Patologia 4

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PATOLOGIA 
AULA 4 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Profª Tatiana Zuccolotto 
 
 
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CONVERSA INICIAL 
Nesta aula, veremos qual é a reação do sistema imune após uma lesão, 
ou seja, como acontece a resposta desse sistema. Para que ela possa 
acontecer, inúmeras reações orgânicas internas são disparadas na tentativa de 
controle ou eliminação do agente lesivo. Nestes casos, o próprio organismo 
sintetiza e secreta compostos químicos, conhecidos como mediadores 
inflamatórios, que auxiliam tanto na ativação quanto na inibição do mecanismo 
que promove o controle das reações, de acordo com a necessidade e a extensão 
da lesão. O organismo responde, com a produção destes mediadores, por meio 
dos fenômenos inflamatórios, uma sequência de etapas que mostram a evolução 
da lesão, finalizando com a cura ou com a necrose. E a partir da instalação dos 
fenômenos inflamatórios, será possível entender como funciona a resposta 
inflamatória e o mecanismo envolvido nessa resposta. 
TEMA 1 – MEDIADORES INFLAMATÓRIOS 
Quando o organismo sofre uma lesão ou dano tecidual, a primeira linha 
de defesa é a resposta inflamatória, que é caracterizada por envolver 
componentes vasculares, celulares e uma diversidade de substâncias solúveis, 
além de induzir sinais clínicos bastante característicos, como rubor, calor, 
edema, dor e prejuízo funcional. O processo inflamatório é uma resposta natural 
que tem o objetivo de remover o agente responsável pelo estímulo e, 
principalmente, recuperar o dano tecidual (Kumar et al., 2013; Murphy, 2014). 
Durante um processo inflamatório acontece a ativação de inúmeros 
sistemas bioquímicos, dentre eles a cascata do sistema complemento, a cascata 
da coagulação, a via de metabolização do ácido araquidônico e o sistema cinina-
calicreína, havendo a formação e/ou liberação dos mediadores da resposta 
inflamatória. Estes mediadores têm o objetivo de controlar todo o processo 
inflamatório através da atração de células de defesa para o local lesionado, bem 
como o estímulo de células endoteliais e fibroblastos para iniciar o processo de 
cura. Uma vez ativados, os mediadores são capazes de desencadear, manter e 
ampliar diversos processos envolvidos na resposta inflamatória (Cruvinel et al., 
2010; Delves et, al., 2013). Estas substâncias podem estar pré-formadas, nos 
grânulos presentes no interior de células como mastócitos, basófilos e outras, ou 
podem ser originadas próximas do local da inflamação após a ocorrência de um 
 
 
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estímulo. Em ambos os casos, alguns mediadores ligam-se a receptores 
específicos, e outros apresentam atividade enzimática direta. Mesmo tendo um 
tempo de vida curto, estes mediadores podem atuar sobre diversos tipos 
celulares, além de regular a atividade de outros mediadores, aumentando ou 
reduzindo sua liberação (Kumar et al., 2013; Murphy, 2014). Os tipos celulares 
envolvidos no processo inflamatório, inclusive na liberação de mediadores 
inflamatórios, incluem os mastócitos, que liberam a histamina; os 
polimorfonucleares, que secretam enzimas lisossomais; os monócitos e 
macrófagos, que são responsáveis pela liberação de enzimas, componentes do 
sistema complemento, eicosanoides, fator tecidual, interferons e interleucinas; 
as plaquetas, as quais liberam tromboxano A2, fator de ativação plaquetária, 
radicais livres e proteínas pró-inflamatórias; e, o endotélio vascular que libera 
óxido nítrico e prostaglandinas (Murphy, 2014). 
Entre os mediadores inflamatórios estão: 
• Aminas vasoativas: incluem a histamina e a serotonina. Estão associadas 
à fase inicial do aumento de permeabilidade, além de causarem 
vasodilatação. Normalmente, são armazenadas nos grânulos 
citoplasmáticos de mastócitos, basófilos e plaquetas; 
• Cininas: são formadas pela ativação do fator XII da cascata da 
coagulação, que leva a formação da bradicinina, associada a indução da 
vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular; 
• Eicosanoides: são originados por duas vias, a via das cicloxigenases e a 
via das lipoxigenases, e incluem as prostaglandinas (PGE) e a 
prostaciclina (PGI2), que são associadas ao processo de vasodilatação; 
o tromboxano A2, associado à vasoconstricção; os leucotrienos, 
responsáveis por vasoconstrição e aumento da permeabilidade vascular; 
e as lipoxinas, responsáveis pela inibição da aderência dos neutrófilos ao 
endotélio; 
• Fator ativador de plaquetas (PAF): é responsável por causar 
vasoconstrição, aumento da permeabilidade vascular e vasodilatação, 
além da estimulação da síntese de prostaglandinas e leucotrienos; 
• Citocinas e quimiocinas: são moléculas proteicas, envolvidas nos 
processos de estímulo, modulação ou inibição de células do sistema 
imunológico; 
 
