Genética Aula 7: Herança genética

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SDE0010 – GENÉTICA
Aula 7: Herança genética
Profa Dra Joana Mona e Pinto
joanamona@live.estacio.br
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Genética
Conteúdo referente ao plano de aula 8
Objetivos
Descrever herança genéticas ligadas ao X;
Comparar herança autossômica com herança ligada ao X;
Analisar heredogramas e interpretá-los de maneira correta;
Comparar herança pseudoautossômica com herança autossômica.
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Genética
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Material Didático
Micas, André Fernando. Genética. 1. ed. SESES, 2015.
3. Padrões de herança monogênica p.95
3.1 Padrões de herança monogênica p.96
3.2 Heredograma p.97
3.3 Herança autossômica e ligada ao cromossomo X p.98
3.3.1 Padrões de herança autossômica recessiva p.98
3.3.2 Padrões de herança autossômica dominante p.99
3.4 Herança ligada ao cromossomo X p.101
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Biologia Molecular e Clonagem
Fundamentos das tecnologias do DNA recombinante
Quando o plasmídeo ligado a um inserto (plasmídeo recombinante) é colocado em cultura de bactérias, ocorre autoduplicação. Como os insertos estão incorporados aos plasmídeos, dizemos que o inserto foi clonado, obtendo-se várias cópias. Além disso, há síntese de proteínas ou do produto gênico, que é codificado pelo inserto. É possível o isolamento dos novos plasmídeos e a retirada do inserto com o uso de enzima de restrição. Para assegurar que houve o corte e/ou a união das fitas, utiliza-se a técnica de eletroforese de DNA em gel de agarose. 
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Biologia Molecular e Clonagem
Técnica de eletroforese em gel de agarose
A técnica consiste na passagem de fragmentos de DNA em um gel de agarose ou poliacrilamida. O gel possui poros que filtram os fragmentos dependendo do seu tamanho ou peso molecular, ao serem submetidos a um campo elétrico. Como o DNA possui carga negativa, decorrente do fosfato de sua estrutura, ele tende a migrar para o polo positivo do campo elétrico.
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Biologia Molecular e Clonagem
Técnica de eletroforese em gel de agarose
As bandas, constituídas por fragmentos de DNA com o mesmo tamanho, podem ser reveladas colocando-se o gel em contato com Brometo de Etídeo e, em seguida, expondo o gel à radiação ultravioleta (UV).
Esta técnica pode ser usada também para a separação de proteínas, adicionando um detergente, o dodecil sulfato de sódio (SDS) que liga à proteínas conferindo carga negativa, e assim como ocorre com o DNA, as proteínas migram para o polo positivo. 
A eletroforese pode ser utilizado em uma grande variedade de testes.
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Biologia Molecular e Clonagem
Southern blotting
Esta técnica corresponde à transferência dos fragmentos de DNA separados no gel de agarose para uma membrana de nylon ou de nitrocelulose. Para tanto, utiliza-se um tampão de transferência e coloca-se o gel em contato com material absorvente (papel) e a membrana. 
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Biologia Molecular e Clonagem
Southern blotting
Após transferência, faz-se a revelação utilizando pequenos segmentos de DNA (sondas) marcados radioativamente (preparados em laboratório) e que são complementares aos fragmentos transferidos do gel. Os fragmentos são detectados ao colocar a membrana em contato com filmes de raios X. Esta técnica pode ser utilizada em análises de DNA em algumas doenças como Prader Willi e Angelman.
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Biologia Molecular e Clonagem
GENÉTICA
Northern blotting
É uma técnicas semelhante a Southern blotting, no entanto, permite a detecção de sequências de RNA em vez de DNA. Como o RNA não pode ser transferido para uma membrana de nitrocelulose, na técnica de Northern blotting utiliza-se um papel quimicamente preparado (aminobenziloximetil-celulose ou papel ABM), permitindo a transferência do RNA. 
A técnica permite observar o padrão de expressão de um determinado gene em diversos tecidos ou a expressão de genes em células tumorais. 
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Biologia Molecular e Clonagem
A técnica de western blotting utiliza a transferência de proteínas que foram separadas em um gel de poliacrilamida para uma membrana de nitrocelulose ou nylon, na qual elas se ligam fortemente. Para detecção, utilizam-se anticorpos específicos que podem ser marcados radioativamente, ou com outro tipo de marcação. 
