inflamação reparo tec 02

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Curso de 
Inflamação e 
Reparo Tecidual 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MÓDULO II 
 
 
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este Programa de Educação Continuada. É proibida qualquer forma de comercialização do 
mesmo. Os créditos do conteúdo aqui contido são dados aos seus respectivos autores 
descritos na Bibliografia Consultada.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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MÓDULO II 
 
 
1. MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO 
 
Os mediadores químicos podem ser definidos como substâncias 
endógenas ou exógenas que, uma vez ativadas, participam da resposta 
inflamatória, desencadeando, mantendo e amplificando seus processos. 
Esses mediadores podem ser detectados no plasma, sob a forma de 
pré-enzimas, estocados no interior de células, ou sintetizados durante o 
processo inflamatório. 
 
MEDIADORES QUÍMICOS
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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A seguir, serão relacionados os principais grupos de mediadores químicos 
que atuam na inflamação. Eles são divididos em dois grupos, segundo o tempo de 
contato dos tecidos com o agente inflamatório: mediadores de ação rápida e 
mediadores de ação prolongada. 
Mediadores de ação rápida: liberados imediatamente após a ação do 
estímulo agressor. Têm ação principalmente sobre os vasos e envolvem o grupo das 
aminas vasoativas. Incluem as aminas vasoativas. 
Mediadores de ação prolongada: liberados mais tardiamente, diante da 
persistência do agente flogístico. Atuam nos vasos e, principalmente, nos 
mecanismos de quimiotaxia celular, contribuindo para a HTexsudação celular TH. 
Compreendem substâncias plasmáticas e lipídios ácidos. 
 
 
Fig. 1. Gráfico mostrando a ação de alguns mediadores químicos e a sua influência, no decorrer do 
tempo, em relação à quantidade de líquido de edema (exsudação plasmática) que extravasa a parede 
vascular. Veja que a HThistamina e a serotoninaTH atuam nas primeiras horas, sendo de mediação rápida. 
Já as HTcininasTH atuam mais tardiamente, mas não provocam tanto aumento da permeabilidade vascular 
(há diminuição da quantidade de edema). 
Fonte: http://www.fo.usp.br/lido/patoartegeral/patoarteintr.htm 
 
1.1. Aminas vasoativas: histamina e serotonina 
Acredita-se que a vasodilatação e o aumento da permeabilidade 
vascular, que ocorre na fase imediata do processo inflamatório, são mediados 
pela histamina e serotonina. No ser humano, a histamina é armazenada nos 
 
 
 
 
 
 
 
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mastócitos, basófilos e plaquetas, e a serotonina, nas plaquetas. Em roedores 
(ratos e camundongos), a serotonina é estocada também nos mastócitos. 
Estes mediadores se encontram estocados no interior dos lisossomas, e são 
liberados em decorrência de estímulo apropriado. 
A liberação de histamina no foco inflamatório pode ser desencadeada 
por injúria tecidual, complexo antígeno-anticorpo, sendo esse anticorpo da 
classe IgE, e pelos componentes C3a e C5a do sistema complemento. Esses 
fatores promovem a degranulação dos mastócitos e basófilos, com posterior 
liberação da histamina no meio extracelular. 
A histamina exerce suas funções interagindo com receptores, que 
podem ser de três tipos: H1, H2 e H3. A interação com receptores do tipo H1 
desencadeia aumento de permeabilidade vascular no nível de vênulas pós-
capilares. Além disso, o receptor H1 está envolvido com contração de músculo 
liso em brônquios, intestino e útero, aumento da secreção de muco nasal, pro-
dução de prostaglandinas pelo tecido pulmonar, aumento da quimiotaxia de 
leucócitos, etc. A ativação de receptores H2 inibe a quimiotaxia de leucócitos 
e estimula linfócitos T supressores, entre outras funções. A estimulação 
concomitante de receptores H1 e H2 promove vasodilatação máxima. 
Finalmente, a interação com receptores H3, a qual tem sido melhor estudada 
no sistema nervoso central, promove inibição da síntese e secreção de 
histamina. 
HISTAMINA
• Vasodilatação 
• Aumento da permeabilidade 
vascular
• Contração da musculatura 
lisa
• Estimulação da secreção 
gástrica
• Estimulação cardíaca
• Dor
 
