Eicosanoides, ac araquidonico

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Eicosanóides (Derivados do Ácido Araquidônico)
	Existem dois tipos de anti-inflamatórios:
AINES OU DAINES:
	Anti-inflamatórios não esteroidais (não são derivados de hormônios).
AIES OU CORTICOIDES:
	Anti-inflamatórios esteroidais (derivados de hormônios).
EUCOSANÓIDES:
	São mediadores químicos formados tanto em processos inflamatórios, quanto em processos fisiológicos.
PROCESSO INFLAMATÓRIO:
	É uma resposta de defesa do nosso organismo frente a um estimulo lesivo. É uma resposta boa, porem tomamos anti-inflamatórios para amenizar os principais sintomas que acompanham a inflamação (dor e febre) e para amenizar a resposta exagerada dos tecidos.
	Os eicosanoides contribuem para ocorrer os eventos da inflamação como a vasodilatação, hiperemia, edema.
	Temos vários mediadores químicos no processo inflamatório, mas o mais importante no ponto de vista clinico são os metabolitos do ácido araquidônico ou eicosanoides, sendo eles:
	Prostaglandinas PGs
	São substancias AUTACÓIDES, ou seja, exercem seus efeitos no local onde foram produzidos ex.: se foram produzidos no estomago, exercem seus efeitos lá mesmos.
	Prostaciclinas PGi
	
	Tromboxanos TXA2
	
	Leucotrienos LTs
	
	Esses mediadores são formados através da cascata do ácido araquidônico.
CASCATA DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO:Membrana celular
Fosfolipídeos
Estimulo/lesão
PLA2
A.A
COX
LOX
Leucotrieno LTS
COX2
COX1
Efeitos Fisiológicos:
Tromboxanos TXA2
Prostaciclinas PGi
Prostaglandinas PGs
Efeitos Patológicos:
Tromboxanos TXA2
Prostaciclinas PGi
Prostaglandinas PGs
	A membrana plasmática das nossas células é lipoproteica, isto é, formada por lipídeos e proteínas, sendo um deles o acido araquidônico. Para a produção dos eicosanoides é necessária a liberação dos ácidos araquidônicos. O mesmo vai ser liberado quando a FOSFOLIPASE A2 (enzima citosólica, ou seja, que esta dentro do citosol) for estimulada. Este estimulo pode ser tanto fisiológico como patológico. Uma vez liberado o acido araquidônico, ele será degradado ao mesmo tempo por duas enzimas (COX – CICLOXIGENASE e LOX – LIPOXIGENASE).
	Quando o ácido araquidônico é degradado pela COX, os produtos formados são:
Prostaglandinas (PGs).
Prostaciclinas (PGi).	Prostanóides
Tromboxanos (TXA2).
	Quando o ácido araquidônico é degradado pela LOX os produtos formados é:
Leucotrienos (Lts).
Prostanóides os são mais importantes.
	COX (cicloxigenase):
	Temos dois tipos de COX:
	COX1: isoformas constitutiva (fisiológica). É responsável pela produção basal de prostaglandinas, Prostaciclinas e tromboxanos. Então a formação dos três a partir da COX1 são fisiológicas.
	COX2: isoformas induzível (processo inflamatório, lesão tecidual). Formada principalmente nos processos inflamatórios. É a COX patológica na grande maioria dos tecidos com exceção dos RINS, CEREBRO e ENDOTÉLIO, nestes locais a COX2 tem papel constitutivo.
	Nos rins, cérebro e endotélio a COX constitutiva é a COX 1 e 2. A COX2 é constitutiva principalmente no endotélio.
EFEITOS FISIOLOGICOS DOS PROSTANÓIDES:
	Prostanóides são produtos derivados da COX. Ao falar de efeitos fisiológicos são os mediadores formados a partir da COX1, principalmente.
	Cada tecido sintetiza um tipo de prostanóides em maior quantidade.
