Metabolismo de Fármacos

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Metabolismo e Latenciação de Fármacos
A principal finalidade do metabolismo de
fármacos é a metabolização das moléculas para
que essas sejam eliminadas na urina, devendo ser,
para isso, suficientemente hidrofílicas.
O metabolismo de fármacos ocorre em duas
fases principais, sendo que a primeira envolve
principalmente, reações de oxidação, hidrólise e
redução, enquanto a segunda fase envolve
reações de conjugação com diversos
compostos, o que pode tornar a molécula mais
hidrofílica ou inativá-la.
Quando as reações de fase I não são
suficientes para tornar a molécula favorável
para interagir com a água, as reações de fase II
ocorrem, e nessas, serão adicionadas à
estrutura do fármaco moléculas de caráter
hidrofílico que aumentam sua solubilidade em
água.
Algumas moléculas podem ser eliminadas de
forma inalterada se forem hidrofílicas o
suficiente, não necessitando, assim, de um
processo de biotransformação. Outras
moléculas apresentam em sua estrutura
condições suficientes para conjugar sem
necessariamente passar pelo metabolismo de
fase I. Por fim, outra parcela das moléculas
precisa passar pelas duas fases do metabolismo
para serem eliminadas.
Farmacocinética:
É importante ressaltar que, os metabólitos
de um fármaco podem passar pelos
diversos processos farmacocinéticos,
exceto absorção, bem como podem ter
ação terapêutica maior ou menor ou igual
do que a do fármaco original, também
pode ter maior ou menor afinidade por
determinados reservatórios teciduais, ou,
podem ter afinidade por locais
responsáveis por efeitos tóxicos ou
adversos.
O fator determinante para o fármaco
ser ou não metabolizado e originar
diferentes tipos de metabólitos é a sua
HIDROFILIA.
Normalmente, fármacos eliminados pelas
fezes não foram absorvidos. Entretanto,
alguns podem ser metabolizados pela flora
intestinal e também serem eliminados por
esta via.
Uma vez que temos um fármaco que é muito
metabolizado e cujo metabólico não tem atividade,
a resposta farmacológica será reduzida, pois a
quantidade de fármaco que alcança a circulação
vai ser rapidamente metabolizada e eliminada →
ajuste de dose!
Se os metabólitos de fase I forem hidrofílicos o
suficiente, já podem ser eliminados dessa forma,
caso contrário, passam pela fase II que,
normalmente, leva à inativação do fármaco, e
ocorre por meio de enzimas denominadas
transferases.
Algumas pessoas podem ter alterações nas
transferases ou na produção dos conjugados, o
que pode desencadear problemas de
metabolização de um mesmo fármaco em
diferentes indivíduos.
Existem controvérsias quanto à conjugação com
grupos metil e acetato, pois nem sempre esses
irão reduzir a lipofilia da molécula, mas muitas
vezes irão inativá-la para que perca sua ação e
seja eliminada.
Xenobióticos (fármacos) → fase I:
reações de oxidação, redução, hidrólise,
O-desalquilação, N-desalquilação e
S-desalquilação → substituição de grupos
alquílicos por H → favorece ligações de
hidrogênio → aumento da hidrofilia.
Metabólitos: ROH, RSH2, RNH2.
Esses metabólitos formados na fase I
poderão ser eliminados, se já forem
hidrofílicos o suficiente, ou passarão para
a fase II → glicuronidação, sulfatação,
conjugação com glicina ou glutamina,
acetilação e metilação → metabólitos
estáveis e frequentemente inativos →
excretados pela urina.
Xenobióticos (fármacos) → fase II →
metabólitos estáveis e frequentemente
inativos.
● Condições: apresentarem, na sua
estrutura normal, hidroxilas, tióis,
aminas livres ou resíduos de ácidos
carboxílicos → favorecem conjugação
direta.
Xenobióticos → fase I ou fase II →
METABÓLITOS REATIVOS → ligações
covalentes com o DNA (bionucleófilo) →
danos e mutações → malignidade.
METABÓLITOS REATIVOS → interação
com oxigênio (ROS) → estresse oxidativo
→ ligação covalente e danos ao DNA, ou,
peroxidação lipídica e apoptose celular
(melhor caminho: morte programada e
sem resposta inflamatória).
METABÓLITOS REATIVOS → ligações covalentes:
↪ citotoxicidade → necrose (tecido com perda
de função → cirrose hepática)/apoptose.
↪ aduto fármaco-proteína → neo-hapteno →
reação de hipersensibilidade → respostas
alérgicas e até mesmo choques anafiláticos.
