1) e em doses altas tem uma ação vasopressora (α1). 
A dobutamina é uma droga sintética, com uma modificação da dopamina que atua somente em β1 e β2. É somente inotrópica (pura). 
Indicações para dopamina e dobutamina: na ICC pode utilizar para aumentar a contratilidade cardíaca (dobutamina por atuar em β1 e β2 e dopamina em doses intermediarias para atuar em β1. A dopamina pode levar a arritmias cardíacas, então deve ser administrada com cuidado). 
Na síndrome choque também podem ser utilizadas: exemplo de um paciente em choque que teve a pressão arterial mantida pela norepinefrina, mas continua sem produzir urina então administra doses baixas de dopamina para aumentar o fluxo sanguíneo renal e consequente produção de urina. Exemplo de um paciente com choque, pressão arterial baixa e já usou norepinefrina, é preciso saber de qual choque se trata, porque se o choque é cardiogênico e a norepinefrina não resolveu, é preciso administração de um fármaco que atue mais em β1 (dobutamina e dopamina em doses intermediarias), sendo que a melhor opção é a dobutamina pois a dopamina pode induzir arritmias, então em choque cardiogênico a dobutamina é a mais indicada. Um exemplo de um paciente com vasodilatação generalizada, com uma infecção sistêmica com uma piometra, uma toxemia muito grave e com isso não tem mais pressão arterial, é um choque do tipo vasogênico, pois perdeu a capacidade de fazer vasoconstrição devido a grande quantidade de toxinas e mediadores da inflamação que fazem vasodilatação para migração de células de defesa, então com isso é preciso fármacos que atuem em α1 e a norepinefrina sozinha não resolve, então associa com a dopamina em doses altas. Portanto, em choque distributivo/vasogênico, a dopamina em doses altas será necessária em associação com a norepinefrina. Dobutamina não ajuda em nada no choque periférico (distributivo, séptico, neurogênico). 
Tratamento emergencial: paciente que chegou, foi auscultado e o coração está batendo, então faz o ABC (vias aéreas pra observar se há algo obstruindo a passagem, coloca no oxigênio, pois se tiver em choque pode ajudar a reverter e coloca acesso venoso), após isso aplica efedrina, calcula infusão continua de norepinefrina, mas mesmo assim não está segurando a pressão arterial, aplica dopamina ou dobutamina, dependendo do tipo de choque. Se for um choque cardiogênico, dobutamina é a melhor opção. Se for um choque que não sabe qual origem, começa com doses intermediarias de dopamina e vai aumentando se a pressão não se estabelecer. Mas se a pressão ficou estável com a norepinefrina, mas os rins continuam sem produzir urina, aplica dopamina em doses baixas. Mas se o paciente, no momento de colocar o acesso venoso, tiver uma parada cardíaca, não adianta aplicar efedrina, tem que ser epinefrina/adrenalina em doses altas intracardiaca ou se conseguir acesso venoso, intravenosa juntamente com massagem cardíaca. 
Doses: Dopamina (5 mg/mL; diluir em 500 mL): 1-5 μg/kg/min (dopaminérgico): dilatação arterial (a. coronária, renal e encefálica), 5-10 μg/kg/min (β1), 10-20 μg/kg/min (α1).
Dobutamina (250mg/20mL; diluir em 500mL): 2-5 μg/kg/min IV, deve diluir em 500mL (500mcg/mL). 
Se um paciente estiver com pressão baixa, mesmo após aplicação de dopamina em doses altas em associação com norepinefrina, pode ser que esse paciente esteja tendo arritmias cardíacas que podem comprometer o fluxo e a pressão então deve-se verificar o eletrocardiograma. Ou esse paciente pode estar hipotérmico, se for um gato, os receptores podem estar dessensibilizados às catecolaminas e por isso não vai responder. Ou em cães, gatos ou em qualquer outra espécie, pode estar enfrentando um quadro de insuficiência de hormônio corticoide, que aconteceu devido ao estresse orgânico grande que esgotou a glândula adrenal então não há mais produção, deve-se aplicar corticoide em doses baixas para promover uma sensibilização de receptores que podem ajudar na resposta às catecolaminas, sendo a única vez que deve aplicar corticoide em paciente com choque. 
Fig. 18: esquema demonstrando a atuação dos fármacos inotrópicos e vasopressores sobre a pressão arterial. 
OUTROS VASOPRESSORES: Vasopressina e desmopressina. A vasopressina não faz parte do sistema simpático-adrenérgico, possui um mecanismo diferenciado, mas que é usado com o mesmo beneficio. A vasopressina é o hormônio anti-diurético, é produzida pela neuro-hipófise e vai atuar em receptores V2 no néfron que vai promover a reabsorção de agua. Mas também existem os receptores V1a presentes no musculo liso dos vasos sanguíneos que vai fazer vasoconstrição, sendo, portanto um vasopressor puro. Atua de 2 formas: faz vasoconstrição e aumenta o volume plasmático, pois aumenta a quantidade de agua que esta sendo absorvida, e com isso aumenta a pressão arterial. O receptor V1a é acoplado à proteína Gq sendo da via da fosfolipase C. 