 
 
 
 
 
 
 
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A detecção das várias atividades biológicas da histamina, só foi 
possível através do emprego de anti-histamínicos específicos para cada tipo 
de receptor. As drogas anti-histamínicas empregadas nos processos 
inflamatórios, como por exemplo, nas alergias, bloqueiam especificamente os 
receptores do tipo H1. 
A serotonina é quimicamente representada pela 5-hidroxitriptamina (5-HT), 
sendo também frequentemente designada por este nome. É encontrada nas 
plaquetas, na mucosa intestinal e no SNC e tem uma provável ação vasodilatadora e 
de aumento da permeabilidade vascular. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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1.2. Sistemas plasmáticos 
A resposta inflamatória é parcialmente mediada pelos componentes de 
alguns dos maiores sistemas enzimáticos dos fluidos corpóreos. Quatro deles 
participam da reação inflamatória: sistema de coagulação, sistema fibrinolítico, 
sistema de cininas e sistema complemento. 
Esses quatro sistemas são constituídos por vários componentes que 
se encontram presentes no sangue na forma inativa, e são ativados 
seqüencialmente em processo denominado ativação em cascata. Além disso, 
os quatro sistemas apresentam pontos de interação entre si. Talvez o ponto 
de interação mais importante seja o fator Hageman que, uma vez ativado, 
inicia a ativação seqüencial do sistema de coagulação, das cininas e do 
sistema fibrinolítico. Este último, por sua vez, estimula o sistema 
complemento. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Sistemas Plasmáticos
FatorFator HagemanHageman
Sistema de 
coagulação
Sistema
fibrinolítico
Sistema de
cininas
Sistema 
complemento
 
 
 
O fator Hageman é uma proteína globular, uma betaglobulina, que é 
encontrado no plasma na forma inativa. Em sua forma inativa, conhecida 
como pré-fator Hageman, não apresenta atividade enzimática. Sua ativação é 
o resultado de contato com superfícies estranhas como, por exemplo, 
colágeno, complexos imunes, polissacarídeos da parede bacteriana e, talvez, 
a membrana basal da parede vascular. Essa ativação por contato não parece 
requerer clivagem, e provavelmente é resultante da exposição de sítios ativos 
através de modificação estrutural na molécula. Um segundo mecanismo de 
ativação envolve clivagem do fator Hageman através de enzimas proteolíticas 
como plasmina e calicreína. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Fator Hageman(XII)
• Betaglobulina- forma inativa no plasma
• Ativação: contato com superfícies 
estranhas
• exposição de sítios ativos:
colágeno, complexos imunes, LPS,
membrana basal da parede vascular
• clivagem: plasmina e calicreína
 
 
 
a) Sistema da coagulação 
A função final do sistema de coagulação é a produção de fibrina, 
elemento essencial para a formação de trombo sangüíneo. Como ilustrado na 
Fig. 6.4, a ativação do sistema de coagulação pode ser desencadeada pelo 
fator Hageman ativado, o qual atua em um conjunto de enzimas plasmáticas, 
denominado tromboplastina. Esta, por sua vez, converte a protrombina em 
trombina, que transforma o fibrinogênio em monômeros de fibrina, os quais se 
organizam em filamentos, originando polímeros. 
 
 
 
 
 
 
 
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Sistema de Coagulação
Superfície 
de contato
Fator de Hageman
ativado
Dano
tecidual
Fator tecidual
Cascata enzimática que leva à
ativação da tromboplastina
Protrombina Trombina
Fibrinogênio Fibrina
 
 
 
Os produtos gerados na ativação do Sistema de Coagulação 
apresentam propriedades pró-inflamatórias. No processo de formação da fibri-
na, a molécula de fibrinogênio perde peptídeos, fibrinopeptídeos A e B, os 
quais são quimiotáticos e aumentam a permeabilidade vascular. Além disso, a 
trombina gerada neste sistema promove aumento na adesão de leucócitos e 
na proliferação de fibroblastos. 
 