Western Blotting
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Biologia Molecular e Clonagem
Western Blotting
O western blotting possui uma grande variedade de aplicações, como o teste confirmatório de HIV, em que ele é utilizado na detecção de anticorpos contra o vírus no soro de pacientes. Assim como testes definitivos para outras doenças, como a doença de Lyme, (doença bacteriana transmitida por carrapatos infectados), nos testes de mal da vaca louca (encefalite espongiforme bovina), em testes de confirmação de Hepatite B, e vários outros testes.
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Biologia Molecular e Clonagem
Sequenciamento de DNA
O sequenciamento de DNA corresponde à determinação da ordem dos nucleotídeos adenina (A), guanina (G), citosina (C) e timina (T) da molécula de DNA. A técnica consiste basicamente na PCR, utilizando-se iniciadores (primers), que pareiam com sequências complementares, no entanto, adiciona-se nucleotídeos terminadores de cadeia. Por não possuírem OH nos carbonos 2’ e 3’(didesoxi), estes não possibilitam a inserção do próximo nucleotídeo, bloqueando a polimerização. Logo, a síntese é bloqueada em uma determinada base conhecida. A amostra, então, é dividida em quatro reações. 
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Biologia Molecular e Clonagem
Sequenciamento de DNA
Em cada amostra há apenas um tipo de nucleotídeo terminador junto com os quatro nucleotídeos normais. 
Em seguida, os fragmentos são submetidos à eletroforese produzindo um padrão no gel que revela a sequência do DNA. Após surgimento do sequenciador automático, a determinação das sequências de DNA tornou-se rápida, permitindo a montagem de numerosas sequências.
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Padrões de herança monogênica
A herança monogênica é aquela que ocorre quando uma característica é determinada por um único gene e pode seguir um padrão mendeliano clássico, quando a característica é causada por mutação do genoma nuclear. A herança ocorre, em média, com uma proporção fixa entre os descendentes de determinados tipos de cruzamentos (uniões). A herança monogênica inclui as heranças autossômicas recessivas, as dominantes, heranças ligadas ao cromossomo X, entre outras.
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Padrões de herança monogênica
O padrão de herança monogênica depende de dois fatores, o primeiro é se o fenótipo ou a manifestação de uma dada característica é determinada por um alelo dominante ou recessivo, e o outro fator se refere à localização do locus gênico, que pode ser autossômico (nos cromossomos 1 a 22) ou nos cromossomos sexuais (cromossomos X e Y).
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Padrões de herança monogênica
A maioria dos genes localizados nos cromossomos X possuem um padrão de herança distinto, denominado de herança ligada ao cromossomo X. Durante a gametogênese em mulheres, como existem dois cromossomos X, eles podem sofrer recombinação meiótica, o que não ocorre na gametogênese em homens, pois o cromossomo X não pode se recombinar com o Y em boa parte de suas sequências. Os cromossomos X e Y também possuem genes que são compartilhados e possuem um padrão de herança similar aos genes presentes nos cromossomos autossômicos.
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Heredograma
É uma forma ilustrativa de apresentar as relações de parentesco entre os membros da família, inclusive dentro das possibilidades dos integrantes serem afetados ou não pela característica, ou doença genética analisada.
As árvores familiares fornecem importantes informações que possibilitam os geneticistas determinarem o modo de herança de uma característica, e se este padrão é consistente com um modo de herança específico.
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Heredograma
Os círculos representam as fêmeas e os quadrados, os machos. Símbolos preenchidos indicam o indivíduo afetado em relação à doença analisada. Para representar a união, traça-se uma linha entre os pais e, se houver descendentes, conecta-se com linha vertical. Todos os irmãos dos mesmos pais, são ligados por uma linha horizontal de acordo com a ordem de nascimento. 