Indicações: principal é na ressuscitação cardiopulmonar, quando fez adrenalina e o paciente não voltou, é mais efetivo fazer uma dose de vasopressina do que fazer outra dose de adrenalina. A vasopressina vai melhorar a quantidade de sangue que chegara ao coração e melhora a capacidade do coração em contrair novamente. 
A desmopressina vai ser utilizada para tratar a diabetes insipidus central (deficiência de produção de vasopressina. Também existe a diabetes insipidus nefrogênica, onde não há ou há apenas alguns receptores para vasopressina). Também pode ser utilizada como descongestionante nasal, pois quando há congestionamento nasal é sinal de muita vasodilatação que dificulta a respiração, então a vasopressina faz vasoconstrição diminuindo isso. 
Efeitos colaterais: injuria renal aguda pode acontecer, mas em menos incidências do que com a adrenalina. 
Pacientes anestesiados tem um estimulo maior para produção de vasopressina, então caso ocorra uma parada cardíaca, faz adrenalina e não voltou, não adianta fazer vasopressina, pois sua produção no organismo já está aumentada. 
Fig. 19: quadro mostrando os fármacos e seu modo de ação. Destaque para vasopressina e fenilefrina (descongestionante nasal) que são vasopressores puros. E dobutamina e isoproterenol (saiu de linha, pois a dobutamina é mais potente) que são inotrópicos puros. Efedrina de ação mista. Adrenalina/epinefrina e noradrenalina/norepinefrina que atuam em α e β. Dopamina dependendo da dose, se for baixa servirá como vasodilatadora renal, em dose intermediaria como inotrópica, em dose alta como vasopressora. 
OUTROS INOTRÓPICOS: Pimobendam. É um fármaco de primeira linha para ICC, endocardiose mitral e cardiomiopatia dilatada. Melhora a força de contração cardíaca. Não deve utilizar hipertrofia cardíaca, pois já tem muita força de contração, se utilizar este fármaco, aumenta ainda mais a pressão arterial. 
Dose: no cão, deve utilizar 0,3-0,5 mg/kg a cada 12 horas por via oral. 
Farmacocinética: deve ser administrado por via oral, 1 hora antes do alimento porque em jejum será melhor absorvido. 90-99% fica ligado às proteínas plasmáticas colocando-o em risco no que diz respeito, às interações medicamentosas. Tem ação máxima de 8-12 horas. 
Farmacodinâmica: faz a inibição da fosfodiesterase III e V (que vai converter o AMPc em AMP, impedindo a vasoconstrição intensa gerandouma vasodilatação), então o pimobendam tem como efeito colateral a vasodilatação, por isso não deve ser usado na emergência, pois um paciente com ICC em choque cardiogênico terá perdido pressão arterial, fazendo vasodilatação compromete ainda mais. Mas seu efeito será aumentando a interação do cálcio com a troponina C gerando um inotropismo positivo. 
Efeitos colaterais: hipotensão e alguns efeitos no TGI, gerando náuseas e vômitos, principalmente associado com benazepril ou enalapril, que são inibidores da ECA (enzima conversora de angiotensinogênio). 
Digoxina: também é inotrópico e faz parte dos glicosídeos cardíacos, inibindo a bomba de Na+ e K+ e com isso aumenta o Na+ e Ca2+ citoplasmático aumentando a força de contração cardíaca. Mas ao bloquear a bomba de Na+ e K+, tem uma ação antiarrítmicas, sendo então o fármaco de escolha para as arritmias supraventriculares do cão e também é usada na ICC, assim como pimobendam para aumentar a força de contração cardíaca, sendo que o pimobendam melhora a qualidade e expectativa de vida dos pacientes com ICC, já digoxina melhora a qualidade de vida diminuindo a quantidade de hospitalizações necessárias. 
Não se utiliza digoxina na cardiomiopatia hipertrófica, pois já tem muita força de contração. Também não há indicação para tamponamento cardíaco e arritmias ventriculares. 
Dose: cão (0,005-0,011 mg/kg a cada 12 horas por via oral. Tem um índice terapêutico muito curto, então é um fármaco que pode facilmente intoxicar o paciente, pois pode gerar uma arritmia. Então não deve exceder a dose de 0,375 mg/kg por animal), gato (0,005 mg/kg), equino (0,01-0,02 mg/kg) e ave (0,01-0,01 mg/kg). 
Farmacocinética: é um acido fraco. Pode ser administrada por comprimido ou elixir (mais indicado é o elixir pois o intervalo terapêutico é muito curto e no comprimido, a dose pode ser perdida). A absorção intramuscular é irregular, logo não é recomendada. A melhor absorção é por via oral pelo elixir. Tem baixa afinidade por proteínas plasmáticas (30-40%, o que é uma vantagem ao pimobendam). A biodisponibilidade é de 67%. Meia-vida de 36 horas sendo eliminada pelo rim e em menor grau pelas vias biliares. O ciclo enterro-hepatico acontece com 98% do fármaco que é eliminado pela bile, sendo uma quantidade pequena. 
Farmacodinâmica: seu alvo será inibição da bomba de Na+ e K+ e com isso terá um efeito inotrópico. Tambem aumenta atividade parassimpática dos nódulos sinoatrial e atrioventricular gerando um efeito anti-arritmico. 