METABÓLITOS REATIVOS → fase II ou fase III
→ glutationa (GSH) ou proteínas
transportadoras de efluxo → detoxificação →
excreção.
Quando um fármaco não é reconhecido por
enzimas de metabolização e, por isso, não é
metabolizado, há um risco de toxicidade muito
alto, pois o fármaco ficará acumulado dentro
do organismo.
Sistemas enzimáticos envolvido no
metabolismo dos fármacos
A grande variedade de sistemas enzimáticos
permite que as diferentes estruturas de
fármacos sejam devidamente metabolizadas por
uma ou mais fases.
Interferências genéticas ou patológicas
poderão influenciar drasticamente alguns
desses processos de metabolização.
Superfamília da CYP-450
A elevada quantidade de enzimas é
explicada pela alta variedade de
estruturas de fármacos, e essas enzimas
precisam reconhecê-las para poderem
metabolizar os xenobióticos.
A partir do momento em que ocorreu o
processo evolutivo e o ser humano
passou a entrar em contato com
diversas substâncias diferentes, o
organismo, por processo de adaptação,
conseguiu desenvolver essa alta
quantidade de enzimas e isoformas para
que essas consigam reconhecer todos
esses diferentes substratos.
Muitas vezes, quando um indivíduo toma
com frequência um dado fármaco, a
maioria das enzimas já a reconhecem e a
metabolizam rapidamente, não sendo
possível, depois de um tempo, se alcançar
uma concentração capaz de desencadear
resposta terapêutica e, por isso, o
indivíduo precisa ingerir doses cada vez
maiores desse fármaco.
Sempre que introduzimos uma substância
diferente e nova, as enzimas podem ter mais
dificuldade para reconhecê-la e metabolizá-la e
vão precisar se aperfeiçoar para poder
reconhecer esse substrato de maneira
eficiente.
57 genes para o CYP450 humano → 7
isoformas são responsáveis por mais de 90% do
metabolismo de todos os fármacos.
CYP1A2: 40%
CYP2C9: 10%
CYP2A6: 2%
CYP2C19: 2%
CYP2D6: 30%
CYP2E1: 2%
CYP3A4: 50%
As isoformas que são responsáveis pela
metabolização de poucos fármacos são
especialmente importantes quando as principais
isoformas não estiverem disponíveis para
metabolizar certas substâncias, então o
metabolismo acontece pelas enzimas que não são
tão usuais.
Fármaco muito tóxico → alta afinidade pelo
receptor tóxico (muito maior do que pelo
receptor farmacológico); poucas enzimas de
metabolização → se acumula no corpo e
extrapola a janela terapêutica.
Ainda existem situações em que os fármacos
podem atuar como substratos para as enzimas
e também como inibidores ou indutores das
mesmas, alterando assim o seu próprio
metabolismo e de outros fármacos
administrados concomitantemente.
Ex: CYP3A4 metaboliza nifedipino,
eritromicina e midazolam → é inibida pelo
cetoconazol → interação medicamentosa.
↪ Excesso de nifedipino → efeitos
contrários → saturação de receptores
→ ausência de resposta farmacológica →
picos de valores pressóricos.
Fatores biológicos que afetam o
metabolismo:
Idade → deficiência enzimática → recém
nascidos e idosos, principalmente.
↪ Ajuste de dose e/ou monitoramento da
excreção do fármaco.
↪ Ex: RNs não possuem a enzima
glucuronato transferase e não são
capazes de metabolizar e conjugar o
cloranfenicol → efeitos tóxicos, como a
icterícia.
Sexo → homens e mulheres podem
metabolizar fármacos de forma
diferente.
↪ Ex: Diazepam t1/2 nas mulheres é de 42
horas enquanto nos homens é de apenas
32 horas.
Genética → diferença de metabolização
entre etnias. O problema é mais grave
principalmente nas raças mais
homogêneas.
↪ Ex: Isoniazida t1/2 é de 70 min em
japoneses e esquimós e de 5 horas em
caucasianos.
Doenças → principalmente as hepáticas,
como cirrose e hepatite; doenças
pulmonares. Dietas pobres em lipídios e
proteínas → redução da síntese das
enzimas por deficiência de substrato.
Metabolismo de Fase I
Principais reações → oxidação, redução e
hidrólise.
As desalquilações, por sua vez, constituem um
tipo especial de reação oxidativa e contribuempara a formação de metabólitos com a inclusão
de radicais OH, NH e SH → podem transformar
moléculas lipofílicas em hidrofílicas ou contribuir
para a formação de pontes de conjugação com
certos substratos que favorecerão a
eliminação do fármaco.