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Individuo do sexo masculino
Individuo do sexo feminino
Sexo indefinido
Nº de filhos do sexo indicado
Afetado
Heterozigotos para caráter autossômico
Casamento
Acasalamento extramarital
Divórcio
Acasalamento Consanguíneo
Gêmeos Monozigóticos
Gêmeos Dizigóticos
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Heredograma
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Herança autossômica e ligada ao cromossomo X
O padrão comum de herança autossômica é que ela afeta igualmente homens e mulheres, enquanto que os traços determinados pelo cromossomo X possuem um padrão diferente. Em homens, como há apenas uma cópia do X, eles nunca podem ser heterozigotos em genes ligados ao X (hemizigotos). Em mulheres, há um mecanismo de compensação, sendo uma cópia do cromossomo X, silenciada, assim a maioria dos genes ligados ao X são expressos a partir de uma única cópia dos cromossomos X em qualquer célula da mulher.
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Padrões de herança autossômica recessiva
Acontece quando há dois genes com defeito, um do pai e um da mãe. A maioria das doenças metabólicas hereditárias é herdada assim, ou seja, é necessário que o pai e a mãe carreguem o mesmo gene recessivo com defeito (Aa x Aa). Casamentos entre parentes aumenta a probabilidade de gerar filhos com doenças recessivas. O risco de ter um filho com uma doença recessiva é de 25%.
A – normal
a – alterado
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Padrões de herança autossômica recessiva
Se um indivíduo portador de uma doença recessiva (aa), como a Anemia falciforme tiver filhos com uma pessoa que não tem nenhum gene para a doença (AA) todos serão normais(Aa). Porém, se a pessoa afetada (aa) for ter filhos com uma pessoa que é normal, mas carrega o gene da doença (Aa), haverá um risco de 50% de ter filhos com a doença a cada gestação. 
A – normal
a – alterado
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Padrões de herança autossômica recessiva
Na figura ao lado, há um heredograma que apresenta a doença hipotricose, que segue padrão autossômico recessivo. A doença leva à perda precoce de pelos, e ocorre mais frequentemente em filhos de casamentos consanguíneos (geração III). O casamento entre consanguíneos (geração III) gerou uma filha (geração IV) que apresenta a doença por ser homozigota (aa).
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Padrões de herança autossômica dominante
A presença de um gene do par alterado é suficiente para aparecer a doença. É exemplo desse tipo de herança a hipercolesterolemia familiar, que é a doença metabólica hereditária mais frequente. O risco de um filho ou filha ser afetado se um o pai carrega um gene dominante (Aa) e a mãe homozigota recessiva (aa), é de 50% à cada gestação.
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Padrões de herança autossômica dominante
A polidactilia é outro exemplo e provoca aumento no número de dígitos. Na Figura ao lado, um homem (aa) e uma mulher (Aa) da geração II gerou um casal de filhos (geração III), sendo a filha homozigota recessiva (aa) sem o distúrbio, e o filho heterozigoto (Aa) portador da polidactilia. 
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Ocasionalmente, ocorre a expressão fenotípica de dois alelos diferentes para um locus, situação na qual os dois alelos são denominados co-dominantes. 
Um exemplo bem conhecido de expressão co-dominante é o sistema de grupos sanguíneos ABO. 
Mais comumente, os distúrbios dominantes são mais graves em homozigotos do que em heretozigotos.
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Codominância
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Sistema independente do sistema ABO
Genes R ou r
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Herança ligada ao cromossomo X
Ocorre quando o gene recessivo alterado está no cromossomo X, as manifestações estarão presentes nos homens por apresentarem apenas um cromossomo X, ou seja, não há um gene normal para aquela característica em outro cromossomo homólogo. Nas mulheres, quando existe alguma manifestação em geral é mais leve. 
X – normal
X – alterado
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Herança ligada ao cromossomo X
O padrão comum de herança autossômica é que elas afetam igualmente homens e mulheres, enquanto que os genes determinados pelo cromossomo X possuem um padrão diferente. Em homens, como há apenas uma cópia do X, eles nunca podem ser heterozigotos em genes ligados ao X (hemizigotos). Em mulheres, há um mecanismo de compensação de dose: para compensar a presença de dois cromossomos X, uma cópia do cromossomo X é silenciada, assim a maioria dos genes ligados ao X são expressos a partir de uma única cópia em qualquer célula da mulher.