Efeitos colaterais: intoxicação digitálica (25% em cães), que será exacerbada pela hipomagnesemia e hipocalemia. Os sinais da intoxicação são depressão do SNC, arritmias cardíacas, anorexia, vomito, diarreia. O tratamento da intoxicação é sintomático, não há antagonista para digoxina, deve esperar o paciente eliminar alcalinizando a urina, controlar o vomito e diarreia e tratando as arritmias. Deve-se monitorar o aumento da diurese (que é esperada, pois se aumenta o trabalho cardíaco, chega mais sangue aos rins produzindo mais urina), diminuição da frequência cardíaca (pois, os batimentos estão mais efetivos então não precisa bater tão rápido) e aumento do intervalo PR do eletrocardiograma. Deve-se coletar sangue após uma semana de tratamento, 6-8h depois da dose da digoxina para dosar as concentrações, sendo que deve ter 1,5 a 2,0 ng/mL no sangue, acima disso já é intoxicação). Deve-se observar ainda os eletrólitos. 
Condições predisponentes para uma intoxicação: pacientes hepatopatas que terão um menor metabolismo da digoxina, deixando mais tempo para ela atuar; pacientes com hipoproteinemia, pois terá menos proteínas plasmáticas deixando-a mais biodisponivel; nefropatas que estarão eliminando de forma menos eficiente; e pacientes com distúrbios de eletrólitos. 
Interações medicamentosas: fármacos que aumentam o pH do estomago, como omeprazol e ranitidina vão reduzir a absorção e da mesma forma, fármacos que diminuem o pH do estomago irão aumentar a absorção. Os diuréticos vão gerar uma hipomagnesemia e hipocalemia agravando o risco de intoxicação. Os nefrotóxicos que vão reduzir a eliminação, como os aminoglicosídeos. 
Anrinona e milrinona: são ligados à morte súbita nos animais. É preciso um estudo de novas doses para começar a utilizar estes fármacos. Tem uma ação bem similar ao pimobendam e é mais barato, mas é contra-indicado para animais. 
Aula 4 (17/10/2017)
Ritalina: metilfenidato. Não é usado em medicina veterinária. É considerada uma droga estimulante do SNC. Atinge o SNC impedindo a recaptação de dopamina e noradrenalina, melhorando a atenção e concentração do paciente. Não interfere com a serotonina, sendo diferente dos antidepressivos. O metilfenidato também é um agonista α e β, então pode gerar hipertensão e aumento de trabalho cardíaco. Em humanos, é usado em TDAH (Transtorno de Deficit de Atenção e Hiperatividade). Como atua impedindo a recaptação de neurotransmissores e atua também nos receptores, é uma droga de ação mista. 
DIRETA: Broncodilatadores, como epinefrina e isoprenalina. A epinefrina é um agonista de α e β, durante muito tempo o tratamento dos asmáticos era com epinefrina, gerando injuria renal aguda pela vasoconstrição intensa causada. A isoprenalina é agonista β1 e β2, mas também atua em β1 que leva à taquicardia e consequente cardiomiopatia hipertrófica pelo aumento de atividade cardíaca. Então para evitar todas as injurias aos rins e coração, foram desenvolvidos fármacos específicos para β2. 
Gatos tem uma alta incidência de asma felina (reação alérgica levando à uma broncoconstrição) e equinos tem alta incidência de doença pulmonar obstrutiva crônica, que também é chamada de obstrução recorrente das vias aéreas, principalmente em equinos de esporte (muito exercício, inalação de poeira). Antes das competições, é considerado dopping, pois dará mais folego por fazer vasodilatação. 
Salbutamol é o fármaco mais antigo destes, e ainda é o mais utilizado. Atua em β2 mas em doses muito altas podem atuar em β1 levando à taquicardia, principalmente quando é feito em xarope (via oral). 
Fig. 20: tabela mostrando os agonistas β2 que são o tratamento de escolha hoje para doenças pulmonar obstrutiva crônica e asma. 
A adrenalina atua melhor nos receptores β do que a própria noradrenalina, porque os neurônios noradrenérgicos não chegam até a musculatura lisa dos brônquios, a adrenalina liberada pela adrenal consegue. A adrenalina pode ser usada em situações de choque anafilático com broncoconstrição, mas pensando em uso crônico de pacientes com doenças pulmonares crônicas, o ideal é o uso de agonistas β2. 
O clembuterol que é muito utilizado em equinos. A terbutalina tem em solução e injetável, é interessante em pacientes que estão em crise, mas não consegue acessar a bombinha então há como fazer injetável. 
Todos estes fármacos atuam em β2, mas em doses altas podem atuar em β1, embora com menos eficácia, então pode gerar taquicardia. 
Farmacocinética: podem ser administrados e são bem absorvidos pela via oral, subcutânea e endovenosa (terbutalina). A meia-vida é curta, cerca de 3 horas para serem eliminados, sendo que o clembuterol possui uma meia-vida maior com 9,2 horas e é muito usado na doença pulmonar obstrutiva crônica nos equinos. E este fármaco consegue ainda ser dosado na pele 360 dias depois da utilização. 
Efeitos adversos: hipertrofia cardíaca, tremores, vasodilatação (pela ação em β2), relaxamento da musculatura lisa do útero tendo uma inibição do parto. 