Reações de oxidação
São as mais importantes e frequentes reações
de metabolismo. Catalisadas principalmente pelo
CYP450:
● Superfamílias de hemeproteínas
encontradas nas células procariontes (ex:
bactérias) e eucariontes (ex: animais,
plantas, fungos e insetos).
● Essas reações podem ocorrer
associadas a uma flavoproteína redutase
(NADPH-citocromo-P450 redutase) →
formam o sistema oxidase de função
mista (MFO).
● Promovem oxidação a partir da inserção
de um átomo de oxigênio em um substrato
orgânico (RH), a exemplo da estrutura de
um fármaco, enquanto o outro átomo de
oxigênio é reduzido à água.
↪ Ciclo normal do processo de oxidação a
partir de qualquer substância lipofílica que tenha
um H ligado.
Reações de oxirredução → transferência
de elétrons;
Reações de oxidação → perda de
elétrons e aumento do NOX;
Reações de redução → ganho de elétrons
e diminuição do NOX;
Agente redutor → provoca a redução e
sofre oxidação;
Agente oxidante → provoca a oxidação e
sofre redução.
Oxidação em grupos alquílicos:
● RCH3 → RCH2OH → RCHO → RCO2H:
grupos com CH3 terminal,
normalmente, terminam sua oxidação
como ácidos carboxílicos, que são
mais hidrofílicos e menos reativos do
que os alcoóis e os aldeídos, que ainda
podem sofrer reações por álcool ou
aldeído desidrogenases. O grupo
carboxílico já pode ser suficiente
para que o fármaco seja eliminado ou
pode servir como um ponto de
conjugação;
● RCH2CH3 → RCH2CH2OH →
RCH2CHO → RCH2CO2H: grupo metil
terminal também sofre redução a
ácido carboxílico.
● Também existe a possibilidade da
oxidação não ocorrer no carbono
terminal, mas sim no penúltimo átomo:
Isso ocorre se o grupo R for
retirador de elétrons o suficiente para
facilitar a oxidação no penúltimo
carbono.
● Um grupo CH3 terminal ligado a um anel
aromático também é oxidado a ácido
carboxílico:
Oxidação de alcenos e anéis aromáticos:
As reações de oxidação em alcenos, alifáticos
ou cíclicos, levam à formação de um
intermediário epóxido → altamente reativo →
pode ser neutralizado por duas vias:
↪ Ação da epóxido hidrolase, na presença de
água (fase I) → diol = hidrofílico;
↪ Reação de conjugação com glutationa →
bionucleófilo extremamente potente → leva à
inativação do epóxido.
Qual das vias irá ocorrer depende da
quantidade de epóxido hidrolase e de glutationa
disponíveis para metabolizar ou conjugar o
fármaco, mas os dois metabólitos são possíveis
de serem encontrados na urina.
As reações de oxidação em aromáticos
dissubstituídos, já apresentadas, ocorrem
preferencialmente nos grupamentos alquílicos
terminais. Entretanto, se no lugar do grupo
alquílico há um outro átomo, como uma OH, NH2
ou SH, já ocorre conjugação direta na fase II. Se
há um halogênio, ocorre um outro tipo de
metabolismo que normalmente é conjugação com
glutationa.
Já as reações de oxidação nos
aromáticos monossubstituídos (figura
anterior), ocorrem, preferencialmente,
em posição PARA em relação ao grupo
substituinte R, pois é a que está mais
desimpedida estericamente.
Assim como ocorre com os alcenos, a
oxidação desses compostos também
origina um epóxido que pode seguir duas
vias:
↪Rearranjo de hidreto: ocorre
transferência de H → hidroxilação na
posição PARA (sem ação enzimática);
↪Sofrer ação da epóxido hidrolase, na
presença de água, formando um diol com
quebra da aromaticidade.
A via mais comum é a de rearranjo de
hidreto, pois é mais cômodo para molécula
apenas rearranjar seus átomos e
retomar a aromaticidade do que quebrá-la,
já que isso requer mais energia.
Isso é particularmente importante quando
pensamos em estratégias de planejamento
e de modificação molecular, especialmente
para aumentar o t1/2 de um fármaco,
quando podemos realizar um bloqueio da
posição PARA, impedindo a oxidação direta
do anel aromático.
Oxidação de grupos funcionais contendo
nitrogênio:
Aminas alifáticas primárias → oxidação
direta no nitrogênio → iminas →
hidroxiiminas → NO2;
Aminas aromáticas → ArNOH → Ar-íon
nitrônio → ArNO2;
Hidroxilação aromática:
O complexo do CYP450 se aproxima, por meio
do oxigênio, da posição PARA do aromático,
havendo deslocamento de 1 elétron do anel, que o
compartilha com o oxigênio, formando uma nova
ligação → elétron é estabilizado por ressonância,
formando um novo complexo.