 
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• Espécies reativas do oxigênio: são relacionados ao aumento da 
permeabilidade vascular por lesão celular, com a ativação do C5a; 
• Óxido nítrico: é liberado de macrófagos e células endoteliais, e está 
relacionado à vasodilatação e redução da agregação plaquetária; 
• Enzimas lisossomais: incluem as proteínas catiônicas dos grânulos 
azurófilos presentes no citoplasma dos neutrófilos, as quais aumentam a 
permeabilidade vascular, diretamente ou via mastócitos; 
• Proteases plasmáticas: envolvem as enzimas e metabólitos produzidos 
pelo sistema complemento, como as anafilatoxinas C3a e C5a que 
aumentam a permeabilidade vascular, além da formação de outros 
mediadores, e sistema de coagulação, o qual está ligado à produção de 
cininas (Cruvinel et al., 2010; Poluha e Grossmann, 2018). 
TEMA 2 – EICOSANOIDES 
Os eicosanoides são conhecidos como metabólitos do ácido araquidônico 
(AA), por se originarem da metabolização deste ácido, que é liberado dos 
fosfolipídios presentes nas membranas. Em geral, após ativação decorrente de 
trauma, a presença de citocinas específicas, complexos imunes e outros 
mediadores, e os produtos derivados do seu metabolismo são capazes de 
influenciar uma série de processos biológicos, os quais incluem a inflamação e 
a hemostasia (Gomes e Oliveira, 2010; Kumar et al., 2013). 
Estas substâncias são classificadas em quatro grupos: as 
prostaglandinas, os tromboxanos, os leucotrienos e as lipoxinas. No processo 
inflamatório, os eicosanoides são provenientes principalmente de leucócitos, 
mastócitos, células endoteliais e plaquetas, não sendo armazenados. Eles agem 
diretamente no local onde são formados e sofrem destruição enzimática ou 
decomposição espontânea logo em seguida. A rota de formação dos 
eicosanoides acontece por duas vias enzimáticas: a da cicloxigenase que 
estimula a produção das prostaglandinas e tromboxanos, e a da lipoxigenase 
que é responsável pela síntese dos leucotrienos e lipoxinas. 
2.1 Via das cicloxigenases 
Esta via é responsável pela formação das prostaglandinas (PGE2, PGD2, 
PGF2α), da prostaciclina (PGI2) e do tromboxano A2 (TXA2). 
 
