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Abstrato
A replicação de DNA é um processo altamente conservado que copia com precisão a informação genética de uma geração para a seguinte. Os processos de desmontagem e remontagem da cromatina durante a replicação do DNA também precisam ser precisamente regulados para garantir que o material genético seja compactamente empacotado para se encaixar no núcleo, ao mesmo tempo em que mantém a informação epigenética que é transportada pelas proteínas histonas ligadas ao DNA. divisões. Metade das histonas que são depositadas durante a replicação são da cromatina parental e transportam a informação epigenética parental, enquanto a outra metade das histonas é recém-sintetizada. Tem sido de crescente interesse entender como o padrão parental de marcas epigenéticas é restabelecido nas histonas recém-sintetizadas, de uma maneira específica da sequência de DNA, a fim de manter a informação epigenética através de divisões celulares. Nesta revisão, discutiremos como as proteínas chaperonas das histonas coordenam precisamente o processo de montagem da cromatina durante a replicação do DNA. Também discutimos as evidências recentes de que as enzimas modificadoras de histonas, em vez das histonas parentais, são elas próprias fatores epigenéticos que permanecem associados ao DNA por replicação para restabelecer as informações epigenéticas na cromatina recém-montada.
Palavras-chave
Replicação de DNA Histone chaperones Fatores epigenéticos Enzimas modificadoras de histonas
Reveja
Introdução
A cromatina é uma estrutura dinâmica que controla o acesso das máquinas celulares à informação genética de maneira localizada. Por meio do controle do acesso ao DNA, a cromatina permite a regulação precisa de todos os processos genômicos, incluindo o reparo do DNA, a replicação do DNA e a transcrição. A cromatina compreende aproximadamente uma massa equivalente de ADN e as proteínas histonas carregadas positivamente. Aproximadamente 147 pb de DNA são empacotados por um octâmero de quatro proteínas histonas do núcleo (duas moléculas cada uma de H2A, H2B, H3, H4) para formar a unidade básica de repetição da cromatina conhecida como nucleossoma [ 1]. Os nucleossomos existem em matrizes separadas por regiões curtas livres de histonas, chamadas de DNA ligante. As proteínas histonas são algumas das proteínas conservadas na natureza e compartilham um motivo estrutural comum conhecido como domínio das dobras das histonas, que consiste de três hélices alfa ligadas por alças que medeiam os contatos histona-histona e histona-DNA através da formação de um Feixe de 4 hélices dentro dos heterodímeros de histona H2A-H2B e H3-H4 [ 2 ]. As superfícies de contato relativamente pequenas, mas em grande parte hidrofóbicas, desses feixes de 4 hélices permitem a montagem reversível do nucleossomo em condições fisiológicas [ 3 ].
As caudas N-e C-terminal das histonas se projetam para fora do núcleo globular do nucleossomo e servem para regular a função da cromatina através de uma ampla variedade de modificações pós-traducionais em suas cadeias laterais de aminoácidos que tornam o DNA mais acessível ou menos acessível, dependendo da identidade precisa das modificações pós-traducionais [ 4]. Com efeito, o padrão local de modificações pós-traducionais sobre as histonas em qualquer região genômica possui informação epigenética que serve para regular as atividades celulares que ocorrem naquela região genômica particular, por exemplo, sua atividade transcricional. No entanto, durante a replicao do ADN, as proteas histonas parentais s todas removidas do ADN durante o processo de desmontagem da cromatina e a cromatina reagrupada nos dois duplexes de ADN filhos a seguir a replicao do ADN. Isso levanta a questão: como são os padrões de modificações de histonas pós-traducionais que estavam presentes na cromatina parental em cada sequência específica de DNA restabelecida ou herdada na cromatina das moléculas de DNA filhas, a fim de manter a função localizada de cada uma delas? região do genoma através da divisão celular?
