AULA 2 FARMACOLOGIA FARMACOCINÉTICA

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FARMACOCINÉTICA: 
ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO, METABOLIZAÇÃO E EXCREÇÃO
Prof.: Msc. Danilo Cândido de A. Batista
FACULDADE UNINASSAU CARUARU
CURSO DE BACHARELADO EM BIOMEDICINA
INTRODUÇÃO
Em que concentração uma droga é absorvida e como ela consegue chegar ao local de ação? 
Qual a frequência com que o medicamento deve ser administrado? 
Por que determinada droga consegue atingir o cérebro e outra não?
Por que disfunções renais podem determinar um reajuste de dose de um medicamento?
Por que alguns medicamentos devem ser ingeridos em jejum e outros com alimentos?
INTRODUÇÃO
Estes são apenas alguns questionamentos que os estudos farmacocinéticos buscam responder.
A Farmacocinética pode ser definida como: “Medida e interpretação de alterações temporais nas concentrações de um fármaco em uma ou mais regiões do organismo em relação à dose administrada”
FARMACOCINÉTICA
Estuda o destino dos fármacos no organismo após sua administração. Em outras palavras:  “O que o organismo faz com a droga”.
Avalia os processos de Absorção, Distribuição, Metabolismo (Biotransformação) e Excreção das drogas.
FARMACOCINÉTICA
O CAMINHO DOS FÁRMACOS
FARMACOCINÉTICA
Fatores que podem influenciar os processos farmacocinéticos: 
Idade, sexo, tabagismo, consumo de álcool, uso de outros medicamentos e alimentos.
Estados fisiopatológicos: anemia, disfunção, hepática, doenças renais, insuficiência cardíaca, infecção, queimaduras, febre.
ABSORÇÃO
ABSORÇÃO é a travessia da droga do lugar de administração até a corrente sanguínea.
	Para alcançar o local de ação, a droga, na maioria dos casos, necessita atravessar barreiras biológicas (ex.: mucosa gastrointestinal, endotélio vascular, membranas lipídicas).
Endotélio vascular
Mucosa Gastrointestinal
ABSORÇÃO
Membranas Biológicas
Lipídeos (Anfifílicos)
Proteínas
Fluidez
Impermeabilidade
Membrana plasmática
ABSORÇÃO
Os fármacos atravessam as membranas lipídicas principalmente por: Difusão passiva e Transporte mediado por transportadores.
ABSORÇÃO
Difusão passiva:
Influência do pH: Muitos fármacos são bases ou ácidos fracos  Ionização (menor difusão).
Ácidos fracos em meio básico  Ionização
Ácidos fracos em meio ácido  Não Ionizam
Bases fracas em meio básico  Não Ionizam
Bases fracas em meio ácido  Ionização
Ou seja: Não ionizada  Lipossolúvel  Bem absorvida
ABSORÇÃO
 Equação de Henderson-Hasselbach
ABSORÇÃO
Fatores que afetam a absorção do medicamento:
Fluxo sanguíneo local / Perfusão sanguínea;
Presença ou ausência de alimentos;
Interação com outros medicamentos;
pH do meio e pKa do fármaco;
Motilidade gastrointestinal;
Solubilidade do fármaco;
Superfície ou área de absorção.
ABSORÇÃO
Fatores ligados ao indivíduo e que afetam a absorção do medicamento:
Efeitos de líquidos lumiais;
Tempo de trânsito intestinal;
Metabolismo de primeira passagem;
Condições patológicas.
ABSORÇÃO
 A mucosa do intestino delgado constitui a principal e mais extensa superfície de absorção do trato Gastrointestinal.