 
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O início da via da cicloxigenase acontece com a ação enzimática da 
fosfolipase A2 sobre os fosfolipídios presentes na membrana, em especial a 
fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina, havendo então a liberação do ácido 
araquidônico (AA), que é um constituinte natural dos fosfolipídeos presentes 
nestas membranas. Após sua liberação, o AA servirá como substrato tanto para 
a via da cicloxigenase, quanto para a via da lipoxigenase (Kumar et al., 2013; 
Poluha e Grossmann, 2018). 
Em seguida, o AA livre sofrerá uma reação de oxidação, na qual há a 
adição de uma molécula de oxigênio (O2) em sua estrutura, por ação da enzima 
cicloxigenase, também conhecida como COX, que se apresenta em duas 
formas: a COX-1, denominada de constitutiva, pois está presente em condições 
funcionais normais do organismo e participa de reações para manutenção do 
equilíbrio orgânico, e a COX-2, denominada de indutiva, pois é expressa quando 
ocorrem processos inflamatórios, ou após a infecção por um microrganismo. 
Na primeira etapa da via da cicloxigenase,acontece a conversão do AA 
em um produto intermediário: uma prostaglandina G2 (PGG2), a qual é 
imediatamente reduzida à PGH2, principal produto da COX-2, ou seja, a PGG2 
perde um oxigênio, na forma de água, dando origem a PGH2. Tanto a PGG2, 
quanto a PGH2 são prostaglandinas primárias e não apresentam muita 
atividade, entretanto, servem como substrato para a formação de outras 
prostaglandinas: prostaglandina D2 (PGD2), a prostaglandina E2 (PGE2), a 
prostaglandina F2 (PGF2), a prostaglandina I2 (PGI2 ou prostaciclina) e também 
o tromboxano (TXA2), que são mediadores inflamatórios ativos (Funk, 2001; Park 
et al., 2006). 
As prostaglandinas estão envolvidas na patogenia da dor e febre durante 
a resposta inflamatória. A PGD2 é o principal metabólito da via da cicloxigenase 
nos mastócitos, sendo capaz de recrutar células TH2, eosinófilos e basófilos. Já, 
as PGs (PGE2 e PGF2) têm uma distribuição mais ampla, todavia, o conjunto 
destas três PGs potencializa os efeitos da histamina e das cininas em receptores 
específicos pelo aumento de sua sensibilidade, causando vasodilatação e 
potencializando a formação de edema. Em particular, a PGI2 reduz a 
concentração de ácido clorídrico no estômago e aumenta a concentração do 
muco protetor. Além disso, por atuar como um potente vasodilatador, esta 
prostaglandina participa de processos cardiovasculares e da circulação renal. Os 
tromboxanos estão envolvidos nos processos de vasoconstrição e agregação 
 
 
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plaquetária, e, assim como as PGs, têm uma meia-vida curta, sendo rapidamente 
convertido em tromboxano B2 (TXB2), sua forma inativa (Kumar et al., 2013; 
Murphy, 2014). 
2.2 Via das lipoxigenases 
Assim como acontece na via da cicloxigenase, o início da via da 
lipoxigenase, também acontece com a ação enzimática da fosfolipase A2 sobre 
os fosfolipídios, fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina, presentes na membrana, 
favorecendo a liberação do ácido araquidônico (AA). Entretanto, as 
lipoxigenases são encontradas somente nos pulmões, plaquetas e leucócitos 
circulantes. Após sua liberação, o AA sofre ação da enzima lipoxigenase, a qual 
favorece a adição de um grupo hidroperóxido (ROOH) em sua estrutura 
formando um intermediário HPETE (Kumar et al., 2013). 
A formação deste intermediário pode variar dependendo do tecido em que 
a lipoxinase é expressa e das condições metabólicas. Existem três isoformas 
para essa enzima, que são capazes de atuar em posições diferentes da cadeia 
do ácido araquidônico: a 5-lipoxigenase (5-LOX), que forma o 5-HPETE, o 
principal produto em basófilos, leucócitos, polimorfonucleares, macrófagos, 
mastócitos e qualquer tecido que envolva uma resposta inflamatória; a 12-
lipoxigenase (12-LOX), que origina o 12-HPETE, o qual é o principal produto 
em plaquetas, ilhotas pancreáticas, músculo liso vascular e células 
glomerulares; e por fim, a 15-lipoxigenase (15-LOX), que forma o 15-HPETE: é 
o principal produto em reticulócitos, eosinófilos, linfócitos T e epitélio respiratório 
(Devlin, 2007). 
Todavia, os principais leucotrienos investigados são os originados a partir 
da ação da 5-lipoxigenase (5-LOX) presente nas células inflamatórias. Estes 
estão envolvidos na vasoconstrição, broncoespasmo e aumento da 
permeabilidade vascular (Kumar et al., 2013). 
A enzima 5-lipoxigenase catalisa a adição de dois átomos de oxigênio (O2) 
na estrutura do AA, formando o 5-monohidroperoxidoeicosotetraenoico (5-
HPETE), que por sua vez sofre desidratação por ação desta mesma enzima 
formando o leucotrieno A4 (LTA4), o precursor de duas classes de leucotrienos: 
LTB4 e LTC4 (Kumar et al., 2013; Poluha e Grossmann, 2018). 
A formação de LTB4 acontece em células como os neutrófilos e alguns 
macrófagos, quando o LTA4 é hidrolisado por ação da enzima LTA4 hidrolase. 
 