Uma avaliação completa dos mecanismos de desmontagem e remontagem da cromatina durante a replicação do DNA pode ser crítica para entender como a informação epigenética presente na cromatina parental é restabelecida na cromatina dos genomas filhos. A montagem e desmontagem da cromatina são processos altamente orquestrados que são coordenados por chaperones histonas e complexos de remodelação da cromatina dependente de ATP (Figura  1 ) [ 5 ]. As chaperonas da histona promovem a montagem da cromatina evitando interações não específicas entre histonas e DNA, ao mesmo tempo em que promovem as interações corretas entre histonas e DNA (revisadas em [ 6 ] .]). Estudos recentes começaram a elucidar a natureza dinâmica dessas interações entre histonas e chaperonas que propõem um mecanismo de sua distribuição no DNA recém-replicado, como discutido abaixo.
figura 1
Modelo para transferência de modificações epigenéticas durante a replicação do DNA. A passagem da maquinaria de replicação remove completamente as histonas parentais e suas marcas, ao mesmo tempo que retém certas enzimas modificadoras de histonas, como os complexos PcG / TrxG, ainda ligados aos seus elementos de DNA (painel superior). Após a passagem da bifurcação de replicação, a histona chaperona ASF1 transfere o recém-sintetizado dímero H3-H4 para o chaperona CAF-1, que por sua vez é recrutado para os locais de replicação através da sua ligação ao PCNA e deposita o tetrâmero H3-H4 o DNA recém-replicado. Uma vez que a partícula central do nucleossomo é montada, as enzimas modificadoras de histona adjacentes adicionam a modificação específica nas histonas como a metilação no modelo acima.
O processo passo a passo da montagem da cromatina
O conjunto de cromatina é um processo passo a passo que implica a deposição do tetrâmero H3-H4 no DNA (ou dois heterodímeros H3-H4), seguido pela deposição de dois dímeros H2A-H2B flanqueando o tetrâmero (H3-H4) 2 em formam a partícula central nucleossômica completa [ 7 , 8 ]. No entanto, as histonas passam por uma jornada complicada e altamente coordenada em direção ao DNA. Após a síntese de proteínas, as proteínas histonas do núcleo recém-sintetizadas são passadas entre várias diferentes chaperonas de histonas de uma maneira altamente orquestrada [ 9 , 10 ]. O penúltimo acompanhante de histonas a receber os heterodímeros H3-H4 ao longo desta jornada em direção ao DNA é a função anti-silenciamento 1 (Asf1) [11 ]. Asf1, por sua vez, transfere os dímeros H3-H4 para outras chaperonas histonas que depositam dímeros H3-H4 no DNA de uma maneira independente da replicação, como HIRA [ 12 ,13 ] ou chaperonas histonas que montam os tetrâmeros H3-H4. no DNA de uma maneira dependente da replicação. Se Asf1 transfere as histonas para uma chaperona de histonas dependente de replicação versus uma chaperona de histonas independente de replicação depende se o dímero H3-H4 inclui a histona dependente de replicação canônica H3 denominada H3.1 ou a variante H3 de histona independente de replicação. 3 [ 14 ].
As chaperonas de histonas dependentes da replicao incluem Factor 1 de Montagem de Cromatina (CAF-1) [ 15 ] e Rtt106 (pelo menos em levedura) [ 16 ]. Cada um dos CAF-1 e Rtt106 recebe dois heterod�eros H3-H4 de Asf1, a partir dos quais facilitam a forma�o do tetr�ero H3-H4 [ 17 , 18 , 19 ]. Na próxima etapa, os chaperones de histonas dependentes de replicação, como o CAF-1, transferem os novos tetrâmeros (H3-H4) 2 sintetizados para o DNA recém-replicado [ 20 ] (Figura  1). Atualmente, nossa compreensão da montagem da cromatina após a replicação do DNA, descrita aqui, é limitada à incorporação de histonas recém-sintetizadas, que carregam seu próprio padrão de modificações de histonas específicas de deposição que são rapidamente não modificadas após a montagem da cromatina. Essas histonas recém-sintetizadas precisam, de alguma forma, obter o padrão parental das modificações das histonas. Além disso, as histonas parentais que transportam o padrão parental de modificaçõespós-traducionais devem ser reagrupadas de volta nas seqüências de DNA idênticas no DNA-filha que elas ocupam no DNA parental, ou as modificações pós-traducionais das histonas devem ser restabelecidas. nas histonas parentais de uma maneira específica da sequência de DNA após a replicação do DNA.