Na seta em preto, ocorre a transferência dos
elétrons para o aromático e o deslocamento do
hidreto. O oxigênio, por sua vez, restaura o anel
levando à formação de uma ligação dupla. Por
sua vez, o ferro IV recebe um elétron e se
transforma em ferro III, sendo liberado junto
com o complexo.
O intermediário formado pela ligação dupla com
o oxigênio transfere mais um hidreto e
recupera a aromaticidade, levando a formação
de um fenol.
Também há a possibilidade do rearranjo formar
um epóxido que, ao sofrer ação da epóxido
hidrolase na presença de água (uma OH é
proveniente dela), leva a formação de um diol.
↪ De modo geral, a hidroxilação
aromática inicia-se pela formação de um
complexo-𝜋 entre a nuvem eletrônica do
anel aromático e o CYP450 na sua forma
reativa, ocorrendo a transferência de um
elétron e a formação do complexo-𝝈 ou
complexo-𝝈-radicalar. Ambos os complexos
levam à formação do óxido de areno
(epóxido) e posterior formação do fenol
correspondente.
↪ Diversas condições podem afetar o
processo de oxidação, como disfunções
hepáticas, polimedicação, disfunções
enzimáticas, alterações genéticas e
diversos outros.
Reações de desalquilação
➔ N-desalquilação: R-NH-CH3-R → R-NH2 +
R’CHO
➔ O-desalquilação: R-O-CH2R → R-OH +
R’CHO
➔ S-desalquilação: R-S-CH2-R → R-SH +
R’CHO
Ocorrem no sistema microssomal hepático
(CYP450):
O carbono alfa, ligado diretamente ao
heteroátomo, fica suscetível a sofrer reações
de oxidação e fica mais positivo, enquanto o
heteroátomo, mais negativo, favorece o ataque
nucleofílico na posição alfa → intermediário
instável oxidado → liberação das funções amina,
álcool e tiol livres + um grupo aldeído → sofre
ação de uma aldeído desidrogenase → álcool →
dependendo do tamanho de R pode ser eliminado
na urina.
Reações de redução
Enzimas responsáveis → complexo
NADPH-citocromo P450 redutase e
aldocetoredutases, além de álcool e aldeído
desidrogenases
A primeira reação não é tão comum, pois não
temos muitos fármacos com função aldeído, já
que esta é muito reativa. Entretanto, no
organismo, podem ser originados alguns
metabólitos aldeídos e essas enzimas são
responsáveis por metabolizá-los.
As cetonas são reduzidas a alcoóis por meio de
redutases, na presença de NADPH.
↪ De modo geral, todas as reações de
fase I ocorrem para a formação de
aminas livres, alcoóis livres, tióis livres que,
se não forem hidrofílicos o suficientes
para a eliminação de fármacos, servem
como pontos de conjugação para
substratos na fase II.
Redução de grupos nitrogenados e
sulfurados:
Critérios: se o fármaco chega no sistema
microssomal hepático com uma função
amina, e há enzimas disponíveis para a sua
conjugação com o substrato, ele irá
conjugar e ser eliminado. Se essas enzimas
não estão disponíveis, então, essa amina
será oxidada a grupamento nitro. Se o
grupamento nitro já existe, ele poderá ser
eliminado assim, ou ele será reduzido a
uma amina para que esta possa conjugar
a partir de alguma enzima que reconheça
essa função.
OBS: A redução de um tiosulfóxido pode
levar a formação de um tioéter que
sofre, subsequentemente, uma reação de
S-desalquilação, já que cada R representa
um grupamento alquílico.
* Como alguns fármacos precisam fazer
esses desvios na metabolização, eles
podem causar sobrecarga no fígado.
- Redução do grupamento nitro:
O NO2 é extremamente tóxico e pode levar a
um estresse oxidativo e formação de radicais
livres.
Quando ele ganha um elétron, pode levar a
formação de um intermediário nitroso que
possui um elétron livre → mais danoso → pode
atuar noDNA → efeito carcinogênico.
*Antiparasitários, antitumorais, antiinflamatórios.
Quando ele ganha dois elétrons, pode levar a
formação de um intermediário mais neutro que,
posteriormente ganha mais dois elétrons, levando
a formação de hidroxilamina e, depois, mais dois
elétrons levando a formação de amina, com
liberação de água → menos danoso → amina é
facilmente eliminada.
Reações de hidrólise
Principais enzimas envolvidas → esterases
(capazes de reconhecer, principalmente,
funções ésteres) e peptidases (podem
reconhecer amidas, polímeros, etc).