 
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Já o LTC4 é formado principalmente nos mastócitos, quando o LTA4 sofre ação 
da enzima LTC4 sintetase. E a partir do LTC4 acontece a formação de outros 
dois leucotrienos, também produzidos nos mastócitos: LTD4 e LTE4 (Lam et al., 
1989; Loe et al., 1996; Kumar et al., 2013). 
As lipoxinas são produzidas nos vasos sanguíneos quando ocorre a 
oxigenação do ácido araquidônico pela 5-LOX nos leucócitos, liberando o 
leucotrieno A4, que é convertido à lipoxina pelas plaquetas através da atividade 
da 12-LOX (Maderna, 2005; Cruvinel et al., 2010; Kumar et al., 2013; Poluha e 
Grossmann, 2018). 
TEMA 3 – FENÔMENOS INFLAMATÓRIOS 
Embora as respostas inflamatórias possam ser causadas por inúmeros 
estímulos diferentes, elas seguem uma sequência comum de etapas, as quais 
são bastante semelhantes: irritação, modificações vasculares, exsudação 
plasmática e celular, lesões degenerativas e necróticas, resolução e reparação. 
 Para haver o desencadeamento uma resposta inflamatória é preciso que 
haja um estímulo lesivo, ou um fenômeno irritativo. Então, ocorre a síntese 
e/ou a liberação de uma série de mediadores químicos pelo próprio agente 
agressor ou pelas células lesionadas, como as alarminas, conhecidas como 
PAMPs, DAMPs e VAMPs. Estes fenômenos são importantes para que o 
organismo possa direcionar o curso da resposta inflamatória, uma vez que as 
alarminas são capazes de determinar a síntese e/ou liberação de mediadores 
químicos, tanto pró-inflamatórios como anti-inflamatórios, desencadeando as 
outras etapas do processo. Entretanto, alguns mediadores são considerados 
universais, sendo liberados logo após a agressão, sem a indução das alarminas. 
Como exemplo podemos citar a liberação de histamina pelos mastócitos, ou de 
substância P pelas terminações nervosas frente a estímulos mecânicos ou 
térmicos; ou ainda, a produção de plasmina e fragmentos de fibrina, os quais são 
responsáveis por estimular a síntese de cininas e de componentes do 
complemento, nos casos em que a lesão provoca hemorragia. 
 Os fenômenos vasculares são desencadeados por mediadores 
sintetizados e/ou liberados durante o fenômeno irritativo e incluem as 
modificações na microcirculação. A vasodilatação inicial é mediada por 
histamina, substância P, bradicinina e pelas prostaglandinas, e sustentada por 
mediadores formados no plasma, os quais incluem os derivados do 
 
 
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complemento, da cascata da coagulação e fibrinólise, além dos derivados do 
ácido araquidônico. Além da vasodilatação, os fenômenos vasculares incluem o 
aumento da permeabilidade vascular, que permite o extravasamento de 
exsudato levando à hemoconcentração e redução do fluxo sanguíneo. Este 
extravasamento do exsudato faz parte dos fenômenos exsudativos, que 
consistem na passagem das substâncias plasmáticas ou mesmo de células do 
leito vascular para o leito intersticial. A exsudação plasmática, ou seja, a 
passagem de líquido plasmático para o interstício está intrinsecamente ligada ao 
surgimento do edema local. No exsudato celular, os leucócitos inicialmente, os 
neutrófilos depois, acumulam-se na periferia dos vasos sanguíneos num 
processo chamado de marginalização. Em seguida, estes leucócitos entram em 
um processo de rolagem, até que estejam completamente aderidos ao endotélio. 
A partir de então acontece a diapedese. Mais tarde, esse processo é repetido 
por células mononucleares (monócitos e macrófagos) e depois chegam os 
linfócitos e plasmócitos. 
 Os fenômenos alterativos podem surgir no início ou durante a evolução 
da resposta inflamatória, sendo desencadeados por ação do agente inflamatório, 
bem como podem acontecer por ação das nossas próprias células. Estes 
fenômenos incluem as lesões que podem ser reversíveis ou irreversíveis e 
incluem as degenerações ou a necrose. Contudo, assim como existem 
mecanismos que desencadeiam as respostas inflamatórias, o organismo possui 
mecanismos que podem controlar ou cessar processos inflamatórios. Estes são 
chamados de fenômenos resolutivos e podem ser locais e sistêmicos. Os 
mecanismos locais de resolução incluem a modificaçãode receptores celulares, 
e a modificação na secreção de citocinas, ou seja, as células passam a secretar 
citocinas anti-inflamatórias, que podem inclusive ativar mecanismos de apoptose 
das células que exsudaram. Além disso, pode ocorrer mudança no 
comportamento celular, como acontece com os macrófagos. Os macrófagos M1 
são relacionados às ações pró-inflamatórias, ao contrário dos macrófagos M2, 
que estão muito mais relacionados aos processos anti-inflamatórios. Quanto aos 
mecanismos sistêmicos, existem dois tipos, sendo que um deles envolve a 
regulação por meio do sistema nervoso autônomo, que percebe a presença das 
citocinas no sistema nervoso central e tenta regular, ativando tanto o sistema 
nervoso simpático, quanto o parassimpático, gerando uma ação reguladora no 
processo inflamatório. Além disso, ocorre uma sinalização na hipófise, que 
 