Modelos para herança de modificações pós-traducionais de histonas por replicação
Uma ideia que foi brevemente favorecida para a herança epigenética de modificações de histonas pós-tradução através da replicação foi que o tetrâmero parental (H3-H4) 2pode ser dividido em dois dímeros H3-H4 [ 21 ]. Neste cenário, um dímero H3-H4 parental é transferido para cada uma das moléculas de DNA recém-replicadas, que é unida por um dímero H3-H4 recém-sintetizado para completar o tetrâmero (H3-H4) 2 , e cada H3 parental O dímero H4 pode então agir como um modelo para restabelecer o padrão de modificações pós-traducionais sobre as histonas recém-sintetizadas. No entanto, todas as evidências indicam que o tetrâmero parental (H3-H4) 2 não é dividido, mas permanece intacto durante a replicação do DNA [ 13 , 22], mostrando claramente que esta ideia está errada. Outra possibilidade para herança de modificações de histonas por replicação é que as histonas parentais que transportam as modificações de histonas podem ser reagrupadas de volta nas mesmas seqüências de DNA nas moléculas de DNA recém-replicadas que eles ocuparam no DNA parental. Estas histonas modificadas pós-translacionalmente poderiam, então, potencialmente servir de modelo para a modificação de nucleossomos adjacentes, talvez por meio do recrutamento de enzimas modificadoras de histonas. Embora a idéia de modelagem seja viável, uma vez que muitos modificadores de histonas são recrutados por uma proteína efetora parceira que reconhece o produto modificado (revisado em [ 23].]), seria tecnicamente muito desafiador testar se a mesma molécula de histona ocupa a sequência idêntica de DNA após a replicação do DNA. Se as histonas parentais fossem reincorporadas nas seqüências idênticas de DNA após a replicação do DNA, seria necessário que as células tivessem um mecanismo para manter fisicamente as histonas parentais na vizinhança imediata da bifurcação de replicação do DNA, para promover sua remontagem nas mesmas seqüências do recém-nascido. DNA sintetizado. Alternativamente, as enzimas modificadoras de histonas que incorporaram as modificações das histonas em primeiro lugar poderiam ser recrutadas novamente para o DNA recém-replicado. Abaixo, discutimos exemplos de modificadores de histonas sendo recrutados direta ou indiretamente pela maquinaria de replicação de DNA, enquanto em outros casos, os modificadores de histonas parecem ser recrutados pela metilação do DNA.
Recrutamento de modificadores de histonas para heterocromatina via interação com a maquinaria de replicação
Diferentes partes do genoma carregam diferentes modificações de histonas, que por sua vez determinam o nível de compactação e atividade transcricional de diferentes regiões do genoma. Por exemplo, a heterocromatina é caracterizada por trimetilação de H3K9 em mamíferos e dimetilação em levedura de fissão e drosófila, que subsequentemente recruta a proteína heterocromatina 1 (HP1) para revestir e condensar heterocromatina. As modificações pós-traducionais de histonas corretas, como H3K9me3, devem ser restabelecidas dentro dos domínios da heterocromatina após a replicação do DNA. A chaperona CAF-1 de histonas específicas para replicação desempenha um papel fundamental na herança de H3K9me3 em regiões heterocromáticas pericêntricas durante a replicação do DNA.24 , 25 , 26 ]. O CAF-1, além de acompanhar a histona H3.1-H4, também parece acompanhar o HP1 [ 27 ], potencialmente coletando o HP1 parental que é liberado durante a replicação do DNA e agindo para sequestrá-lo pronto para sua reincorporação na cromatina recém-replicada . O CAF-1-HP1 forma um complexo com a metiltransferase SETDB1 que monometila o H3K9 durante a fase S [ 28]. O H3K9me1 monometilado agiria então presumivelmente como substrato para posterior di- e trimetilação pelas enzimas metiltransferases do SUV39H, e o H3K9me3 resultante por sua vez recrutaria o HP1 de volta para a cromatina através da interação entre o cromodomínio de HP1 e o H3K9me3. Além disso, o HP1 liga-se ao SUV39H, agindo para recrutar o SUV39H para a cromatina, que supostamente metilata os nucleossomas adjacentes, que recrutariam HP1, levando à disseminação e propagação do domínio da heterocromatina [ 29 ]. Dado que o maquinário necessário para restabelecer o H3K9me3 está localizado nos garfos de replicação, é um tanto surpreendente que a cinética de restabelecimento do H3K9me3 seja gradual, e não rápida, após a replicação do DNA [ 30]. Isso sugere que a situação é mais complexa do que aparenta na superfície.