 
Fig. 2. Desenho esquemático mostrando a formação do coágulo 
Fonte: http://www.ameo.org.br/ interna2.php?id=4 
 
 
 
 
 
 
 
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b) Sistema fibrinolítico 
 
Uma função óbvia deste sistema é dissolver os trombos formados por 
polímeros de fibrina, e deste modo manter o sangue em fluxo contínuo. Este 
sistema também é ativado pelo fator Hageman, o qual catalisa a conversão do 
pré-ativador de plasminogênio, dando origem à formação de plasmina. Esta é 
enzima proteolítica, que cliva a fibrina em produtos solúveis. Uma segunda via 
de formação de plasmina é decorrente de dano tecidual, a qual estimula a 
liberação do fator ativador de plasminogênio das paredes dos pequenos vasos 
sangüíneos. A participação da plasmina na resposta inflamatória envolve a 
ativação da via alternada do sistema complemento. Além disso, a degradação 
da fibrina e do fibrinogênio pela pIasmina, gera produtos com capacidade de 
aumentar a permeabilidade vascular. 
A pIasmina promove ainda a ativação do fator Hageman, promovendo 
a amplificação na ativação dos sistemas enzimáticos envolvidos no processo 
inflamatório. 
Sistema Fibrinolítico
Superfície 
de contato
Fator Hageman
ativado
Ativador de
plasminogênio
Pró-ativador de
plasminogênio
Plasminogênio
Dano
tecidual
Fator ativador de
plasminogênio tecidual
Plasmina
Fibrina Produto solúveis
 
 
 
c) Sistema de cininas 
A geração de cininas no plasma é obtida pela seqüência de três 
reações enzimáticas: ativação do fator Hageman, ativação de pré-calicreína 
em calicreína, e clivagem do cininogênio em cininas, usualmente a 
 
 
 
 
 
 
 
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bradicinina. 
A ativação deste sistema durante a reação inflamatória promove o 
aumento da permeabilidade vascular, uma vez que a bradicinina é potente 
agente vasoativo. A bradicinina induz também vasodilatação, contração de 
musculatura lisa e produz dor. Além disso, a calicreína apresenta atividade 
quimiotática para neutrófilos. 
 
Sistema de Cininas
Fator Hageman
Fator Hageman
ativado
Cininases
Calicreína
Cininogênio Cininas
Pré-calicreína
Produtos inativos
 
 
 
d) Sistema complemento 
O sistema complemento (SC) é o principal mediador humoral do processo 
inflamatório junto aos anticorpos. Está constituído por um conjunto de proteínas, 
tanto solúveis no plasma como expressas na membrana celular, e é ativado por 
diversos mecanismos por duas vias, a clássica e a alternativa. 
Os componentes da via clássica, assim como da via terminal, são 
designados com o símbolo “C” seguidos com o número correspondente (C1, C3, 
etc.). Já os componentes da via alternativa, exceto C3, são designados com nomes 
convencionais ou símbolos diferentes (exemplo: fator D, fator B, properdina). Os 
produtos da clivagem enzimática são designados por letras minúsculas, que seguem 
o símbolo de determinado componente (exemplo: C5a, C5b). Quando o componente 
ou fragmento é inativado, é adicionada a letra “i” (exemplo: C3bi, Bbi). 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Tabela 1. Componentes plasmáticos da cascata do sistema complemento. Adaptado de ITURRY-
YAMAMOTO & PORTINHO, 2001. 
 