Inalatório: a criação da ”bombinha” revolucionou o tratamento dos asmáticos, dando um alivio imediato. O espaçador pediátrico é usado, mantem o espaçador e depois de 7-10 respirações, pode retirar e o animal já inalou o medicamento. É utilizado em cavalos, cães e gatos. O salbutamol é o mais utilizado, a cada 12 horas e durante crises pode repetir a cada 30 minutos. Os animais, com o tempo, ficam bem condicionados com o uso das bombinhas. 
DIRETA: Descongestionantes. Agonistas α1-adrenérgicos. São usados para aumentar a pressão arterial,mas isso compromete o fluxo sanguíneo renal então não usa muito estes fármacos em doses altas, e sim em doses baixas como descongestionantes nasais, como o sorine, nafazolina. Existem α1 agonistas em resfenol, como a fenilefrina (vasopressor puro) que é usada em doses tão baixas que acaba predominando o efeito de descongestionante. 
Efeitos colaterais: hipertensão (no caso do resfenol por via sistêmica), sonolência (no resfenol pela presença do anti-histaminico que dá muito sono), depressão (discreta ação em α2). 
Dose: 1 gota por narina, a cada 8-12 horas. Em pequenos animais, geralmente é 1 gota. Em grandes animais, pode variar de 2-3 gotas. 
A fenilefrina (resfenol) a 0,25% não é metabolizada pela COMT e sim pelo fígado. A oximetazolina a 0,025% e a nafazolina a 0,5 mg/mL (contida no sorine).
DIRETA: Sedativos. São α2 agonistas, auto-receptores que vão fazer inibição do tônus simpático, inclusive inibe a noradrenalina e dopamina no SNC. Atua principalmente com o tronco encefálico, sistema de vigília, logo deprimindo este sistema, ocorre a sedação. Diminui a transmissão da dor e do sistema de vigília, servindo como sedativos e analgésicos. Xilazina (não é muito seguro, pois deprime muito o sistema cardiovascular, e por isso já esta saindo de uso), detomidina (usa em equinos, por ser mais barato), medetomidina, mexmedetomidina (medetomidina é utilizada na Europa e EUA como sedativos para tirar raio-x dos animais, assim não expõe medico veterinário e proprietário à radiação. É um bom sedativo, pois tem um reversor que é o atipamezole).
INDIRETA: Psicofármacos. São fármacos que ação indireta, logo vão impedir a recaptação ou estimular a liberação. São pouco utilizados em medicina veterinária, no entanto seu uso está crescendo pela alta incidência de intoxicações, seja pela dose errada que o proprietário deu para o animal ou caso o animal coma a medicação do proprietário. 
Algumas substancias vão aumentar a liberação da noradrenalina e serotonina, como a anfetamina (droga ilícita) e a efedrina, mas também a tiramina (presente nos queijos e vinhos). 
Fluoxetina: é a melhor escolha para o tratamento de doenças comportamentais na medicina veterinária. Dentro dos antidepressivos, a fluoxetina é o mais brando de todos, tem menos efeitos colaterais, menos riscos de intoxicações, porque interfere somente com a recaptação de serotonina no SNC, logo interfere menos com a pressão arterial e com toda a situação sistêmica do paciente. Deve-se ter cuidado ao administrar fluoxetina com outros fármacos que interfiram também com a serotonina, como o tramadol que favorece a liberação de serotonina e como a fluoxetina impede a recaptação de serotonina, corre o risco de desenvolver uma crise serotorinérgica, que geralmente é fatal. Fluoxetina é usada para tratar ansiedade por separação em cães, agressividade em felinos e cães, micção e arranhadura inapropriada em felinos e outros quadros comportamentais. É importante saber que esses fármacos devem ser temporários, pois um manejo ambiental do animal deve ser feito, para que depois esses fármacos possam ser suspendidos. 
Existem fármacos, ainda, que são inibidoress não seletivos, impedem a recaptação de serotonina, noradrenalina e em menor grau da dopamina. Seria a segunda linha de tratamento ou no caso de alterações mais graves. São exemplos: clomipramina, amitriptilina e nortriptilina. São os chamados antidepressivos tricíclicos, por atuarem nos 3 neurotransmissores. Segundo alguns estudos, esses fármacos podem ter alguma ação anti-inflamatoria e analgésica que a fluoxetina não tinha. Alguns gatos podem desenvolver a síndrome de pandora, o estresse do gato vai desenvolver todas as doenças que acometem os felinos. O estresse pode desenvolver cistite hemorrágica, lesões de pele, crises de asma e alterações neurológicas. Os felinos estressados podem aumentar a inervação simpática de alguns órgãos, como a bexiga que será tão inervada a ponto de desenvolver uma inflamação da bexiga (cistite). A cistite intersticial associada com síndrome de pandora faz parte do complexo doença do trato urinário inferior de felinos (DTUIF). A amitriptilina na síndrome de pandora é a melhor opção durante a crise, deve-se fazer um manejo ambiental para fazer a retirada do que esta fazendo o gato se estressar, e manter com fluoxetina para que em um futuro possa ser suspendida. 