	PLAQUETAS (TXA2): 
	As plaquetas sintetizam mais tromboxanos. O tromboxano é um potente indutor da agregação plaquetária, ou seja, ele facilita a formação de trombos, de coágulos. Ele é formado a partir da COX1 (constitutiva).
	CÉLULAS ENDOTELIAIS (PGi2): 
	A células endoteliais são responsáveis pela produção das prostaciclinas. As prostaglandinas também são produzidas por essas células, porém, em baixa proporção. A prostaciclina promove a vasodilatação e inibe a agregação plaquetária. Essa prostaciclina é formada principalmente a partir da COX2 (constitutiva no endotélio).
	A prostaciclina e prostaglandinas caminham sempre juntas, já o tromboxanos sempre terá efeito oposto, sendo importante o equilíbrio desses mediadores.
	Se uma droga inibir o tromboxano e prevalecer a PGs e PGi2 o individuo pode ter hemorragias.
	Se usar drogas inibidoras de PGi2 e PGs o individuo pode ter formação de trombos.
	Por isso a importância do equilíbrio.
	ESTOMAGO (PGs):
	Produção de prostaglandinas citoprotetoras. O estomago produz PGs em maior quantidade, mais também produz PGi2 (menor proporção). A prostaglandina estimula a produção de muco (protege a parede gástrica do ácido clorídrico HCL) e bicarbonato e reduz a produção de HCL, fazendo citoproteção gástrica, ou seja, ela protege nosso estomago do HCL e protege contra a formação de ulceras, gastrite.
	Os anti-inflamatórios vão inibir as PGs, por isso que quem usa em excesso pode apresentar quadros de ulceras e/ou gastrite. As PGs com ações fisiológicas do estomago são produzidas a partir da COX1.
	UTERO (PGf2α):
	É um tipo de prostaglandina. Produz mais PGs em algumas situações especificas como no ciclo menstrual. Essas PGs promovem a contração uterina, para descamação do endométrio (cólica). As mulheres tomam anti-inflamatórios no período menstrual para diminuir as PGs.
	Útero Gravido: no último mês de gestação a concentração de PGs fica elevada e então promovem contração uterina facilitando o trabalho de parto.
	Pode ocorre um desiquilíbrio fisiológico: mulher passa a produzi PGs antes de último mês de gestação o que resulta em aborto.
DOIS PAPEIS DAS PGs EM UTERO GRAVÍDICO:
Contração Uterina: (PGf2α); lembrar que há um aumento de PG no último mês de gestação.
Manutenção do Ducto Arterioso: é uma estrutura embrionária que liga a artéria aorta com a artéria pulmonar e mantem deste modo a circulação fetal. Então PGs mantem esse ducto aberto. Essa manutenção é durante toda a gestação. Por isso que gestantes não podem tomar anti-inflamatórios.
CORPOS CAVERNOSOS (PGe2, PGd2):
	A prostaglandina promove a vasodilatação nos corpos cavernosos, contribuindo para ereção peniana.
RINS (PGe2):
	Nos rins tem-se predomínio de prostaglandinas.
	Lembrar que nos rins tem COX1 e COX2 constitutivas (as duas são fisiológicas nos rins). A prostaglandina promove a vasodilatação da arteríola aferente, e a angiotensina II faz vasoconstrição da arteríola eferente. Isso contribui para o fluxo sanguíneo do rim, da filtração.
EFEITOS PATOLOGICOS (INFLAMATORIOS) DOS PROSTANOIDES:
	Quando falamos de efeito patológico, pensamos na COX2 que é patológica na grande maioria dos tecidos. Essa COX2 forma três mediadores (PGs; TXA2 e PGi2). Em situações patológicas temos uma maior formação de PGs, sendo então a prostaglandina o mediador mais importante do processo inflamatório (aproximadamente 80% de PGs e 20% de PGi2 e TXA2).
AÇÕES DA PGs NA INFLAMAÇÃO:
Vasodilatação (aumenta o fluxo sanguíneo calor; rubor).
Aumento da permeabilidade vascular (edema).
Produção (dor; febre).