 
As proteínas do SC são sintetizadas principalmente nos hepatócitos e 
macrófagos/monócitos, além de outros tecidos. As proteínas reguladoras ligadas à 
membrana celular são sintetizadas nas células sobre as quais estão expressas. 
O SC participa dos seguintes processos biológicos: fagocitose, opsonização, 
quimiotaxia de leucócitos, liberação de histamina dos mastócitos e basófilos, e de 
espécies ativas de oxigênio pelos leucócitos, vasoconstrição, contração da 
musculatura lisa, aumento da permeabilidade dos vasos, agregação plaquetária e 
citólise. 
 
 
 
 
 
 
 
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Para que o SC exerça as suas funções, deve ser ativado, originando assim 
uma série de fragmentos com diferentes características e funções especificas. Esta 
ativação ocorre por duas vias: a clássica e a alternativa. Cada uma delas é 
desencadeada por fatores diversos, sendo o início da ativação diferente para cada 
uma, mas que convergem em uma via comum a partir da formação de C3b. Sua 
ativação, tanto pela via clássica como pela via alternativa, leva à formação do 
complexo lítico de membrana (CLM), que destrói as células. 
 
FUNÇÕES DO SISTEMA 
COMPLEMENTO
FUNÇÕES DO SISTEMA 
COMPLEMENTO
 
Fig. 3. Funções do sistema complemento. 
Fonte: http://www.labimuno.org.br/aulas/ SISTEMA%20COMPLEMENTO-AULA.ppt 
 
 
A via clássica é ativada principalmente por complexos antígeno-anticorpo e 
imunoglobulinas agregadas. As imunoglobulinas humanas que iniciam a ativação do 
complemento pela via clássica, pertencem às classes IgM e às subclasses IgG1, 
IgG2, IgG3. A ativação da via clássica inicia-se com a ativação de C1. A reação 
entre o antígeno e o anticorpo forma um imunocomplexo criando um sítio na porção 
Fc da imunoglobulina acessível à ligação com C1q, iniciando-se assim a ativação de 
C1. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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ATIVAÇÃO DA VIA CLÁSSICA I
C1: a primeira proteina da via clássica do 
Sistema complemento
ATIVAÇÃO DA VIA CLÁSSICA I
C1: a primeira proteina da via clássica do 
Sistema complemento
 
Fig. 4. Ativação da via clássica do sistema complemento. 
Fonte: http://www.labimuno.org.br/aulas/ SISTEMA%20COMPLEMENTO-AULA.ppt 
 
 
Após a geração seqüencial dediferentes sítios enzimáticos em C1r, é 
exposto um novo sítio enzimático em C1s transformando-se em uma enzima 
proteolítica, a C1-esterase. A C1-esterase cliva dois outros componentes do 
complemento: C4 e C2, formando C4b que se adere à membrana celular através de 
sua ligação tioéster, e C2a que permanece ligado a C4b na presença de íons Mg, 
formando assim C4b2a, chamada também de C3-convertase da via clássica, a qual 
por sua vez cliva C3 em C3a e C3b. 
Seqüencialmente, o C3b se liga à C3-convertase, formando o C4b2a3b; este 
novo complexo molecular pode agora clivar C5, sendo por isso chamado de C5-
convertase da via clássica, formando-se C5a e C5b. Este último inicia a formação do 
CLM. 
As moléculas de C3b, formadas através da via clássica, podem servir de 
substrato para a ativação da via alternativa. Este mecanismo é chamado de alça de 
amplificação. A presença de certos agentes como determinados fungos e bactérias, 
alguns tipos de vírus, e helmintos com determinadas características, especialmente 
a ausência de ácido siálico na membrana, são suficientes para ativar a via 
 
 
 
 
 
 
 