 
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secreta o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). Este chega à adrenal e induz 
ao aumento dos hormônios glicocorticoides, os quais tem ação anti-inflamatória. 
 De qualquer forma, o tecido será lesionado durante a resposta 
inflamatória, seja pela agressão do corpo estranho, do microrganismo, ou 
mesmo pelas substâncias químicas e células liberadas pelo organismo. E, na 
tentativa de consertar essas lesões, existem os fenômenos reparativos, que 
incluem a regeneração e a cicatrização. Na regeneração, há a recuperação 
funcional quase completa do tecido lesado, visto que a lesão não foi muito grave 
e nem de grande extensão. Já na cicatrização, a lesão é muito mais extensa, 
não sendo possível recuperar a funcionalidade do tecido. Neste caso, ocorre a 
substituição do tecido lesado por outro mais fibroso, entretanto, este último não 
terá a mesma capacidade e a mesma finalidade do tecido original, havendo, 
consequentemente, uma redução na função tecidual (Kumar et al., 2013; 
Brasileiro Filho, 2016). 
TEMA 4 – RESPOSTA INFLAMATÓRIA 
A inflamação é uma reação fisiológica do organismo que acontece sempre 
que um antígeno ultrapassa a barreira primária do organismo, que pode ser 
quando ocorre uma infecção por agente biológico, ou lesão tecidual por agentes 
físicos ou químicos. Este processo inflamatório tem a finalidade de eliminar os 
microrganismos e reparar o dano tecidual causado, a fim de recuperar a 
homeostase. Essa reparação acontece de duas formas: por meio dos 
componentes específicos, como citocinas e anticorpos que atuam pelo 
reconhecimento e geração de células efetoras; e pelos componentes não 
específicos, como células fagocíticas e mediadores químicos, que agem 
isolando e destruindo o antígeno por fagocitose, além da migração desses 
componentes para o local da lesão (Porth et al., 2010; Kumar et al., 2013; 
Brasileiro Filho, 2016). 
O processo inflamatório pode ser de origem infecciosa, quando a 
inflamação é causada por um patógeno, ou de origem não infecciosa, quando a 
lesão tecidual é causada por queimaduras, traumas, perfurações, por exemplo. 
Embora o processo inflamatório possa ter causas diferentes, os sinais cardinais 
são os mesmos, e incluem: edema, calor, rubor, dor e perda da função. Além 
disso, este processo é subdividido em fase aguda e fase crônica, sendo que na 
maioria das vezes, estas fases seguem uma ordem cronológica caracterizada 
 