O mecanismo para o restabelecimento do H3K9me3 na heterocromatina durante a replicação também requer pequenos RNAs que são processados ​​a partir de transcritos codificados pela heterocromatina. Mostrou-se na levedura de fiss� que estes transcritos s� gerados preferencialmente durante a replica�o da cadeia principal da heterocromatina [ 31 ]. Especificamente, a subunidade Cdc20 da DNA polimerase epsilon promove a transcrição das repetições do DNA pericêntrico, e os siRNAs resultantes promovem a metilação localizada de H3K9 pelo Clr4 dentro da heterocromatina [ 31 ]. Um mecanismo semelhante guiado por RNA para a formação de heterocromatina parece estar ocorrendo em células humanas, dado que o tratamento de células com RNAse destrói tanto a estrutura da heterocromatina quanto a localização de HP1 [ 32 ,33 ].
O PCNA também medeia o recrutamento acoplado à replicação de histonas desacetilases (HDACs) ao garfo de replicação [ 34 ]. A manutenção da DNA metilase DNMT1, que é amarrada a garfos de replicação por meio de sua interação com o PCNA, também recruta a histona metil transferase G9a durante a replicação do DNA [ 35 ]. A PCNA também recruta remodeladores de cromatina, como o fator de transcrição Síndrome de William, para os locais de replicação, por sua vez, associados à subunidade Snf2h do complexo ISWI [ 36 ]. Como tal, há exemplos claros de enzimas modificadoras de histonas específicas, particularmente aquelas que geram modificações pós-traducionais de histonas repressivas, sendo fisicamente recrutadas para o local de replicação de DNA para restabelecer as modificações pós-traducionais de histonas [37 ,38 ].
Recrutamento de modificadores de histonas por metilação do DNA
A herança da metilação do DNA por replicação ocorre prontamente e rapidamente, dado que o DNA recém-replicado hipometilado serve para recrutar as metilases de DNA de manutenção para restabelecer a metilação do DNA na fita de DNA recém-replicada. Além disso, a PCNA ajuda a recrutar a DNMT1 de DNA de metiltransferase de manutenção para garfos de replicação [ 39]. O DNA metilado, por sua vez, potencia o restabelecimento do padrão de modificação pós-traducional das histonas após a replicação do DNA. Isso ocorre porque a metilação do DNA é reconhecida por proteínas carregando domínios de ligação metil-CpG (MBDs), que subsequentemente recrutam histona desacetilases e outras proteínas modificadoras de histonas. Em outras palavras, os MBDs formam pontes entre o DNA metilado e os modificadores de histonas que geram modificações pós-traducionais de histonas repressivas.
O MBD1 associa-se ao complexo H3K9 metil transferase SUV39H1-HP1 para provocar a repressão transcricional [ 40 ]. O MBD1 também se associa com a monometil transferase H3K9 SETDB1 [ 28 ]. De facto, a metilao do ADN, atrav da sua capacidade para recrutar MBD1, necessia para a formao do complexo SETDB1-CAF-1 acima descrito que promove a metilao de H3K9 na heterocromatina pericentrica a seguir replicao [ 28 ].
MBD2 e MBD3 são duas subunidades essenciais intercambiáveis ​​da desacetilação de histonas de NuRD e do complexo de remodelamento de nucleossomos dependente de ATP [ 41 ]. O MBD2 e o MBD3 ligam-se às subunidades HDAC1 e HDAC2do NuRD, presumivelmente para promover o recrutamento de NuRD para o ADN metilado. MBD2 e MBD3 não são redundantes, mas parecem formar dois complexos NuRD funcionalmente distintos [ 42 ], porque a falta de MBD2 leva à expressão de genes que deveriam ser normalmente reprimidos no sistema imune e durante a inativação de X [ 43 , 44 ]. Enquanto isso, a falta de MBD3 leva à expressão persistente de marcadores celulares indiferenciados, como Oct4 e Nanog durante o desenvolvimento, causando letalidade embrionária do rato [ 45 ] .]. Dado que MBD2 e MBD3 se ligam a CpG metilado, devem existir níveis adicionais de regulação que determinem exatamente a quais genes eles são recrutados, presumivelmente mediados por interações proteína-proteína adicionais com esses complexos. De fato, o MBD2 e o MBD3 também demonstram a localização independente da metilação na cromatina [ 46 ]. É importante perceber que o recrutamento de enzimas modificadoras de histona via ligação de MBDs ao DNA metilado não estaria necessariamente limitado à fase S, como poderia ocorrer ao longo do ciclo celular. No entanto, no caso do NuRD, seu recrutamento para a heterocromatina pericêntrica está intimamente ligado à replicação contínua do DNA [ 47 ] .]. Além disso, knockdown de NuRD leva à montagem incompleta da heterocromatina pericêntrica e defeitos na trimetilação H3K9 [ 48 ], sugerindo que a desacetilação da histona ou remodelação da cromatina é um pré-requisito para o restabelecimento da heterocromatina pericêntrica após a replicação do DNA.
