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Química Farmacêutica
ADRIANA NASCIMENTO DE SOUSA
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METABOLISMO DE FARMACOS
CAMINHO DO FÁRMACO NO ORGANISMO
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• O metabolismo de fármacos compreende o conjunto de reações enzimáticas que
biotransformam fármacos e outros compostos estranhos (xenobióticos) em
metabólitos de polaridade crescente, para que sejam excretados pela urina.
• O metabolismo desempenha um importante papel na eliminação de fármacos, e
impede que estes compostos permaneçam por tempo indefinido no nosso
organismo.
• Embora o fígado seja o órgão mais importante no metabolismo dos fármacos, todos
os tecidos do corpo são capazes de metaboliza-los, em certo grau. Os locais ativos do
metabolismo incluem a pele, sangue, pulmões, cérebro, trato gastrintestinal e rins.
METABOLISMO DE FÁRMACOS
NO METABOLISMO OCORRE A 
BIOTRANSFORMAÇÃO DOS 
FÁRMACOS EM METABÓLITOS MAIS 
HIDROSSOLÚVEIS VISANDO A 
EXCREÇÃO RENAL.
O ESTUDO DO METABOLISMO PERMITE:
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Embora as reações bioquímicas que modificam as drogas, convertendo-as
em formas passíveis de excreção renal, constituam uma parte essencial
do metabolismo dos fármacos, esse metabolismo abrange mais do que
essa simples função. A biotransformação dos fármacos pode alterá-los de
quatro maneiras importantes:
• Um fármaco ativo pode ser convertido em fármaco inativo.
• Um fármaco ativo pode ser convertido em metabólito ativo ou tóxico.
• Um pró-fármaco inativo pode ser convertido em fármaco ativo.
• Um fármaco não-excretável pode ser convertido em metabólito passível 
de excreção (por exemplo, aumentando a depuração renal ou biliar).
PRÓ-FÁRMACOS
Os pró-fármacos são fármacos em sua forma inativa ou menos ativas que
quando administrados, sofrerão uma biotransformação in vivo, passando a
produzir metabólitos ativos. Estes podem melhorar a absorção ou a ação.
Vários outros termos, tais como fármaco 
latente, derivados biorreversíveis, conjugados 
fármaco-transportador biolábil ou congêneres, 
foram utilizados como sinonímia para pró-
fármaco. Este foi posteriormente padronizado e 
definido como derivado química e 
farmacologicamente inativo da molécula matriz, 
que requer transformação no organismo para 
liberar o fármaco ativo.
Exemplo: Pivampicilina (pró-farmaco) versus ampicilina (fármaco).
Devido à menor polaridade, a pivampicilina é mais facilmente absorvida no
intestino. É posteriormente convertida em ampicilina, no sangue, pela
enzima esterase.
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FATORES QUE AFETAM O METABOLISMO:
Em termos moleculares, as 
reações metabólicas de fase 
1 e fase 2 têm como 
principal objetivo 
transformar fármacos 
lipofílicos em metabólitos 
hidrofílicos , favorecendo a 
eliminação renal. 
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Metabólito salicilacilglicurônico
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CITOCROMO P450 (CYP450):
sistema de enzimas
microssomais hepáticas, em
que se destaca esta heme
proteína oxidativa que utiliza
grupo heme como grupo
prostético e tem a oxidação
na presença de O2.
• Converter a droga original em um
metabólito mais polar.
• Introduzem um grupo funcional mais reativo
na molécula.
• Produtos mais reativos ou mais tóxicos que
as moléculas originais.
• Preparam para as reações de Fase II
REAÇÕES DA FASE I DO 
METABOLISMO
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• REDUÇÃO: aumento do número de hidrogênios ou diminuição
do número de oxigênios. Ocorre tanto por ação de enzimas
microssomais quanto por não microssomais.
• HIDRÓLISE: quebra de ligações covalentes com o auxílio de
moléculas de água.
Sistemas enzimáticos responsáveis por reações de oxidação:
• OXIDAÇÃO: aumento do número de oxigênios e/ou diminuição
do número de hidrogênios. Ocorre principalmente por ação de
enzimas microssomais.
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Nos processos de hidroxilação, a preferência sempre será pelo radical mais estável.
Ordem de estabilidade:
Carbonos terciários > carbonos secundários > carbonos primários.
Os radicais ou carbocátions que são formados em carbonos terciários são mais
estáveis do que nos carbonos secundários e primários isto porque eles possuem
uma vizinhança de grupos metilas, que são grupos doadores fracos de elétrons,
então quanto maior o número de metilas nas proximidades do radical ou
carbocátion, mais estável ele será.
REAÇÕES DE HIDROXILAÇÃO E 
ESTABILIDADE DE CARBOCÁTIONS
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Os radicais benzílicos conseguem estabilizar a sua carga através de híbridos de
ressonância, por esta razão são considerados estáveis. Embora os compostos benzílicos
possam apresentar várias estruturas de ressonância, o que teoricamente, existiriam
várias possibilidades de hidroxilação, ela só ocorrerá no radical benzil, que é a estrutura
mais estável para este tipo de hidroxilação, onde a aromaticidade continuou mantida,
diferentemente das outras estruturas.