FATORES QUE INFLUENCIAM NA ABSORÇÃO
FATORES
MAIOR ABSORÇÃO
MENOR ABSORÇÃO
CONCENTRAÇÃO
MAIOR
MENOR
FORMA FARMACÊUTICA
LÍQUIDA
SÓLIDA
ÁREA ABSORTIVA
GRANDE
PEQUENA
CIRCULAÇÃO TOTAL
GRANDE
PEQUENA
CONDIÇÕESPATOLÓGICAS
INFLAMAÇÃO
EDEMA
FATORES QUE INFLUENCIAM NA ABSORÇÃO
FATORES
MAIOR ABSORÇÃO
MENOR ABSORÇÃO
ESVAZIAMENTO GÁSTRICO
MENOR
MAIOR
MOTILIDADE DO TGI
MENOR
MAIOR
ALIMENTO
AUSÊNCIA
PRESENÇA
EXCIPIENTESNA FORMULAÇÃO
PRESENÇA
AUSÊNCIA
METABOLISMO ENTÉRICO
AUSÊNCIA
PRESENÇA
DISTRIBUIÇÃO
Após administrada e absorvida, a droga é distribuída podendo alcançar o local de ação.
Distribuição é o transporte da droga pelo sangue e outros fluidos a todos os tecidos do corpo. 
Os órgãos e os tecidos variam na capacidade de captar diferentes fármacos, bem como na proporção de fluxo sanguíneo sistêmico que recebem.
DISTRIBUIÇÃO
 Concentração Plasmática das Drogas
Inicia-se a análise de distribuição a partir do momento que a droga chega ao sangue. 
Concentração plasmática da droga  Nível terapêutico, sub-terapêutico ou excessivamente elevado e tóxico.
PERFUSÃO SANGUÍNEA vs. DISTRIBUIÇÃO
DISTRIBUIÇÃO
Ligação do fármaco às proteínas plasmáticas
Em concentrações terapêuticas, muitos fármacos estão ligados de forma reversível a proteínas plasmáticas (principalmente albumina). 
Em geral, apenas a forma livre ou não ligada do fármaco é farmacologicamente ativa. 
Parte ligada  Fração de reserva das drogas.
LIGAÇÃO DOS FÁRMACOS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA!!!
DISTRIBUIÇÃO
Ligação do fármaco às proteínas plasmáticas
O grau de ligação proteica das drogas depende de: Afinidade; Concentrações sanguíneas da droga e Concentração das proteínas plasmáticas. 
Dois fármacos (A e B) podem competir pelos sítios de ligação das proteínas  Interação  Risco de efeitos nocivos. Ex.: Fenilbutazona desloca a Varfarina de sua ligação proteica  do efeito anticoagulante.
DISTRIBUIÇÃO
ACÚMULO DE DROGAS
Certas drogas não se distribuem uniformemente, acumulando-se em determinados tecidos. 
Formação de Depósitos Lenta liberação.
Metais pesados (ex: Mercúrio, bismuto)  Baço, rins, fígado.
Drogas muito lipossolúveis (ex: tiopental)  Gordura.
Tetraciclina  Tecido ósseo.
DISTRIBUIÇÃO
ACÚMULO DE DROGAS
Certas drogas não se distribuem uniformemente, acumulando-se em determinados tecidos. 
Formação de Depósitos Lenta liberação.
Metais pesados (ex: Mercúrio, bismuto)  Baço, rins, fígado.
Drogas muito lipossolúveis (ex: tiopental)  Gordura.
Tetraciclina  Tecido ósseo.
BIODISPONIBILIDADE
Indica a porção da droga que atinge a circulação geral, em forma inalterada, após sua administração e a velocidade com que a droga atinge o sangue.
Os locais de ação podem ser alcançados pelas drogas que são transportadas pela circulação geral ou, diretamente, a partir de um local vizinho de administração.
BARREIRAS ANATÔMICAS À DISTRIBUIÇÃO – SÍTIOS ESPECIAIS
O sistema nervoso central (SNC) representa um desafio especial para a terapia farmacológica 
A Barreira hematoencefálica utiliza junções firmes especializadas para impedir a difusão passiva da maioria dos fármacos da circulação sistêmica para a circulação cerebral. 
Permeabilidade:
Fármacos pequenos e lipossolúveis.