● Os compostos com funções ésteres podem
sofrer ataque na presença de água, pelas
hidrolases, levando a formação de ácido
carboxílico e álcool.
● Já as amidas, sofrem ação das peptidases,
levando a formação de ácidos carboxílicos
e aminas.
As esterases são encontradas em
diversos locais do organismo, a exemplo
do trato digestivo e da parede intestinal,
onde temos peptidases que quebram
proteínas, além da corrente sanguínea,
então, fármacos podem já ser
metabolizados nesses locais.
Essas hidrólises são importantes pois, não
temos enzimas de conjugação que
reconheçam as funções ésteres e amida,
por exemplo, mas temos as que
reconhecem as funções ácidos
carboxílicos, aminas e álcoois, tornando
possível a conjugação do fármaco e sua
eliminação.
No exemplo da cocaína, temos a
possibilidade de ação das esterases tanto
na região em vermelho como no grupo
éster localizado na região inferior da
estrutura. Além disso, uma N-desalquilação
também é possível no grupamento amina à
esquerda. Por fim, outro ponto de
metabolização possível é a oxidação do
anel aromático na posição para, que
poderia originar um álcool ou um diol.
Metabolismo de Fase II
A maior parte das reações de fase I
favorecem que as moléculas tenham em sua
estrutura funções álcool, aminas, tiol, ácido
carboxílico, que podem ser eliminadas assim, ou,
sofrerem as reações de fase II.
Essas reações acontecem por meio de enzimas
transferases que reconhecem esses grupos
hidrofílicos formados na fase I, conjugando-os
com diferentes substratos.
Conjugação com ácido glicurônico
● É a reação mais importante de todas as
reações de fase II, isso porque esse ácido é
abundante no nosso organismo, além de ser
facilmente eliminado e reproduzido.
● Pode ocorrer com grupos amino, álcool,
ácido carboxílico e fenol.
Como o Ibuprofeno já possui em sua estrutura
um grupo ácido carboxílico, ele não sofre
reação de fase I e já pode ser conjugado com
substratos que reconheçam essa função.
Conjugação com o sulfato
● Pode ocorrer com fenóis e álcoois,
sulfonamidas e aminas aromáticas primárias.
● Realizada por enzimas denominadas
sulfatases.
↪ É importante termos várias enzimas e
vários substratos para conjugação pois
podemos ter deficiências em alguma delas
ou administração concomitante de outros
fármacos que competem por essas
enzimas e que precisam ser eliminados.
Conjugação com aminoácidos
● Ocorre principalmente com grupos
ácido carboxílicos.
● Os aminoácidos que participam dessas
conjugações são a glicina e a glutamina.
Conjugação com glutationa
● Ocorre com haletos de arila, epóxidos
e organofosforados. (Detoxificação)
Conjugação com o ácido mercaptúrico
● Via de conjugação para alcenos (que
não levaram a formação de epóxidos)
e haletos de alquila.
Reação de acilação
● Ocorre com aminas aromáticas,
sulfonamidas, hidrazinas e fenóis → muito
reativas.
● A sulfanilamida já é hidrofílica o suficiente
para ser eliminada, mas antes disso pode
causar efeitos tóxicos, então precisa ser
neutralizada antes de sua eliminação.
Implicações secundárias do metabolismo
Metabólitos inativos → é a principal finalidade do
metabolismo, especialmente para aqueles
fármacos que passam pelo metabolismo de fase
II.
Metabólitos com atividade semelhante à do
fármaco original → quando não se formam
metabólitos tóxicos, há possibilidade dos
metabólitos formados manterem a atividade do
fármaco.
Diazepam → oxidação no carbono alfa da
carbonila → Tenazepam → N-desalquilação →
Oxazepam.
● Os metabólitos formados têm menor
tempo de ação em comparação ao
fármaco original porque possuem maior
hidrofilia e conseguem ser mais
facilmente eliminados.
● A formação de metabólitos de atividade
semelhante a do Diazepam explica sua
longa duração de ação.
Metabólitos com atividade diferente da do
fármaco original → modificação da
atividade do fármaco após a
metabolização. O metabólito pode ser
aplicado com finalidade diferente da do
fármaco precursor.
Iproniazida → N-desalquilação (fase I) →
Isoniazida: atividade distinta. → mais
hidrofílica → necessário ajuste de dose
para driblar a taxa de eliminação mais
elevada.
Importância do metabolismo no
desenvolvimento de fármacos:
● O bloqueio, ou mesmo a promoção do
metabolismo, podem ser manipulados
no sentido de obter fármacos com
perfis favoráveis.