Para trocar amitriptilina por fluoxetina deve-se ficar, no mínimo, 15 dias sem nenhuma medicação. 
A selegilina possui um mecanismo de ação diferente, pois inibe a MAO. É o antidepressivo mais potente, pois impede a degradação de todas as catecolaminas. É utilizada somente na disfunção cognitiva senil (“Alzheimer dos animais”). Deve ser dada pela manha para que atinja altas concentrações pela noite. 
Para trocar selegilina por algum outro antidepressivo, deve-se esperar, pelo menos, 1 mês. 
Para qualquer uma destas medicações, deve ser controlada a função cardíaca e pressão arterial, pois vai gerar uma sobrecarga cardíaca e hipertensão. 
Aula 5 (23/10/2017)
Simpatolíticas ou drogas anti-adrenérgicas: deprimem o sistema nervoso simpático.
ANTAGONISTAS α: 
FENOXIBENZAMINA: é antagonista α1 e α2. É pouco utilizada. Faz uma ligação muito forte, sendo um antagonismo irreversível dos receptores α1 e α2. É um antagonista também em receptores de acetilcolina, histamina e serotonina. É indicada em situações onde deve-se bloquear a ativação excessiva destes receptores, geralmente em situações graves como tumores na glândula adrenal que secretam muita adrenalina, usa essa medicação para bloquear os receptores senão a pressão arterial fica muito alta. O interessante é que a fenoxibenzamina não atua em receptores β, então tem pouco efeito na função cardíaca, porque os efeitos serão principalmente na RVS. 
Indicações: no feocromocitoma, que é um tumor da medular da glândula adrenal que produzirá muita adrenalina. É benigno, mas pode levar o paciente à óbito devido as alterações fisiológicas que provoca. É indicado em pré-cirurgico adrenal também, em cirurgias para retirada de tumores da glândula adrenal. A cirurgia, em si, não é tão difícil, mas ao manipular a glândula ocorre muita liberação de adrenalina e o paciente faz picos de hipertensão muito altos, então para o pré-cirurgico usa a fenoxibenzamina para bloquear os receptores e a adrenalina não conseguir atuar. 
Efeitos adversos: hipotensão, náuseas, vômitos, sedação e miose (com aumento da pressão intraocular). 
IOIMBINA E ATIPAMEZOLE: são antagonistas α2. São reversores dos efeitos da xilazina e mexmedetomidina. Atipamezole é mais efetivo que a ioimbina. 
PRAZOSINA: é antagonista de α1. Ao antagonizar α1, evita a vasoconstrição, promovendo então a vasodilatação. É um vasodilatador puro, e é bem efetivo. Sua principal indicação é na hipertensão, no entanto não é utilizada para manter o paciente e sim, somente em crises hipertensivas. Uma atuação interessante na Medicina Veterinária, é sua ação sobre os músculos lisos e dos esfíncteres do trato urinário. Um paciente com uma lesão na coluna em toraco-lombar em que há um comprometimento dos neurônios motores superiores, mas permanência do sistema nervoso simpático na bexiga, haverá um excesso de contração do trato urinário. Então o paciente fica com a bexiga cheia, tenta comprimir mas não consegue e continua enchendo cada vez mais e com isso acaba desenvolvendo distúrbios eletrolíticos, pielonefrite e outras alterações pela retenção urinaria. 
Indicações: anti-hipertensivo (crise) e espamolítico do trato urinário (relaxando a musculatura e os esfíncteres). Em seres humanos, é utilizada em hipertensões, mas na Medicina Veterinária, é usada somente nas crises hipertensivas. Em situações de hiperreflexia e instabilidade do musculo detrusor da bexiga (em uma infecção urinaria, o paciente tem vontade de urinar frequentemente, porque a bexiga está inflamada e o musculo está com hiperreflexia e instável então contrai varias vezes, usa a prazosina para relaxar e evitar urinar toda hora). É indicada também em lesõesno neurônio motor superior levando à retenção urinária, principalmente lesões toraco-lombares com manutenção do simpático. Pode utilizar também para relaxar o musculo da bexiga e facilitar a passagem de cálculos pequenos (até 2mm) no ureter. 
Dose: cão (menor que 15kg: 1mg/animal a cada 8-12h VO ou maior que 15kg: 2mg/animal a cada 8-12h VO), gato (0,25-0,5mg/animal a cada 12-24h VO), em grandes animais pode fazer também, só extrapolar a dose. 
Farmacocinética: é bem absorvida pela via oral, tem alta afinidade por proteínas plasmáticas (cuidado com o nível de proteínas do paciente), é eliminada pelos rins e fígado, tendo meia-vida de 30 horas. 
Efeitos adversos: hipotensão, náuseas, vômitos e diarreia. 
ANTAGONISTAS β:
Os antagonistas β tem 3 gerações, estarão bloqueando β1, β2 e β3. Pode usar em pacientes com arritmias supraventriculares, pois ao bloquear estes receptores vai diminuir o ritmo cardíaco também. Nos gatos, usa sempre β-bloqueadores, independente da arritmia (ventricular ou supraventricular), mas em cães só se utiliza nas supraventriculares. Nas situações de hipertensão secundaria ao hipertireoidismo, pois a pressão pode estar aumentada pelo debito cardíaco ou pela resistência vascular sistêmica e no hipertireoidismo terá um excesso de metabolismo e o coração trabalha muito e acaba hipertrofiando, então é comum ter cardiomiopatia hipertrófica no hipertireoidismo então o problema neste caso que está gerando a hipertensão é o debito cardíaco que esta muito elevado. Um β-bloqueador pode ser utilizado no tratamento também de cardiomiopatia hipertrófica e na tempestade tireóidea que ocorre nos gatos também. 