Os radicais alílicos também são estabilizados por híbridos de ressonância, e a
hidroxilação ocorrerá logicamente no radical mais estável, neste caso ira depender de
quem for R ou R’, ou seja, se forem iguais, a hidroxilação poderá ocorrer em qualquer
posição.
ESTABILIDADE DE RADICAIS DO CARBONO
Quando o grupamento que estiver ligado ao anel aromático for doador de
elétrons, as hidroxilações acontecerão preferencialmente nas posições
ORTO e PARA.
REAÇÕES NO ANEL BENZÊNICO
RADICAIS ORIENTADORES ORTO-PARA
• Os principais radicais ativadores (orto e para) são:
– NH2 , – OH , – OR , – R
OS HALOGÊNIOS (F, Cl, Br e I) TAMBÉM SÃO ORIENTADORES ORTO E 
PARA MAS NÃO SÃO ATIVADORES
NH2 + Cl2 NH2Cl NH2
Cl
+
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REAÇÕES NO ANEL BENZÊNICO
RADICAIS ORIENTADORES META
• Os principais radicais desativadores (meta) são:
NITRO NITRILO SULFÔNICO
Quando o grupamento que estiver ligado ao anel aromático for um retirador de
elétrons, as hidroxilações acontecerão preferencialmente nas posições META,
por que nas posições ORTO e PARA haverá a presença de cargas positivas, o que
as torna instáveis, portanto um grupo retirante de elétrons não irá se ligar ao
carbono que já está deficiente eletronicamente.
COOH + CH3Cl COOH
H3C
+ HCl
N
O
O
C N C
O
OH OR
O
C C
O
H R
O
CS
O
O
OH
A orientação pode ser meta ou orto-para-dirigente. Existem certos grupos, chamados
ativantes, que auxiliam a entrada do seguinte grupo sobreposto e conduzem aos
arranjos para e orto do anel benzênico. Já os demais grupos, denominados
desativantes, tornam difícil a nova reação e conduzem o grupo sobreposto para o
arranjo meta.
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HIDROXILAÇÃO AROMÁTICA
HIDROXILAÇÃO BENZÍLICA
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HIDROXILAÇÃO ALÍLICA
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HIDROXILAÇÃO ALÍFÁTICA
HIDROXILAÇÃO a-HETEROÁTOMO
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METABOLISMO DO PARACETAMOL
O paracetamol é metabolizado
em compostos inativos por
combinação com sulfato
e glicuronídeo, sendo uma
pequena parte metabolizada
pelo sistema de
enzimas citocromo P450 que
oxidam o paracetamol para
produzir uma substância
intermediária muito reativa, a
imina N-acetil-p-
benzoquinona (NAPQI). Em
condições normais a NAPQI é
neutralizada pela ação
do glutationa.
• A acetilcisteína (também chamada de N-
acetilcisteína ou NAC) funciona
como antídoto, reduzindo a toxicidade do
paracetamol, ao fornecer grupos sulfidrilos
(principalmente na forma de glutationa, do
qual é um precursor) que neutralizam o
metabólito tóxico NAPQI, que assim não pode
provocar danos nos hepatócitos e pode ser
seguramente excretado
• Em situações de toxicidade por paracetamol, as vias metabólicas do sulfato e
do glicuronídeo ficam saturadas e, portanto, maior quantidade de
paracetamol é desviada para o sistemado citocromo P450, onde se produz
NAPQI. Consequentemente a quantidade de glutationa é esgotada pela
NAPQI, que pode reagir livremente com as membranas celulares.
Glutationa
Acetilcisteína
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carbocátion 3º mais estável
carbocátion 1º menos estável
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REDUÇÃO
HIDRÓLISE
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• Reações de conjugação com ácido glicurônico, 
aminoácidos, sulfato ou acetato.
• Produzem metabólitos menos ativos e menos 
tóxicos.
• Aumentam a polaridade, hidrofilia e 
hidrossolubilidade.
• Pode ser dependente das reações de Fase I.
• Ocorre fixação de um grupo substituinte.
REAÇÕES DA FASE II DO METABOLISMO
CONJUGAÇÃO: envolvem a conjugação ou adição de compostos
endógenos (glutationa, aminoácidos, sulfato).
Com exceção da acetilação e da metilação, a conjugação torna a
molécula inicial mais polar e hidrofílica facilitando a excreção e desta
forma tornando-a menos susceptível de exercer o seu efeito tóxico.
A maioria das enzimas de conjugação estão localizadas no citosol
(parte líquida do citoplasma), exceto a UDP-glicuroniltransferase, que
é uma enzima microssomal.
Os microssomos são fragmentos das estruturas tubulares e cisternas do retículo
endoplasmático (RE), que podem ser identificados como pequenas vesículas de
aproximadamente 100 nm de diâmetro.
O conteúdo dos microssomos corresponde bioquimicamente aquela do RE, que é aquoso
e sua composição varia de acordo com cada tipo celular.
Os microssomos são pedaços de retículo endoplasmático.
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Metabolismo Fase II
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Substrato 
hidroxilado
Substrato 
hidroxilado
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