● Para fármacos com menor tempo de
meia-vida, o bloqueio do metabolismo é
interessante para aumentar sua
atividade terapêutica, reduzindo seu
índice de eliminação.
● Do mesmo modo, para fármacos com maior
tempo de meia-vida, é possível modificar a
estrutura inserindo pontos de ataque para
enzimas metabólicas, aumentando a
eliminação do fármaco e evitando que o
mesmo se acumule no organismo, causando
toxicidade.
O caso do Paracetamol
Fármaco de grande utilização → ações
antipirética, antiinflamatória e analgésica.
Dose administrada: 500 a 750 mg a cada 6
horas.
Em um dia são administrados aproximadamente 3
gramas do fármaco.
Quando apenas o paracetamol é administrado, o
metabolismo não é tão dificultado, pois temos
enzimas disponíveis para metabolizá-lo. Todavia,
quando outros medicamentos são administrados
concomitantemente, podem haver desvios de
metabolização e produção de metabólitos
indesejados.
Caso: paciente polimedicamentado, fez uso de
750 mg de paracetamol durante 3 dias.
↪ Total de aproximadamente 9 g de
paracetamol.
↪ Muito provável que o organismo do paciente
não tenha enzimas de metabolização disponíveis
para metabolizar o paracetamol.
1. Caminho que favorece a eliminação:
função fenol na estrutura do
paracetamol → favorece conjugação
com sulfato ou ácido glicurônico →
eliminado.
2. Caminho que pode levar à toxicidade:
função amida → N-hidroxilação
(oxidação do N: fica deficiente de
elétrons) → [intermediário muito
reativo] → desidratação (saída da
hidroxila para estabilizar a deficiência
de elétrons do nitrogênio; captura o H
da hidroxila fenólica) → iminoquinona
NAPQI → extremamente reativa
↪ A iminoquinona pode conjugar com
S-glutationa, recuperando a aromaticidade
do anel → via de detoxificação →
eliminação.
↪ Quando não há enzimas e glutationa o
suficiente para conjugar o paracetamol pela via
de detoxificação, esse fármaco irá conjugar
com outros bionucleófilos, como proteínas e
ácidos nucleicos. Isso pode ocorrer,
principalmente, no fígado, quando a conjugação
ocorre com proteínas ou com o DNA dos
hepatócitos, causando hepatotoxicidade, ou, pode
ocorrer nos rins, causando nefrotoxicidade.
O caso do Ácido Tienílico
Fármaco desenvolvido para ser utilizado como
diurético;
Descobriu-se que era responsável por causar
hepatotoxicidade mediada pelo sistema
imunológico → anticorpos para esse fármaco
foram detectados.
Foi removido do mercado pela possibilidade de
causar toxicidade.
1. Esse fármaco poderia sofrer S-oxidação
mediada por CYP2C9, ou a formação de
um epóxido, ambos metabólitos
extremamente reativos.
2. O epóxido poderia sofrer o rearranjo de
hidreto, formando um grupo OH capaz
de facilitar sua eliminação na urina, sem
causar toxicidade.
3. Todavia, tanto o epóxido quanto o grupo
obtido pela S-oxidação, poderiam levar a
caminhos de toxicidade, devido a
formação de pontos extremamente
eletrofílicos que são susceptíveis a
sofrerem ataque de bionucleofílos, que
poderia ser o próprio CYP, conjugando
esses metabólitos com proteínas que,
por sua vez, estimulava a resposta imune
e, consequentemente, uma hepatite
citolítica.
Metabolismo de Fase II
●O metabolismo de fase III, representado
por proteínastransportadoras de efluxo,
como glicoproteína-P, proteínas
associadas à resistência a multifármacos
e polipeptídeo transportador de ânions
orgânicos.
●Essas proteínas transportadoras (bombas
de efluxo) são muito comuns para
proteger determinadas células contra
xenobióticos.
●Tais proteínas são capazes de receber
esses fármacos, transformá-los em
fármacos mais hidrofílicos, expulsá-los do
interior da célula e facilitarem sua
eliminação pela urina. Desse modo, auxiliam
no processo de detoxificação, exportando
ou transferindo para a circulação
sistêmica, fármacos e seus metabólitos
para posterior eliminação renal ou biliar.
● Essa fase do metabolismo afeta,
principalmente, a farmacocinética do
fármaco, especialmente o tempo de
meia-vida.
Atualmente, já existem inibidores da
glicoproteína-P que podem impedir que ocorra a
metabolização e modificação do fármaco por
esse transportador.