Inflamações (ex.: meningite)
BARREIRA HEMATO-ENCEFÁLICA
BARREIRA HEMATO-ENCEFÁLICA
Oferece proteção à medula espinhal e ao cérebro frente à exposição a uma diversidade de substâncias;
Junções muito apertadas entre as células capilares endoteliais, devido aos processos gliais que cercam os capilares
ENDOTÉLIO CEREBRAL vs. ENDOTÉLIO HEPÁTICO
SUBSTÂNCIAS QUE PENETRAM A BARREIRA HEMATO-ENCEFÁLICA
Drogas apolares
Lipossolúveis
Tamanho molecular reduzido
Substâncias com elevado coeficiente de partição óleo/água
BARREIRA PLACENTÁRIA
Vasos sanguíneos do feto – revestidos por uma única camada de células
Plasma fetal é ligeiramente mais ácido que o materno (pH – 7,0 x 7,4)  Risco de aprisionamento iônico para fármacos básicos.
BIODISPONIBILIDADE
Variações da Biodisponibilidade:
 
Via de administração
Dose
Forma Farmacêutica
BIODISPONIBILIDADE
O caminho até a Biodisponibilidade:
INTRODUÇÃO - METABOLIZAÇÃO
Nossos tecidos são diariamente expostos a xenobióticos que necessitam ser eliminados pelo organismo;
Os fármacos são, em sua maioria, substâncias estranhas, utilizados para modular funções corporais com fins terapêuticos;
A METABOLIZAÇÃO
A droga modifica a função orgânica (efeito), e o organismo transforma a droga (metabolismo).
Metabólitos = Produtos de transformação das drogas. Podem ser ATIVOS (metabólito ativo) ou INATIVOS.
A METABOLIZAÇÃO
Os processos pelos quais os fármacos são alterados por reações bioquímicas no corpo são designados, em seu conjunto, como metabolização ou biotransformação dos fármacos.
Transformações biológicas  Alteração do composto  Benéfico,prejudicial ou simplesmente ineficiente.
 
A METABOLIZAÇÃO
A metabolização dos fármacos pode alterá-los de quatro maneiras importantes:
Fármaco ativo  Fármaco inativo.
Fármaco ativo  Metabólito ativo ou tóxico.
Pró-fármaco inativo  Fármaco ativo.
•Um fármaco não excretável  Metabólito passível de excreção.
ONDE ACONTECE A METABOLIZAÇÃO DAS DROGAS???
Os órgãos metabolizadores das drogas são:
FÍGADO (PRINCIPAL)
TRATO GASTROINTESTINAL
PULMÕES
RINS
SUPRA-RENAIS
PELE
EFEITO DE PRIMEIRA PASSAGEM
Quando o médico prescreve uma droga a um paciente, existem várias considerações a serem feitas.
Efeito de primeira passagem: Ação do Fígado sobre os medicamentos antes que cheguem à circulação sistêmica.
EFEITO DE PRIMEIRA PASSAGEM
A parede do intestino absorve as moléculas do fármaco e através da veia portal irá permitir que elas passem através do fígado. 
Medicamento via oral  Esôfago  Estômago  Intestino delgado. 
Porção da droga  absorção. 
Restante  Expulso, afetando o efeito terapêutico.
A METABOLIZAÇÃO E SUAS FASES
As duas principais fases da metabolização, são:
FASE I – Oxidação/Redução/Hidrólise
FASE II – Conjugação
A METABOLIZAÇÃO E SUAS FASES
Reações bioquímicas:
FASE I: Oxidação, Redução ou Hidrólise – Alteram a reatividade química e aumentam a SOLUBILIDADE AQUOSA;
FASE II: Conjugação – Aumenta ainda mais a SOLUBILIDADE AQUOSA, promovendo a eliminação do fármaco.
A METABOLIZAÇÃO E SUAS FASES
CITOCROMO p450 (CYP450)
Principal mecanismo de metabolização de produtos endógenos e xenobióticos;
Importante fonte de variabilidade inter-individual no metabolismo de drogas;
Relacionado a efeitos tóxicos de determinados fármacos;
Envolvido no mecanismo de interação entre drogas.
METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS
Indutores enzimáticos: Compostos que induzem a atividade de enzimas do CYP450, portanto, aumentam a velocidade de excreção de xenobióticos. Dessa maneira levam a biodisponibilidade a uma redução.