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Padrão de herança recessivo e dominante ligadas ao X
Há algumas dificuldades na classificação de desordens ou distúrbios ligada ao X quanto a sua dominância ou recessividade, pois fêmeas heterozigotas para um mesmo alelo mutante, em uma mesma família, podem apresentar doença ou não, dependendo do padrão de inativação dos cromossomos X portadores do alelo mutante. Cerca de 40% das desordens ligadas ao X podem ser classificadas como recessivas, e cerca de 30% podem ser consideradas dominantes. Quanto ao restante, 30% das desordens, não podem ser classificadas nem como dominantes nem como recessivas.
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Padrão de herança recessiva ligadas ao X
Um padrão relativamente simples permite classificar as desordens ligadas ao X como recessivas: uma mutação ligada ao cromossomo X é tipicamente expressa nos fenótipos de todos os machos portadores, mas somente é expressa em fêmeas homozigotas para o alelo mutante, assim essas desordens são muito mais comuns em machos do que em fêmeas.
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Padrão de herança recessiva ligadas ao X
Podemos citar, como exemplo, o daltonismo, que consiste na diminuição da habilidade na percepção de cor em condições normais de iluminação. Sua causa mais comum é uma falha no desenvolvimento de um ou mais conjuntos de cones retinais, que são células Fotossensíveis às cores e transformam a luz em impulsos nervosos que são transmitidos para o nervo óptico.
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Padrão de herança dominante ligadas ao X
A descrição básica de herançadominante ligada ao X é a manifestação das desordens nas fêmeas heterozigotas. Não há transmissão pai para filho homem, uma vez que os machos transmitem o cromossomo Y para seus filhos, e não o cromossomo X. Assim, considerando uma penetrância completa, um macho portador de uma desordem dominante ligada ao X terá todas as suas filhas afetadas, mas nenhum de seus filhos.
Desordens dominantes ligadas ao X são menos prevalentes do que as recessivas ligadas ao X.
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Padrão de herança dominante ligadas ao X
A síndrome de Rett é descrita como uma herança ligada ao X e a um gene dominante, portanto, um gene alterado é suficiente para determinar a doença. As mulheres frequentemente são gravemente afetadas e, nos homens, a doença pode ser letal pela ausência de um gene normal em outro cromossomo X. 
Y – normal
X – alterado
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Padrão de herança dominante ligadas ao X
O risco de um filho ser afetado quando sua mãe carrega um gene alterado em um de seus cromossomos X é de 50% e das filhas também 50% de serem portadoras do gene com defeito, podendo passar para seus filhos e filhas. Muitas doenças afetam principalmente as fêmeas, pois os machos hemizigotos são tão severamente afetados que não sobrevivem. As fêmeas heterozigotas por possuírem um alelo normal em um cromossomo X, manifestam uma forma mais amena.
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Padrões de herança pseudo-autossômica
Entre os cromossomos X e Y há uma região que possui homologia, chamada de pseudo-autossômica. Esta região sofre regularmente troca de material genético entre os cromossomos sexuais em machos durante a meiose. Nesta região, há muitos genes housekeeping, que são responsáveis por funções básicas e essenciais das células. 
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Padrões de herança pseudo-autossômica
Alelos para genes da região autossomal podem apresentar a transmissão pai para filho homem, o que é similar ao padrão de herança autossômico, pois o gene pode sofrer crossing over do cromossomo X para o cromossomo Y durante a gametogênese masculina. 
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Herança Genética
Padrões de herança pseudo-autossômica
Como exemplo de doença ligada à região pseudoautossomal há a discondrosteose de Léri-Weill que consiste em uma anomalia esquelética caracterizada por uma baixa estatura desproporcional e uma deformidade no pulso no qual ele se apresenta encurtado e com outras anomalias, limitando a mobilidade do pulso e do cotovelo.
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Herança ligada ao cromossomo Y
O cromossomo Y possui uma pequena região que não possui homologia com o cromossomo X. Nessa região há alguns genes que possuem um padrão de herança que é restrita ao sexo, pois apenas os portadores do cromossomo Y (machos) a possuem. O cromossomo Y contém genes que são envolvidos na determinação sexual e fertilidade masculina.
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Assuntos da próxima aula:
Caracteres limitados ao sexo e influenciados pelo sexo;
Herança mitocondrial;
Mosaicismo;
Imprinting;
Doenças provocadas por expansão de repetições; 
Citogenética Clínica: Distúrbios dos autossomos e dos cromossomos sexuais.
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