Importância do estudo do estudo do
metabolismo
O conhecimento do metabolismo de um fármaco
e de seus metabólitos pode dar origem a novos
fármacos ou a modificações que aprimorem as
características farmacêuticas do precursor.
Propanolol → baixo tempo de meia-vida e
necessidade altas doses; baixa seletividade e alta
incidência de reações adversas.
Como o grupo localizado na parte
superior do propranolol não poderia ser
modificado por ser um farmacóforo
importante, pensou-se em bloquear a
posição PARA do anel aromático, como
uma estratégia de reduzir possíveis
oxidações e, assim, o metabolismo e a
eliminação do fármaco. Com isso,
surgiram outros beta-bloqueadores com
perfis farmacológicos aprimorados:
● Metanolol → removeu-se um anel
aromático e introduziu-se uma função
éter (manter a lipofilia) na posição para
ao grupo farmacóforo → seletividade
para 1, porém, baixa biodisponibilidade.
● Esmolol → removeu-se um anel
aromático e introduziu-se um éster de
grupo alquílico maior na posição para ao
grupo funcional → seletividade para 1,
menor tempo de ação - metabólito ativo:
t1/2 = 3 a 4 horas (a função éster
sofre ação de esterases, levando a
formação de um ácido carboxílico, que
também tem uma ação nos receptores
1, mas que funciona como um ponto
fácil de conjugação para o ácido
glicurônico).
● Betaxolol → removeu-se um anel
aromático, a função éter foi mantida, e
realizou-se uma substituição bioisostérica
por um grupamento ciclopropil →
seletividade para 1, maior
biodisponibilidade e maior tempo de ½ vida
devido ao volume do grupo ciclopropil.
Latenciação de Fármacos
● Pró-fármaco (Albert, 1958) → qualquer
composto que sofre biotransformação
antes de exibir seus efeitos farmacológicos.
● Latenciação de fármacos (Harper, 1959) →
modificação química de um composto
biologicamente ativo para formar um novo
composto que, através de reação química
ou enzimática in vivo, irá liberar o fármaco
ativo.
Critérios para o desenvolvimento de
pró-fármacos
● Existência de grupos funcionais no fármaco
capazes de sofrer derivatização;
● Existência de mecanismos e/ou sistemas no
organismo capazes de bioativar o
pró-fármaco;
● Facilidade e simplicidade de síntese e
purificação do pró-fármaco;
● Regeneração in vivo da molécula do
fármaco em quantidades ideais;
● Toxicidade do transportador e do próprio
pró-fármaco;
Derivados biorreversíveis mais
comumente utilizados no planejamento de
pró-fármacos
Transportadores
● Ser, de preferência, biodegradável;
● Não apresentar toxicidade ou
antigenicidade intrínseca;
● Não acumular nos organismos;
● Apresentar grupos funcionais para
ligação química;
● Manter a atividade original do fármaco
liberado até que este atinja o local de
ação.
Classificação de pró-fármacos
BIOPRECURSORES → não apresentam
transportador; constituem-se de moléculas
resultantes de modificação molecular que deve
sofrer metabolização, geralmente para
transformar-se em metabólito ativo.
↪Ciclização do N-alquilaminobenzofenona, no
organismo, para formar o derivado
benzodiazepínico correspondente.
PRÓ-FÁRMACOS CLÁSSICOS → inativos
quando comparados à molécula matriz, e devem
sofrer reação hidrolítica (química ou enzimática)
para liberar a porção ativa.
↪ São obtidos ligando-se o fármaco
matriz a um transportador adequado,
geralmente lipofílico, sendo capaz de
aumentar a biodisponibilidade, reduzir a
toxicidade, prolongar a ação e aumentar a
seletividade.
↪Latenciação do estradiol pela
transformação da hidroxila terminal em
um grupamento éter arílico e adição de
um porção de 0-sacarinilmetil, que melhora
a solubilidade do estradiol e o seu equílibrio
hidrofílico-lipofílico, levando a um aumento
de 5 a 7 vezes na biodisponibilidade oral.
● Normalmente, os pró-fármacos
latenciados são obtidos por formação
de ligações covalentes que, nesse caso,
precisam sofrer uma ação química ou
enzimática na metabolização.
PRÓ-FÁRMACOS MISTOS → são formas
latentes com características de
pró-fármacos clássicos e
bioprecursores. Apresentam-se como
molécula biologicamente inativa que
precisa sofrer diversas reações para se
converter na forma ativa, aumentando a
concentração do fármaco em um sítio de
ação específico. Esse sistema é chamado
de CDS (Chemical delivery system).
↪ O pró-fármaco pode atravessar a BHE e no
SNC sofrer uma oxidação, ou, ser oxidado antes
de atravessar a barreira.