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alternativa, através da ligação de uma ou mais moléculas de C3b na sua superfície. 
A via alternativa pode também ser ativada por lipopolissacarídeos presentes em 
membranas de várias bactérias, proteínas da superfície viral e de parasitas, enzimas 
tipo tripsina, alguns imunocomplexos e o fator de veneno de cobra. Há evidências de 
que alguns constituintes subcelulares do músculo cardíaco podem ativar a via 
alternativa. 
O C3 é também ativado continuamente em pouca intensidade na fase fluída. 
Isto ocorre através de proteases séricas, moléculas nucleofílicas ou água, que 
atacam a ligação tioéster. Quando esta ligação é hidrolisada, forma-se C3(H B2 BO). A 
molécula de C3(HB2 BO) formada, com uma conformação similar a C3b, na presença de 
íons Mg, interage com o fator B formando C3(H B2 BO)B, sobre o qual atua o fator D 
para formar C3(HB2 BO)Bb, complexo chamado de C3-convertase de iniciação. Esta 
enzima, por sua vez, cliva novas moléculas de C3 em C3a e C3b. 
A ligação tioéster das moléculas de C3b sofre hidrólise, depositando-se 
sobre receptores da superfície celular das partículas ativadoras da via alternativa, 
como células infectadas por vírus, células tumorais, bactérias gram-negativas, 
fungos, protozoários. Na presença de íons Mg, o C3b pode também se ligar ao fator 
B para formar C3bB. 
O fator D que circula como enzima ativa e não é consumido na reação, atua 
então na porção B da molécula, para formar C3bBb, molécula lábil, sendo porém 
estabilizada pela agregação de uma molécula de properdina (P). A enzima C3bBbP 
resultante é denominada de C3-convertase de amplificação da via alternativa, 
clivando a seguir novas moléculas de C3 em C3a e C3b, sendo que este último pode 
ingressar na chamada “alça de amplificação”, oferecendo mais C3b para a fase 
inicial desta via, ou se ligar ao complexo molecular C3bBb para formar C3bBb(C3b), 
denominada de C5-convertase da via alternativa que, assim como C4b2a3b da via 
clássica, cliva C5 em C5a e C5b. Esta última molécula inicia a formação do CLM 
(C5b6789). 
Esse complexo liga-se à membrana das células-alvo e provoca a formação 
de “poros”, que permitem um influxo descontrolado de água e íons, com turgência e 
lise celular subseqüentes. Para controlar a atividade do SC, há inibidores endógenos 
 
 
 
 
 
 
 
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regulados pela própria citólise. Essa regulação protege as células autólogas do 
ataque do SC. 
 
 
Fig. 5. Cascata do sistema complemento. As vias clássica e alternativa terminam na via efetora 
comum, que gera o complexo lítico de membrana. Adaptado de ITURRY-YAMAMOTO & PORTINHO, 
2001. 
 
 
1.3. Metabólitos do ácido aracdônico 
Os produtos do metabolismo do ácido araquidônico compõem um 
conjunto de mediadores que modulam a resposta inflamatória e imunológica. 
Esses mediadores só aparecem após a estimulação das células, e são 
decorrentes da oxidação do ácido araquidônico, o qual é gerado pela ação da 
enzima fosfolipase A2 sobre fosfolipídios da membrana celular. A oxidação do 
ácido araquidônico pode ser realizada por duas vias enzimáticas: via da PGH 
sintetase (anteriormente conhecida como cicloxigenase) e via da lipoxigenase. 
A ação do sistema enzimático da PGH sintetase sobre fosfolipídios de 
membrana, leva à formação de prostaglandinas da série E B
2 B
, FB
2 B
 e D B
2 B
 (PGEB
2 B
, 
 
 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores
PGFB
2 B
, PGD B
2 B
), prostaciclina (PGIB2B) ou tromboxano AB2 B (TXAB2 B). 
A outra via de metabolização do ácido araquidônico, pela lipoxigenase, 
leva à produção de um conjunto de mediadores denominados leucotrienos. Os 
quatro principais leucotrienos (LT) conhecidos até o momento são: LTB B4B, LTC B4B, 
LTD B4B, LTEB4B. Esse conjunto de leucotrienos é denominado de substância 
anafilática (SRS-A), por ser liberado durante a reação anafilática em pulmão, 
promovendo a contração lenta em preparações em músculo liso isolado. 
 