DOR:
	Nociceptores: receptores periféricos da dor. Quando os nociceptores são ativados, tem-se a agregação de um estimulo doloroso, que através do impulso nervoso (pelas vias ascendentes) a informação é levada ao córtex e temos a percepção da dor.
	Vários mediadores, inclusive a prostaglandina ativam os nociceptores.Impulsos Nervosos
DOR
Nociceptor
Bradicinina
Histamina
Prostaglandinas
Prostaciclinas
Estímulos Diretos
	O mediador que mais estimula nociceptor é a bradicinina.
	No processo inflamatório, as PGs estimulam a liberação de bradicininas.
	Então a PGs age diretamente se ligando aos nociceptores e indiretamente estimulando a liberação de bradicinina, então não tem saída, quando a PGs produzida pela COX2 é liberada, vai causar dor.
FEBRE:
	A regulação da temperatura corporal é feita pelo hipotálamo, onde temos o termostato hipotalâmico, o qual regula a produção e a perda de calor.
	No processo inflamatório, a concentração de PGs está elevada, e essa PG em concentração elevada vai desregular o termostato hipotalâmico (por conter receptores para PG) e assim a temperatura vai se elevar e nosso organismo começa a produzir muitomais calor, causando a febre.
PRODUTOS DA LOX:
	Os leucotrienos são os mais potentes bronconstritores que nosso organismo produz. Outros mediadores que fazem broncoconstrição (Ach – acetilcolina; histamina; tromboxanos) e broncodilação (adrenalina – o mais importante broncodilatador; prostaciclinas e prostaglandinas). Para pacientes asmáticos, é péssima a produção de leucotrienos.
USO TERAPEUTICO DOS EICOSANOIDES:
USO GINECOLÓGICO:
Aborto terapêutico.
Para indução do trabalho de parto.
Usa-se análogos de PGe1.
	MISOPROSTOL
	CYTOTEC®
	É uma prostaglandina sintética (feito no laboratório). 	Surgiu há muitos anos atrás para tratar ulceras e gastrite (uma vez que a PGs no estomago estimula a produção de muco e bicarbonato e reduz a produção de HCL). O medicamento não é autacóide, ele vai agir no corpo todo.
	No útero, essa prostaglandina faz contração uterina (aborto). As mulheres quando queriam abortar, compravam um comprimido de MISOPROSTOL. Com isso aumentaram o número de abortos e a ANVISA proibiu a venda desse medicamento nas farmácias.
	Hoje ele é encontrado apenas em ambiente hospitalar, muito usado na ginecologia para o aborto terapêutico e para indução do trabalho de parto.
USO OFTALMICO:
Tratamento de Glaucoma: a PG aumenta o efluxo (saída) do humor aquoso, por isso pode ser usada no tratamento do glaucoma.
Posologia: aplicar 1 vez ao dia.
Reações Adversas: vermelhidão no globo ocular.
	Dois colírios a base de PG sintética:
	LATANOPROSTA
	XALATAN®
	BIMATROPOSTA
	LUMIGON®
	São os dois colírios mais eficazes e os mais usados no tratamento de glaucoma. O grande problema desses colírios é o custo elevado.
IMPOTENCIA SEXUAL MASCULINA:
Injeção intracavernosa de PGe1: não é muito usada.
Reação Adversa: ereção dolorosa.
Duração do Efeito: pequena (3 horas), o pênis não fica ereto por 3 horas, é necessário ter estimulo sexual.
Paciente precisa fazer auto aplicação.
Principal Indicação: impotência sexual masculina.
Indicação Secundaria: para mulheres gestantes quando tem um fechamento precoce do ducto arterioso (injeção tende a ser administrada subcutânea).
	ALPROSTADIL
	CAVERJECT®
	Pergunta: Porque usar esse medicamento sendo que o SILDENAFIL (classe do VIAGRA) é usado por via oral e é muito melhor?
	R: Porque tem pacientes que não fazer uso do SIDENAFIL, ex.: pacientes que fazem uso de NITRATO.
Paulo Tonon