1ª geração: PROPRANOLOL. Bloqueia o β1 e β2 e o problema é bloquear β2 que faz broncodilatação, então em um paciente asmático ou com bronquite, não deve-se utilizar o propranolol, pois ao bloquear β2 acaba com o pouco de broncodilatação existente no pulmão do animal predominando a broncoconstrição piorando ainda mais a condição do asmático. O propranolol tem ainda um efeito central diminuindo o tônus simpático como um todo. 
2ª geração: ATENOLOL. Devido aos problemas do propranolol de bloquear também o β2, o atenolol bloqueia somente β1, mas é bem menos efetivo do que o propranolol. 
3ª geração: CAVERDILOL. Devido à pouca eficiência do atenolol em comparação com o propranolol, o caverdilol foi desenvolvido. O caverdilol bloqueia β1, β2 e α1, mas é mais eficiente em β2 e α1. Foi desenvolvido para pacientes cardiopatas graves e que são propensos à bradicardia então atua menos em β1, e atua mais em β2 e α1, diminui a pressão de certa forma e mantem os pacientes estáveis. Não é adequado para pacientes com alterações pulmonares. É o mais seguro do que o propranolol e atenolol. 
Os fármacos β-bloqueadores também são chamados de antiarrítmicos de classe II, embora não sejam usados somente como antiarrítmicos, mas também são utilizados no tratamento de hipertensão pela cardiomiopatia hipertrófica. 
Farmacocinética: são ácidos fracos e altamente lipofílicos, podem ser administrados por via oral ou via endovenosa, mas a absorção pela via oral é eficiente e consegue dar uma boa biodisponibilidade para este fármaco, mesmo passando pelo efeito de primeira passagem. 25% do fármaco tem uma distribuição em 1 hora, então não é muito bem distribuído, até porque tem grande afinidade por proteínas plasmáticas (90%). São eliminados pelos rins, tendo meia-vida de 3-4 horas, mas o caverdilol tem uma meia-vida prolongada de 6-10 horas. 
Farmacodinâmica: reduz a taxa espontânea de despolarização do miocárdio ao estar bloqueando os receptores β, diminuindo força e frequência cardíaca. Também retarda a condução do nó-sinoatrial e atrioventricular e ainda aumenta o período refratário do nó-atrioventricular e dai vem seu efeito antiarrítmico e os gatos respondem muito bem à esse efeito.
Interações Medicamentosas: digoxina x β-bloqueador. Resultam em um sinergismo de potenciação, pois os dois possuem ação antiarrítmica e vão reduzir a despolarização do miocárdio levando à uma bradicardia. Atuam em locais diferentes, a digoxina bloqueando bomba de Na+/K+ e o β-bloqueador bloqueando receptor β. A digoxina com caverdilol ainda pode gerar um aumento da distribuição e redução da eliminação, pois a digoxina vai diminuir a expressão de glicoproteína P que expulsaria este fármaco. 
Efeitos colaterais: bradicardia, hipotensão, bronconstrição (nos fármacos não seletivos) e edema pulmonar. 
OUTROS ANTI-HIPERTENSIVOS: atuam fora do sistema nervoso simpático, mas tem ações parecidas com os citados anteriormente (β-bloqueador e prazosina, sendo um vasodilatador puro).
Outros vasodilatadores puros são: hidrazina, anlodipino, sildenafil. O anlodipino faz o bloqueio dos canais de Ca2+ impedindo a contração do musculo liso. A hidrazina inibe a degradação da prostaciclina (substancia vasodilatadora). O sildenafil inibe a fosfodiesterase V (faz conversão do AMPc de volta para AMP bloqueando seu efeito vasodilatador, então se impede a degradação do AMPc terá mais relaxamento do vaso e consequente vasodilatação). 
Outros anti-hipertensivos são os nitratos, como a nitroglicerina e nitroprusiato de sódio. Tem uma importante ação vasodilatadora, pois aumentam a síntese de oxido nítrico (são pre-cursores de oxido nítrico). A produção de óxido nítrico é estimulada por diversos fatores, inclusive a acetilcolina (promovendo vasodilatação, pois não há receptores muscarínicos no vaso sanguíneo). Estimulam a oxidonitricosintetase, aumentando a síntese de óxido nítrico. 
Outros anti-hipertensivos são os inibidores da ECA: vão fazer a inibição da conversão de angiotensina I em angiotensina II, que terá um efeito vasoconstritor importante (aumenta a secreção de adrenalina, cortisol, aldosterona, vasopressina e degrada substancias vasodilatadoras). Os principais são benazepril e enalapril. 
Usados em crises hipertensivas: prazosina, hidrazina, nitratos. (Por exemplo, um paciente com 220mmHg de PAS). 