 
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pela migração de leucócitos da circulação sanguínea para o local da lesão 
(Kumar et al., 2013). 
A fase aguda é a reação inicial, em que ocorre uma resposta imediata 
contra o agente agressor. De início rápido, normalmente poucos minutos após a 
ocorrência, e duração curta, variando de algumas horas até poucos dias, a fase 
aguda se caracteriza pelo desencadeamento de reações vasculares e celulares 
que acontecem ao mesmo tempo. Essas reações são caracterizadas por: um 
aumento no calibre das arteríolas, capilares e vênulas; exsudação de líquido que 
contém proteínas plasmáticas, fatores do complemento e anticorpos; e migração 
dos leucócitos para o local da inflamação. A associação destes fatores 
caracteriza os cinco sinais cardinais da inflamação (Porth et al., 2010). 
Qualquer estímulo inflamatório induz a liberação de mediadores químicos 
e a atração de mastócitos para o local da inflamação. E, embora possam ocorrer 
inúmeras variáveis que causem modificações nas respostas inflamatórias a 
resolução seguirá um dos três caminhos: regeneração, cicatrização ou 
cronificação. Se o processo inflamatório apresentar uma duração maior, como 
por exemplo, mais de uma semana, pode-se dizer que este passou para a fase 
de cronificação, que acontece quando a resposta inflamatória aguda não foi 
capaz de eliminar o agente agressor. 
Na fase crônica a lesão tecidual e as tentativas de reparo estão presentes 
simultaneamente. Esta fase se caracteriza pela presença de um infiltrado celular, 
conhecido como infiltrado mononuclear, que apresenta alta concentração de 
macrófagos, linfócitos e plasmócitos. Estas células chegam ao local da 
inflamação, mais tardiamente, com o objetivo de limpar a área afetada, seja para 
o início do processo de reparação, ou seja, para rebater o agente agressor. Os 
processos inflamatórios que se encontram na fase crônica são característicos 
nas lesões teciduais observadas em doenças como artrite reumatoide, 
aterosclerose e tuberculose (Cruvinel et al., 2010; Kumar et al., 2013). 
Em geral, quando há a instalação da fase crônica, os danos ocorridos no 
organismo deixam, em parte, de ser causados pelo patógeno e passam a ser 
mediados pela própria resposta inflamatória (Ahmed, 2011; O’Byrne e Dalgleish, 
2001), tornando-se, muitas vezes, graves. Entre as patologias que podem ser 
desencadeadas pela continuidade do processo inflamatório crônico estão o 
câncer, diabetes, doenças cardiovasculares, pulmonares, neurológicas, entre 
outras. Todavia, o surgimento dessas patologias por lesão tecidual causada pela 
 
 
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inflamação crônica pode ser evitado. Para isso, é necessário eliminar os 
infiltrados celulares e seus produtos tóxicos a fim de limitar e até mesmo encerrar 
o processo inflamatório (Balkwill e Coussens, 2004; Aggarwal et al., 2006). 
TEMA 5 – MECANISMO DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA 
Quando o organismo está em condições normais de funcionamento, os 
mediadores químicos e células de defesa circulam, normalmente, pela corrente 
sanguínea (Cruvinel et al., 2010). No entanto, com a ocorrência de uma lesão, 
as células danificadas liberam as citocinas, as quais funcionam como 
mensageiros que avisam que houve uma lesão tecidual. Esses mediadores 
ativam os mastócitos, que estão presentes no fluido intersticial, próximos à lesão, 
e há, então, a liberação de histamina, serotonina e óxido nítrico. Essas 
substâncias, inicialmente, induzem à separação das células endoteliais que 
formam os vasos sanguíneos, favorecendo o processo de vasodilatação, a fim 
de propiciar um aumento do fluxo sanguíneo no local afetado, conforme pode 
ser observado na figura a seguir (Mendonça, 2009). 
Figura 1 – Processo de reparação de lesão tecidual 
 
Fonte: Blamb/Shutterstock 
Portanto, uma das primeiras mudanças físicas que acontece como 
resposta a esse processo inflamatório são as alterações vasculares, que 
consistem em vasodilatação, ou seja, um aumento no calibre dos vasos, gerando 
 