↪ Se o fármaco é oxidado antes de atravessar
a BHE, ele se estabelece na sua forma ionizada,
incapaz de atravessar tal barreira e, por estar
carregado, a ligação fármaco-transportador é
fragilizada e então quebrada pelas enzimas de
metabolização, separando o fármaco do
transportador que, por estarem hidrofílicos,
serão eliminados.
↪ Quando o fármaco consegue atravessar a
BHE e sofrer a oxidação no SNC, ele sofrerá
conversão metabólica nessa região, onde o
fármaco e o transportador serão liberados e
eliminados mais lentamente do que na corrente
sanguínea, pois a camada lipídica da BHE dificulta
a passagem das formas oxidadas.
OBS: É mais provável que o fármaco sofra
oxidação no sistema nervoso do que na
corrente sanguínea pois, na região nervosa há
mais oxigênio livre disponível.
PRÓ-FÁRMACOS RECÍPROCOS →
caracterizam-se por seu transportador,
diferentemente dos pró-fármacos
clássicos, também possuir atividade
terapêutica.
● Melhoria das propriedades
farmacológicas: atividade mista (atividades
diferentes, mas com uma mesma
finalidade) ou atividade única por
mecanismos diferentes.
↪ A sulfassalazina é uma associação de
dois compostos. Entretanto, na sua forma
inicial, ela não possui atividade terapêutica,
pois as duas funções aminas precisam
estar livres para exercer a ação
farmacológica.
↪ A sulfapiridina é um antibiótico
quimioterápico, enquanto o ácido
5-aminossalicílico tem atividade
antiinflamatória.
↪ A sulfassalazina é utilizada para colite
ulcerativa. Nesse caso, a liberação desse
pró-fármaco em fármacos ativos ocorre
por meio das azoredutases que
reconhecem a função azo (N=N),
liberando a sulfapiridina e o 5-ASA.
↪ Os dois compostos liberados atuam de
modos diferentes, mas com a finalidade
de tratar a colite ulcerativa → atividade
mista.
Fármacos dirigidos
● Consiste de fármacos latentes acoplados a
um transportador específico para dados
receptores ou enzimas existentes no sítio
de ação específico do fármaco, reduzindo
a ação inespecífica sobre outras regiões;
● Os transportadores utilizados transportam
os fármacos seletivamente do local de
administração até o sítio de ação;
● O objetivo é minimizar as reações adversas
provocada pela ação inespecífica do
fármaco em outros alvos;
● Os transportadores mais interessantes
utilizados nesta forma latente são aqueles
que interagem especificamente com os
sítios presentes na superfície das
células-alvo.
● Os transportadores podem ser constituídos
de polímeros, que funcionam como suporte
para os grupos diretores, ou como eles
próprios, grupos que dirigem a ação,
especialmente quando nos referimos a
macromoléculas maiores, como os
anticorpos.
1. Colon-Specific Drug Delivery System
(CSDDS) → esse sistema consiste na
utilização de enzimas produzidas pela
microbiota normal paraliberação (ativação)
do fármaco no cólon.
↪ A sulfassalazina, além de ser um pró-fármaco
recíproco, ela também é cólon-específica e
sofre ação das enzimas da microbiota
(azoredutases) que liberam os dois fármacos.
2. Sistema ADEPT (Antibody-directed
enzyme prodrug therapy) → na
primeira etapa ocorre a administração
do conjugado anticorpo-enzima. Este
liga-se ao antígeno ativo na membrana
celular ou ao antígeno livre no fluido
extracelular. Na segunda etapa, o
pró-fármaco é administrado e sofre a
ação da enzima acoplada ao anticorpo,
liberando, seletivamente, a porção ativa.
3. Sistema GEPT (Gene directed enzyme
prodrug therapy) → esse processo
utiliza genes que codificam enzimas
ativadoras de pró-fármacos, os quais
podem ser transportados por
lipossomas, lipídios catiônicos ou vírus,
atingindo células neoplásicas e normais.
A expressão de tais genes pode ser
feita ligando-se os mesmos nas unidades
de transcrição específicas do tumor.
Quando o pró-fármaco for
administrado, ele será direcionado para
as células com maior atividade enzimática
(tumorais) que, como terão maior
produção das enzimas metabólicas,
promoverão a liberação do fármaco
ativo (tóxico).
4. Sistema ODDS (Osteotropic Drug Delivery
System) → promissor sistema de liberação de
fármacos para atingir o tecido ósseo via
pró-fármacos, o qual utiliza os bifosfonatos
como transportadores, que possuem
propriedade de tropismo ósseo.