Os inibidores da ECA são as drogas de eleição para tratamento de hipertensão em cães, como o benazepril e enalapril. Em gatos, o mais utilizado é o anlodipino. 
O sildenafil é utilizado em hipertensão pulmonar, tanto em cães como em gatos. Pode ter hipertensão pulmonar por uma neoplasia no pulmão, ou uma dirofilariose no coração. 
Tratamento de hipertensão: deve-se saber se o problema é no debito cardíaco ou na resistência vascular sistêmica. Na crise, se não conseguir definir, pode fazer o uso das drogas anti-hipertensivas para crise, como prazosina, nitratos e hidrazina. Os nitratos são mais utilizados em gel com absorção transdérmica ou injetável, não deve fazer por via oral, pois vai fazer efeito de primeira passagem e será quase todo degradado. Transdérmica pela nitroglicerina ou injetável pelo nitroprusiado de sódio. Após acabar a crise, deve-se definir o motivo da hipertensão. O paciente é hipertenso por um debito cardíaco muito elevado em uma cardiomiopatia hipertrófica? Se sim, precisa de β-bloqueador. Ou o paciente é hipertenso por um problema na resistência vascular sistêmica? Se sim, e caso for um cão usa um inibidor da ECA, mas se for um gato usa o anlodipino. Doença renal crônica pode levar à um aumento da resistência vascular sistêmica, que faz vasoconstrição para tentar melhor o aporte sanguíneo dos rins ativando o sistema renina-angiotensina-aldosterona (mais reabsorção de agua, eletrólitos levando a uma vasoconstrição). 
IECA: são muito utilizados em cães e gatos, sendo a droga de eleição em cães. É muito utilizado para manutenção do paciente hipertenso, na ICC é utilizado para aumentar a sobrevida dos pacientes e mesmo em estágios precoces. Situações de proteinúria na Doença Renal Crônica (principalmente por hipertensão glomerular, por estar chegando um volume de sangue muito rápido e não consegue filtrar deixando as proteínas passarem para os túbulos que devem ser reabsorvidas de volta para circulação. As proteínas ao saírem do glomérulo, provocam uma lesão glomerular e no transporte dos túbulos para a circulação,as proteínas lesam as proteínas transportadoras então também ocorre uma nefrite. A proteína quando transportada pode cair no vaso sanguíneo ou no interstício e provoca mais inflamação. Tudo isso, no final gera uma glomerulonefrite que será agravada pela proteinúria, necrose tubular que será agravada pela lesão nas proteínas transportadoras e nefrite intersticial quando as proteínas caem no interstício gerando inflamação), vão agravar a DRC e o hiperadrenocorticismo pode gerar hipertensão glomerular e gerar todos os problemas citados. Logo essa perda de proteína na urina deve ser evitada, fazendo uma vasodilatação, pois diminui a força com que o sangue chega ao glomérulo diminuindo o extravasamento de proteínas durante a filtração glomerular. Não deve-se utilizar IECA na injuria renal aguda, pois se tiver proteinúria de forma aguda, o uso de vasodilatador só vai piorar a lesão renal (lesão aguda no rim indica falta de oxigênio e se utilizar um IECA vai comprometer ainda mais a quantidade de sangue que vai permanecer no rim, pois fará uma vasodilatação na saída também, logo o sangue chega e sai muito rápido e com isso compromete ainda mais a saúde renal do paciente). Portanto, os IECA só devem ser utilizados na proteinúria em casos de DRC e nunca na injuria renal aguda. 
Farmacocinética: tem uma boa absorção por via oral (70%), tem afinidade por proteínas plasmáticas (95%), deve ser biotransformado no fígado para se tornar ativo, pois é um pró-farmaco (enalapril é convertido em enaprilato e o benazepril é convertido em benazeprilato). A eliminação é hepática e renal (nos gatos, a maior parte é eliminado pelo fígado e nos cães ocorre 50% no fígado e 50% nos rins). O benazepril é mais toxico para o fígado enquanto que o enalapril é mais toxico para os rins, então serão utilizados de acordo com a função destes órgãos no paciente. Um paciente com a função hepática lesada e a renal adequada, utiliza-se o enalapril. Um paciente com a função hepática adequada e a função renal lesada, utiliza-se o benazepril. Normalmente começa-se com o benazepril, pois divide a excreção entre o fígado e os rins e acaba não os sobrecarregando, e o fígado se recupera melhor do que os rins sob injurias. 
OUTROS ANTI-ARRITMICOS: se dividem em 4 classes: I, II, III e IV. O coração é um órgão com varias propriedades, uma delas é o automatismo (capacidade de gerar o próprio impulso elétrico). O nó-sinoatril gera o impulso para a contração cardíaca servindo como um marca-passo. O estimulo gerado é conduzido até o nó-atrioventricular e as fibras de purkinje vão conduzir o impulso ao longo de todo ventrículo. As células ectópicas no coração também são capazes de gerar o impulso elétrico. O cronotropismo é a capacidade de excitação do coração (no tempo certo) e o dromotropismo é a capacidade de conduzir este estimulo (fibras de purkinje e feixe de his) e o inotropismo é a capacidade de contração do musculo cardíaco. 