 
Fig. 6. Desenho esquemático da síntese de prostaglandinas e leucotrienos. 
Fonte: http://www.ufrgs.br/laprotox/eicosanoids.htm 
 
 
As prostaglandinas (PGs), por terem sido primeiramente descobertas e 
isoladas de líquido seminal, como secreção da próstata, foram assim denominadas, 
sendo o sufixo “glandinas” associado à glândula. Atualmente sabe-se que as PGs 
estão presentes em todos os tecidos animais, exercendo várias funções. 
As prostaglandinas (assim como os leucotrienos) têm sua síntese 
desencadeada por estímulos nas membranas celulares, que podem ser de natureza 
 
 
 
 
 
 
 
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fisiológica, farmacológica ou patológica. Por ação da fosfolipase A2, o ácido 
araquidônico, constituinte normal dos fosfolipídios das membranas, é então 
convertido. Tais estímulos ativam receptores de membrana, acoplados a uma 
proteína reguladora, ligada a um nucleotídeo guanínico (proteína “G”). A partir desta 
ligação, ativa-se a fosfolipase A2 específica. Faz parte deste complexo ainda, uma 
elevação da concentração de cálcio (CaP
++
P) no meio intracelular. 
A fosfolipase A2 hidrolisa fosfolipídios da membrana, particularmente 
fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina, liberando assim o ácido araquidônico. Este 
ácido liberado é, então, substrato para duas vias enzimáticas, a das cicloxigenases 
(COX), que desencadeiam a síntese das prostaglandinas e dos tromboxanos, e a via 
das lipoxigenases, responsável pela síntese dos leucotrienos. 
 
 
Fig. 7. Desenho esquemático do metabolismo do ácido aracdônico. 
Fonte: http://HTwww.sistemanervoso.com/ images/pgc/iac_09.jpg TH 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Estas PGs primárias, por assim dizer, têm pouca atividade, mas são 
substratos para formação das diversas PGs com atividade, como PGDB
2 B
, PGEB
2 B
, 
PGFB
2 B
, prostaciclinas (PGIB
2 B
) e também dos tromboxanos (TX). 
Asprostaglandinas promovem vasodilatação, potencializam a dor 
promovida pela bradicinina, modulam a função de macrófagos e células NK, 
estimulando-as quando em baixa concentração e inibindo-as quando em altas 
concentrações. São substâncias que agem como HThormônios TH locais, são HTácidos 
graxos TH produzidos por quase todas as células do corpo. Sua ação varia de acordo 
com a célula alvo, sendo sua vida útil muito curta. Os tromboxanos promovem a 
vasoconstrição e a agregação plaquetária. 
TOs leucotrienos promovem a liberação de citocinas, quimiotaxia para 
eosinófilos e neutrófilos, broncoconstrição, edema e aumento da produção de muco. 
 
Metabolização do ácido araquidônico
fosfolipase A2
Lipoxigenase
LTE4
aum permeabilidade
vascular
LTD4
LTC4
Vasoconstrictor
Leucotrienos
LTA4
5HPETE
Ácido araquidônico
Fosfolípideos de membrana
mastócitos,basófilos e neutrófilos
5HETE-quimiot.
LTB4-quimiot.
 
 
 
1.4. Fator ativador de plaquetas 
Outro fosfolipídio que participa da resposta inflamatória é o fator ativador 
de plaquetas. Esse fator foi obtido pela primeira vez a partir de leucócitos 
sensibilizados incubados com antígeno, tendo sido observado que ele induzia a 
 
 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores
liberação de aminas vasoativas, pelas plaquetas. Apesar dos leucócitos terem 
sido identificados como basófilos, sabe-se atualmente que eosinófilos, 
neutrófilos, mastócitos, monócitos e macrófagos, também podem liberar PAF, 
após estimulação adequada. 
 