Na presença de um indutor enzimático:
Aumenta a atividade da enzima CYP
Aumenta a velocidade de metabolização e excreção
Diminui a concentração do substrato no sangue
METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS
Inibidores enzimáticos: Compostos inibem a atividade de enzimas do CYP450, portanto, diminuem a excreção de xenobióticos. Dessa maneira, a biodisponibilidade é MAIOR.
Na presença de um inibidor enzimático:
Diminui a atividade da enzima CYP
Diminui a velocidade de metabolização e excreção
Aumenta a concentração do substrato no sangue
FATORES QUE INTERFEREM NA METABOLIZAÇÃO DOS FÁRMACOS
1. GENÉTICOS 
Ex.: A acetilação da isoniazida
2. ALTERAÇÃO POR FÁRMACOS - Certos fármacos são capazes de estimular ou inibir o metabolismo de outros fármacos. Ex:
Fenobarbital estimula o metabolismo da Fenitoína
Rifampicina induz o metabolismo de contraceptivos.
Etanol
FATORES QUE INTERFEREM NA METABOLIZAÇÃO DOS FÁRMACOS
3. VIA DE ADMINISTRAÇÃO - A via oral pode resultar no extenso metabolismo hepático de alguns fármacos (efeito de primeira passagem).
4. DIETA - A desnutrição pode causar depleção das reservas de glicina e alterar o mecanismo de conjugação com a glicina.
FATORES QUE INTERFEREM NA METABOLIZAÇÃO DOS FÁRMACOS
5. IDADE - O fígado é incapaz de detoxificar fármacos, como o cloranfenicol, em recém-nascidos, o que não ocorre em adultos.
6. SEXO - Homens jovens são mais sujeitos à sedação produzida por barbitúricos do que as mulheres.
7. DOENÇA – Hepatopatia  Diminuição da capacidade de metabolizar os fármacos. 
ELIMINAÇÃO DOS FÁRMACOS
ELIMINAÇÃO DOS FÁRMACOS
A excreção dos fármacos refere-se ao processo pelo qual um fármaco ou metabólito é eliminado do organismo.
Excreção renal: Mecanismo mais comum de excreção de fármacos. Baseia-se na natureza hidrofílica de um fármaco ou seu metabólito. 
ELIMINAÇÃO DOS FÁRMACOS
Rim: Mais importante órgão de excreção.
O trato biliar e as fezes constituem importantes vias de excreção de alguns fármacos que são metabolizados no fígado.
Outras vias de Excreção: Ar expirado, suor, saliva, lágrimas e leite (são lipossolúveis e não ionizados).
VIAS DE ELIMINAÇÃO DOS FÁRMACOS
Excreção renal envolve 3 processos fundamentais:
FILTRAÇÃO GLOMERULAR
SECREÇÃO TUBULAR ATIVA: No túbulo proximal (penicilina, quinina, etc.)
REABSORÇÃO TUBULAR PASSIVA
VIAS DE ELIMINAÇÃO DOS FÁRMACOS
FATORES QUE AFETAM A ELIMINAÇÃO DE FÁRMACOS
O aumento do fluxo sanguíneo, da taxa de filtração glomerular e a diminuição da ligação às proteínas plasmáticas  Excreção mais rápida dos fármacos.
Doença renal  Diminui a excreção de fármacos.
TEMPO DE MEIA-VIDA
A meia-vida de eliminação de um fármaco é definida como o tempo durante o qual a concentração do fármaco no plasma diminui para a metade de seu valor original.
“Se você encontrar um caminho sem obstáculos, ele provavelmente não leva a lugar nenhum.” (Frank Clark)
OBRIGADO!!!
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Rang, H.P., Dale, M.M., Ritter, J.M., Flower, R.J., Henderson, G. Farmacologia. 7ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012.
Princípios de Farmacologia. A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. GOLAN, David E. e col. Guanabara Koogan, 3ª edição, 2009
Farmacologia. Silva, Penildon. Editora Guanabara Koogan, 7a edição, 2006.