Tempo de restabelecimento das modificações das histonas após a replicação do DNA
Os estudos descritos acima forneceram evidências moleculares para os modificadores de histonas serem fisicamente recrutados para os locais de replicação do DNA, mas eles não respondem às questões de quão rapidamente e com que fidelidade são as modificações pós-traducionais da histona restabelecidas após a replicação do DNA? Novos métodos usando análise quantitativa de espectrometria de massa de histonas pré-existentes e recém-depositadas com isótopos estáveis ​​permitiram que essas questões fossem respondidas. Esta técnica revelou que o H4K20me2, uma modificação repressiva de histonas, se acumula progressivamente ao longo do ciclo celular em vez de ser estabelecido após a replicação do DNA [ 49 , 50]. Em retrospecto, este resultado não foi muito surpreendente, dado que a monometilação do H4K20 é um pré-requisito para a sua dimetilação, e a enzima que medeia a H4K20me1 é expressa apenas nas fases G2-G1 do ciclo celular [ 51 ]. Usando uma abordagem semelhante, foi demonstrado que os padrões de metilação H3K79 não são especificamente restabelecidos após a replicação do DNA, mas ocorrem ao longo do ciclo celular [ 52 ]. Além disso, a utilização de tais métodos de marcação isotópica estável e espectrometria de massa também mostraram que o padrão geral de metilação lisina de histona incluindo H3K9 e H3K27 são transitoriamente reduzidos durante a fase S e são gradualmente restabelecidos antes do início da próxima fase S [ 30]. Claramente, esses estudos indicam que alguns padrões de metilação de histonas são gradualmente restabelecidos durante o ciclo celular de uma maneira que é independente da replicação do DNA.
Diluição de um impulso pré-replicativo da modificação de histonas para obter herança epigenética através da replicação
As proteínas do grupo Polycomb (PcG) estabelecem a marca de cromatina repressora H3K27me3 para controlar o silenciamento gênico de programas transcricionais que bloqueiam a identidade e a memória celular. Em vez de serem recrutados para a bifurcação de replicação para restabelecer a modificação das histonas, PcG e H3K27me3 acumulam-se em elementos de resposta de polycomb (PRE) antes da replicação do DNA na fase S inicial [ 53 ]. Em contraste, essas regiões são replicadas na fase final S, quando os níveis de PcG no PRE são bastante reduzidos. Estas observações sugerem que a marca H3K27me3 PCG-dependente é herdado por diluição através da replicação, em vez de por de novometilação ocorrendo no momento da replicação. Da mesma forma, o H3K4me3, uma marca que se correlaciona com a cromatina transcricionalmente ativa, também foi enriquecido na fase S inicial, precedendo a diluição dependente da replicação desta marca [ 54 ]. Como tal, algumas modificações das histonas parecem ser herdadas epigeneticamente através de um reforço pré-replicativo, que é subsequentemente diluído durante a replicação do DNA. Este mecanismo tem a vantagem de: (1) assegurar que sequências muito semelhantes dentro das duas moléculas de DNA recém-replicadas obtenham a modificação de histona que estava presente no DNA parental, e (2) que a modificação de histonas esteja ausente daquela sequência específica de DNA pelo período mínimo de tempo. Como tal, o mecanismo de diluição asseguraria uma herança epigenética precisa e rápida através da replicação do DNA.