FATOR ATIVADOR DE 
PLAQUETAS
• Mastócitos
• Basófilos
• Plaquetas
• Neutrófilos
• Monócitos
• Células endoteliais 
• Eosinófilos
Síntese na membrana plasmática
 
 
 
O PAF é um fosfolipídio de membrana sensível a fosfolipase A2 (PLA2) 
caracterizado quimicamente como alquil-acetil-glicerofosfocolina. O PAF não é 
estocado na célula, mas está presente na forma de precursor inativo ligado à 
membrana. A ativação da PLA2 converte esse precursor em liso-PAF, o qual 
sob ação da acetil coenzima A dá origem ao PAF-aceter. O PAF no meio 
extracelular apresenta vida média muito curta, sendo rapidamente convertido a 
liso-PAF, perdendo suas atividades biológicas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores
FATOR ATIVADOR DE PLAQUETAS
Acil-PAF
Liso-PAF
PAF
Acetil-hidrolase Acetil-transferase
Fosfolipase A2
 
 
O PAF promove os seguintes efeitos durante a resposta inflamatória: 
FATOR ATIVADOR DE PLAQUETAS
• Vasodilatação arteriolar
• Aumento da permeabilidade vascular
• Promove a broncoconstrição
• Produz agregação plaquetária
• Estimula a liberação de mediadores 
plaquetários
• Adesão e quimiotaxia leucocitárias
• Estimula a síntese de metabólitos do ácido 
aracdônico
• Hiperalgesia
 
 
 
1.5. Citocinas 
As citocinas são proteínas de baixo peso molecular secretadas pelos 
leucócitos e várias outras células no organismo, em resposta a inúmeros estímulos. 
De um modo geral, as citocinas estão envolvidas em vários processos celulares, 
 
 
 
 
 
 
 
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incluindo: ativação celular; fatores de crescimento; proliferação celular; diferenciação 
celular; maturação celular; migração celular; secreção de anticorpos. 
Dentre as várias citocinas descritas, a interleucina 1 (1L-1) e o fator de 
necrose tumoral (TNF) participam ativamente da resposta inflamatória e, por 
isso, serão detalhadas. 
 
 
Fig. 9. Desenho esquemático da ação das citocinas. 
Fonte: HThttp://library.med.utah.edu/WebPath/ INFLHTML/INFL066.htmlTH 
 
 
A 1L-1 é uma proteína que pode ocorrer em duas formas moleculares: 
1L-1α e 1L-1β. Embora exista alguma controvérsia, dados experimentais 
demonstram que 1L-1β age como mediador solúvel, enquanto que a 1L-1α 
permanece associada à célula, tendo sua ação potencializada no contato 
célula-célula. A 1L-1 pode ser produzida por todas as células nucleadas. No 
foco inflamatório, é sintetizada por macrófagos, neutrófilos, células endoteliais, 
fibroblastos e linfócitos. A 1L-1, em suas duas formas moleculares, apresenta 
efeito pleiotrópico, ativando a própria célula que o produziu (efeito autócrino), 
células circunvizinhas (efeito parácrino), e atuando em outros órgãos de forma 
sistêmica (efeito endócrino). 
 
 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores
O mecanismo de ação da 1L-1 envolve a presença de receptores 
específicos na superfície da célula-alvo; entretanto, o mecanismo que leva à 
ativação celular ainda não foi esclarecido. A atividade da 1L-1 pode ser 
controlada por fatores endógenos que modulam a expressão de receptores na 
membrana, ou interferem no metabolismo celular, impedindo que ocorra a 
transmissão de sinais de transdução após estímulo no receptor. 
 