Os receptores β influenciam no cronotropismo e inotropismo. E os eletrólitos (Na+, K+, Ca2+ e Mg2+) influenciam no ritmo e função cardíaca. 
Na classe I estão os fármacos que vão interferir com os canais de Na+. O principal representante é a lidocaína (muito utilizada nas arritmias ventriculares), que vai interferir fracamente com os canais de Na+.
Na classe II estão os β-bloqueadores que irão atuar nos receptores β. Serão utilizados em qualquer arritmia nos felinos e nas arritmias supraventriculares dos cães que não respondem à digoxina. 
Na classe III, os principais representantes são sotalol e amiodarona. São anti-arrítmicos completos, pois atuam em todos os mecanismos relacionados com o musculo cardíaco (receptores β, muscarinicos, canais de Na+, Ca2+ e K+). Não deve começar o tratamento com estes fármacos, pois todo anti-arritmico é um potencial pró-arritmico e por serem completos vão interferir com mais fatores podendo levar a uma nova arritmia e ainda mais grave que a anterior. 
Na classe IV, os representantes são verapamil e diltiazem. São bloqueadores dos canais de Ca2+. São utilizados em ultimo caso, pois o Ca2+ é um eletrólito importante para o coração, então se bloquear o canal de Ca2+ fará uma parada cardíaca. 
A digoxina é a “carta na manga” dos anti-arritmicos. Vai interferir com o Na+/K+ e ativa mais o parassimpático interferindo moderadamente também com os receptores de acetilcolina. 
Tratamento de arritmias em gatos: uso de β-bloqueadores.
Tratamento de arritmias em cães: em supraventriculares começa com a digoxina, se não responder pode associar com β-bloqueador. Em ventriculares (são as mais importantes, pois se não controladas progridem para assistolia), uso de lidocaína, se não responder começa a associar com os de classe II, depois de classe III e depois classe IV. Geralmente começa com a lidocaína, se não funcionar associa com quinidina e procainamida. 
Uma tarritmia supraventricular sustentada em cães e gatos pode estimular o parassimpatico em uma manobra vagal (na região submandibular).
Fig. 21: tabela mostrando o tratamento de cães e gatos para arritmias. 
DIURÉTICOS: existem 7 classes que irão atuar em segmentos distintos do néfron. Os diuréticos são utilizados para diminuição da pressão arterial (fazendo um sinergismo de potenciação com os anti-hipertensivos), diminuindo o volume plasmático e debito cardíaco. São utilizados ainda no tratamento de intoxicações, desde que não sejam ácidos fracos porque os diuréticos de uma forma geral aumentam a acidez da urina. Em situações de edema pulmonar, trauma cranioencefálico (diminuição do edema intracraniano para diminuir também a pressão intracraniana) também são utilizados. Em situações de eletrólitos elevados. Glaucoma também (aumenta a produção de humor aquoso) usa diuréticos em forma tópica para diminuir a produção. 
A classe 1 são os inibidores da anidrase carbônica (vai reabsorção de Na+ e água mas se este mecanismo está bloqueado não terá reabsorção de sódio e agua e com isso estimulará a diurese). Possuem potencia moderada. Atua no túbulo contorcido proximal inibindo a anidrase carbônica promovendo uma maior quantidade de agua nos túbulos gerando uma maior diurese. Um exemplo é a acetazolamida. 
A classe 2 são os diuréticos osmóticos. Tem potencia alta. Atuam em todo o nefron, provocando uma osmolaridade muito alta atraindo agua para dentro do néfron (carboidratos atraem muita agua, como a glicose). Pacientes diabéticos tem glicose alta, perde na urina, começa a atrair agua e então perde muito liquido. O manitol é utilizado pela via endovenosa em casos de trauma cranioencefálico e em casos de injuria renal aguda que não esta produzindo urina. 
A classe 3 são os diuréticos de alça. Tem potencia alta. Um exemplo é a furosemida. Atua na alça de henle (segmento ascendente espesso) bloqueando o transporte de sódio para dentro do túbulo. Utiliza em casos de edema pulmonar e pode associar com o diurético osmótico em caso de trauma cranioencefalico. 
A classe 4 são os tiazídicos, que atuam no túbulo contorcido distal. Tem potencia moderada. Um exemplo é a hidroclorotiazida. Atua também impedindo a reabsorção de sódio e com isso não reabsorve mais agua aumentando a diurese. Os tiazidicos em doses altas atuam como os inibidores da anidrase carbônicas (no túbulo contorcido proximal). 
A classe 5 são os inibidores da aldosterona. São os menos potentes. Um exemplo é a espironolactona. A aldosterona atua no ductor coletor para fazer reabsorção de sódio e agua, por isso é menos potente pois já está no final do néfron. Também poupa potássio. 
A classe 6 e 7 são considerados poupadores de potássio. Exemplos são amilorida e conivaptan. Também são menos potentes. 
O uso de diuréticos gera perda de eletrólitos como Na+, K+ e Mg2+. A furosemida é a que mais faz perda de sódio. Os inibidores da aldosterona são considerados inibidores de potássio. Pode associar a furosemida com o inibidor da anidrase carbônica. Raramente indica associação de dois diuréticos muito potentes, somente no trauma cranioencefálico. 
Os diuréticos diminuem a pré-carga