Herança das enzimas modificadoras de histonas através da replicação do DNA, mesmo na ausência de histonas
Uma situação única para o restabelecimento do H3K27me3 parece ocorrer em embriões precoces de Drosophila no estágio do blastômero. O H3K27me3 não é muito abundante nesta fase de desenvolvimento e, em vez de diluir as histonas modificadas através da replicação, parece que as histonas que transportam H3K4me3 e H3K27me3 são substituídas por H3 não metilado após replicação do ADN [ 55 ]. De fato, essas marcas de metilação não puderam ser detectadas em núcleos em fase S de embriões precoces de Drosophila em estágio de blastômero . Isto está em contraste com a situação nas células de mamíferos, em que o H3K27me3 tem uma semi-vida longa e é prontamente detectado durante a fase S [ 56 ]. Em Drosophilaembriões precoces no estágio do blastômero, as proteínas PcG que mediam as proteínas H3K27me3 e Trithorax (TrxG) que mediam a H3K4me3 se associam continuamente com seus elementos de ligação ao DNA durante a replicação. Este resultado sugere que o PcG e o TrxG restabelecem as modificações das histonas em histonas não-metiladas recentemente montadas. Este trabalho demonstra que as proteínas PcG e TrxG, em vez das próprias histonas modificadas, são as marcas epigenéticas que são herdadas através da replicação do DNA, pelo menos durante este estágio específico de desenvolvimento do desenvolvimento de Drosophila (Figura  1 ). Experimentos bioquímicos fornecem suporte para a ideia de que as proteínas PcG ligadas ao DNA são herdadas por meio da replicação do DNA [ 57 ] .]. Este trabalho utilizou modelos de cromatina recombinante replicados em um sistema de replicação SV40 in vitro por meio de extratos de células HeLa suplementadas com frações de extrato de ovo de Xenopus enriquecidas com nucleoplasmina de histonas chaperonas. Neste sistema, as proteínas do grupo do complexo repressivo poliforme 1 (PRC1) permaneceram ligadas à cromatina e ao DNA durante todo o processo de replicação. O PRC1 persistiu no DNA durante a passagem do garfo de replicação e o H3K27me3 não foi obrigado a manter o PRC1 no DNA durante a replicação.
O maior desafio para essa hipótese é entender como essas enzimas modificadoras de histonas são retidas no DNA durante a replicação. A presen de domios preSET em Trx e a subunidade Ez de PRC1 podem facilitar a sua ligao a ssDNA durante o desenrolar do ADN antes do garfo de replicao [ 58 ]. No entanto, o mecanismo preciso de como essas proteínas são transferidas de volta para o DNA nascente precisa ser ainda elucidado. Em um conjunto de artigos recentes, o grupo de Francis mostrou que cada complexo de PRC1 pode se ligar estequiometricamente a um nucleossomo e outro complexo de PRC1 de tal forma que PRC1 pode ser retido na cromatina devido a sua capacidade de se ligar tanto a nucleossomos quanto a de nucleossomas resultando em estruturas oligoméricas [ 59 , 60]. Eles demonstraram que as interações PRC1-PRC1 ajudam a manter o complexo PRC1 em posição enquanto a dissociação transitória das interações com a cromatina PRC1 facilita a passagem do garfo de replicação. Estes estudosindicam que as enzimas modificadoras de histonas podem ser as marcas epigenéticas reais em contraste com as próprias histonas modificadas, sendo as marcas epigenéticas.
Conclusões
Em contraste com o mecanismo único para copiar informação genética por replicação semi-conservadora, estudos recentes sugerem que a cópia da informação epigenética é muito mais complicada e variada. Em alguns casos, como o modelo de diluição, as modificações das histonas parecem, de fato, ser diretamente herdadas da cromatina parental. Em outros casos, existem mecanismos distintos para restabelecer diferentes marcas de histonas após a replicação do DNA. Em alguns casos, a enzima modificadora de histonas é recrutada para a bifurcação de replicação, enquanto em outros casos a própria enzima modificadora de histonas é mantida no DNA através da replicação do DNA. Em outros casos, as modificações das histonas são restabelecidas de maneira muito menos imediata ao longo do ciclo celular. Embora não seja mutuamente exclusivo, fatores de ligação ao DNA específicos para seqüência também presumivelmente re-recrutam modificadores de histona para a cromatina para restabelecer padrões de modificação de histonas. Presumivelmente, o mecanismo que é usado para herdar ou restabelecer cada modificação pós-traducional da histona depende da urgência e exatidão requeridas pela célula para a presença daquela marca epigenética particular.