 
Fig. 10. Esquema ilustrativo mostrando a ação da IL-1. 
Fonte: http://bvs.sld.cu/revistas/mil/vol28_1_99/mil09199.htm 
 
 
As prostaglandinas, particularmente as PGE2, inibem a síntese de 
liberação de 1L-1, enquanto que os leucotrienos estimulam sua produção. 
Outro mediador que pode modular a síntese de 1L-1 é o PAF. Experimentos in 
 
 
 
 
 
 
 
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vitro demonstram que baixas concentrações de PAF (<10nM) estimulam a 
produção de 1L-1 por monócitos humanos, enquanto que altas concentrações 
(>10nM) inibem a síntese de 1L-1. Além disso, o fator de crescimento 
transformante beta (TGF-β) e corticoesteróides, também apresentam efeito 
antagonista sobre a IL-1. 
O TNF foi descrito pela primeira vez como sendo uma substância com 
capacidade de induzir necrose hemorrágica in vivo em certos tumores, e 
posteriormente como responsável pelo emagrecimento durante infecções 
parasitárias. Atualmente, sabe-se que o TNF é um mediador que apresenta 
múltiplas atividades, no nível de resposta inflamatória e imune, promovendo 
efeitos locais e a distância. 
O TNF é uma proteína que ocorre em duas formas moleculares 
distintas: TNFα e TNFβ. O TNFα é produzido principalmente por macrófagos, 
mas muitas células podem também produzí-Io, como por exemplo: célula 
endotelial, fibroblasto, linfócitos T e B (em baixas quantidades). O TNFβ, 
também conhecido como linfotoxina, é sintetizado por linfócitos T auxiliares 
(TH1). 
À semelhança do que ocorre com a IL-1, o TNF atua sobre a célula-
alvo, mediante interação com receptores de membrana. Vários mediadores 
endógenos podem estimular a liberação de TNF (leucotrieno B4, IL-1, PAF, 
interferon-gama; IL-3 produzida por mastócitos; o próprio TNF, etc.) 
promovendo aumento na expressão de receptores de membrana. 
 
 
 
 
 
 
 
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Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores
 
Fig. 11. Esquema ilustrativo mostrando a ação da IL-1. 
Fonte: http://www.australianprescriber.com/magazine/27/2/43/6/ 
 
 
Tanto a IL-1 quanto o TNF podem apresentar efeitos sistêmicos, 
induzindo: 
• Febre: estes mediadores agem no nível de centro termorregulador no 
hipotálamo,promovendo aumento da temperatura corporal; 
• Hematopoese: por estimulação de fatores estimuladores de colônia 
(CSF), que induzem proliferação de células precursoras em medula óssea; 
• Lipólise: por aumento na atividade da lipoproteína-lipase em 
adipócitos, isso explicaria o emagrecimento observado em indivíduos com 
infecções crônicas; 
• Proteínas de fase aguda: síntese estimulada em nível de células 
hepáticas. 
Um fato importante é que ao mesmo tempo em que a IL-1 e TNF estão 
envolvidas com a inflamação aguda e crônica, elas também iniciam o 
processo de reparação tecidual. 
Pode-se concluir que todos os mediadores envolvidos na resposta 
inflamatória agem de forma integrada, e que os mecanismos fisiológicos se 
encarregam de mantê-Ios em equilíbrio. Além disso, vários mediadores 
apresentam a mesma atividade biológica, de forma que um mesmo fenômeno 
 
 
 
 
 
 
 
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pode ser decorrente da ação de mais de um mediador. 
 
 
Tabela 2. Principais mediadores endógenos da inflamação. Adaptado de ANDRADE, 2002. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Efeitos inflamatórios dos 
componentes do sistemas enzimáticos
Deposição
de fibrina
Degranul 
mastócito Aumpermeabil
vascular
vasodilatação
Lise celular
Neutrófilo-
ativação
quimiotaxia
fagocitose
Dor- bradicinina
C3a-C5a
trombina
C5a, C3a,
plasmina
Bradicinina
Histamina
Compl.
Histamina
bradicinina
C5a, C3a
 
 
 
Além disso, a intensidade e a evolução de um processo inflamatório 
serão determinadas por vários fatores relacionados ao tipo de agente 
agressor, tecido onde o processo está se desenvolvendo, e às condições 
gerais do hospedeiro. 
 
 
 
 
 
 
--------------------------FIM DO MÓDULO II---------------------------