 
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aumento no fluxo sanguíneo e liberação do transudato. Essa mudança leva ao 
surgimento de dois dos cinco sinais cardinais da inflamação: o calor e o rubor. 
Além da vasodilatação, ocorre em sequência o aumento da permeabilidade 
vascular. Esse processo é mediado pela histamina, bradicinina, leucotrienos e 
neuropeptídeo P, os quais ligam seus receptores às células endoteliais ativando 
as vias de sinalização intracelular e causando a fosforilação de proteínas 
contráteis do citoesqueleto, como a miosina. Em função da contração dessas 
proteínas, há a contração das células endoteliais, bem como a separação das 
junções intracelulares, formandocanais por onde ocorre o extravasamento do 
exsudato, que é um fluido rico em proteínas. Dependendo do volume de 
exsudato extravasado, pode ocorrer uma alteração nas pressões osmótica e 
hidrostática, ocorrendo o terceiro sinal cardinal da inflamação: o edema. Em 
função desse extravasamento, a viscosidade e a concentração de hemácias no 
interior dos vasos sanguíneos aumentam, levando a um quadro de estase 
intravascular, ou seja, uma redução na velocidade do fluxo sanguíneo, iniciando, 
assim, inúmeras alterações nos componentes celulares da inflamação (Majno e 
Palade, 1961; Dejana, 1996; Cruvinel et al., 2010; Olczyk et al., 2014). 
Esse início envolve, principalmente, os neutrófilos, que se acumulam 
próximos à superfície da parede vascular, num processo conhecido como 
marginação. Nesse momento, os mediadores histamina, trombina, PAF, IL-1 e 
TNF-α induzem a expressão de inúmeras moléculas de adesão, como as 
selectinas. Entretanto, as ligações entre as selectinas e os ligantes de selectinas, 
expressos nos leucócitos, são de baixa afinidade e, portanto, facilmente 
rompidas pela força de cisalhamento do fluxo sanguíneo, o que faz com que a 
velocidade de passagem dos leucócitos pelo fluxo sanguíneo seja reduzida – 
sendo esse processo conhecido como rolamento. Esses mesmos leucócitos são 
capazes de expressar integrinas em estado de baixa afinidade, que são 
convertidas para o estado de alta afinidade quando as quimiocinas produzidas 
no local da lesão entram no vaso sanguíneo e se ligam às células endoteliais, 
onde também são expressas em grande quantidade. Essas quimiocinas 
expressas atuam diretamente sobre os leucócitos que estão no processo de 
rolamento, ativando-os e, assim, convertendo as integrinas para um estado de 
alta afinidade, o qual resultará em uma ligação forte entre os leucócitos e o 
endotélio. Com essa ligação, o processo de rolamento cessa, o citoesqueleto se 
reorganiza e os leucócitos se espalham pela superfície endotelial, ocorrendo sua 
 
 
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passagem através das paredes dos vasos, num processo conhecido como 
diapedese. Já no tecido conjuntivo extravascular, estes leucócitos são capazes 
de aderir à matriz extravascular através da ligação das moléculas de adesão. 
Em geral, o tipo de leucócito que migra para o espaço extracelular varia de 
acordo com a duração da resposta inflamatória e com o agente causador da 
lesão. Entretanto, na maioria das respostas inflamatórias agudas, os neutrófilos 
predominam no infiltrado inflamatório durante as primeiras 6 até as primeiras 24 
horas. Após este período, em até 48 horas os neutrófilos são substituídos pelos 
monócitos, exceto nas infecções virais, em que as primeiras células a chegar 
são os linfócitos, e em algumas reações de hipersensibilidade, em que as 
primeiras células a chegar na lesão são os eosinófilos (Cruvinel et al., 2010; 
Isaac et al., 2010; Kumar et al., 2013; Brasileiro Filho, 2016). 
Após o extravasamento, os leucócitos migram em direção ao local da 
lesão orientados por um estímulo químico (quimiotaxia). E, todos os granulócitos, 
monócitos e, em menor extensão, os linfócitos respondem ao estímulo 
quimiotáxico. No entanto, apresentam diferentes taxas de velocidade. Entre os 
agentes quimiotáxicos, os mais comuns são os produtos bacterianos, contudo 
há também, os agentes endógenos, que incluem vários mediadores químicos, 
como os componentes do sistema complemento, em especial o C5a; o 
leucotrieno B4 e as citocinas, principalmente as pertencentes à família das 
quimiocinas. Respondendo, então, a estes estímulos, os leucócitos se movem 
estendendo pseudópodes, que puxam a parte posterior da célula na direção da 
extensão. Esses leucócitos são ativados por microrganismos, produtos de 
células macróticas, complexo Ag-Ac e as citocinas. As respostas funcionais 
induzidas na ativação dos leucócitos incluem a produção dos metabólitos do 
ácido araquidônico, conhecidos como eicosanoides; degranulação e secreção 
de enzimas lisossomais; ativação do surto oxidativo; e secreção de citocinas, 
sendo que os macrófagos ativados são as principais fontes destas citocinas, 
podendo haver também a contribuição de mastócitos e outros leucócitos. 
Dessa forma, o processo final leva ao acontecimento de fagocitose e a 
liberação de enzimas pelos neutrófilos e macrófagos, eliminando os agentes 
nocivos e restaurando a função tecidual, que é o objetivo final da resposta 
inflamatória. Essa atividade final faz com que as reações decorrentes da 
resposta inflamatória também diminuam, porque os mediadores têm uma meia-
vida curta, sendo degradados após sua liberação. Além disso, existem outros 
 
 
14 
sinais que são produzidos para inibir a resposta inflamatória, como a presença 
da citocina anti-inflamatória IL-10, as lipoxinas anti-inflamatórias produzidas a 
partir da ação da fosfolipase A2 sobre os fosfolipídios, a liberação de TGH-β 
pelos macrófagos e as descargas colinérgicas que inibem a produção de TNF-α 
pelos macrófagos (Benoist e Mathis, 2002; Porth et al., 2010; Kumar et al., 2013; 
Brasileiro Filho, 2016). 
Todavia, se o estímulo agressor persistir, esses mediadores são 
rapidamente produzidos e os fatores inibitórios da resposta inflamatória são 
reduzidos, ocorrendo a continuação do processo inflamatório, porém agora na 
fase crônica. Não existe um intervalo de tempo exato para definir quando a 
inflamação deixa de ser aguda e torna-se uma inflamação crônica, mas são 
considerados os processos que duram mais de seis meses como inflamações 
crônicas. Já do ponto de vista morfológico, considera-se como valor referencial 
de início da inflamação crônica um período aproximado de 12 semanas. 
Quando há esse prolongamento da resposta inflamatória, o sistema 
imunológico atua de forma menos controlada do que na fase aguda, visto que 
não houve a eliminação do agente agressor, e a manutenção do processo 
inflamatório pode causar danos graves aos tecidos. 
Esse processo inflamatório é caracterizado por quatro características 
principais: angiogênese; proliferação de células de defesa, principalmente 
leucócitos mononucleares que diferenciam essa fase da inflamação aguda; 
fibrogênese (formação de cicatriz); e lesão tecidual mais acentuada. A 
inflamação crônica é dividida em específica e não específica. Na resposta não 
específica, há a formação de um tecido de granulação, uma estrutura que 
apresenta formação de vasos (angiogênese) e células fagocíticas, incluindo 
macrófagos, histiócitos e alguns fibroblastos. Já na resposta inflamatória 
específica, há formação de granuloma, que é um tipo especial de inflamação 
crônica caracterizado pelo acúmulo de células mononucleares como linfócitos, 
plasmócitos, macrófagos, histiócitos (macrófagos inativos) e macrófagos 
modificados, conhecidos como células epitelioides. Estes deixam de ser células 
fagocíticas e passam a exercer a função secretora. Nesse tipo de inflamação os 
macrófagos se unem e formam células gigantes e multinucleadas, como as 
células de Langerhans, presentes principalmente na tuberculose. Estes 
granulomas têm o objetivo de circundar o agente agressor a fim de evitar que a 
inflamação se dissemine, atingindo os tecidos sadios. 
 
 
15 
 
Os granulomas são classificados em imunogênicos e não imunogênicos: 
• Granuloma imunogênico: a formação deste tipo de granuloma inclui a 
presença de antígeno biológico (microrganismo) de difícil eliminação. 
Neste tipo de granulomas estão presentes linfócitos T, macrófagos, 
células gigantes e células epitelioides. A formação deste granuloma é 
comum na tuberculose, hanseníase, sífilis, sarcoidose e doença de Crohn. 
No caso da tuberculose, o granuloma é conhecido por granuloma 
tuberculoide, caracterizando-se por conter um halo linfocitário, bem como 
células epitelioides, células gigantes de Langerhans e, principalmente, por 
apresentar necrose caseosa, que acontece quando há apoptosede 
macrófagos infectados e ativação de linfócitos T. 
• Granuloma não imunogênico: também conhecido como granuloma de 
corpo estranho, neste caso, há a presença de substâncias inertes e de 
difícil eliminação por fagocitose, como fios de sutura, fibras de algodão, 
entre outros. Nos granulomas de corpo estranho, as células epitelioides 
e as células gigantes circundam o antígeno na tentativa de eliminá-lo. Não 
há a participação de linfócitos T (Daldon e Arruda, 2007; Porth et al., 2010; 
Kumar et al., 2013; Brasileiro Filho, 2016). 
NA PRÁTICA 
 De acordo com o que estudamos nesta aula, a partir de uma lesão celular 
e/ou tecidual, inúmeros mecanismos são ativados a fim de recuperar a função 
normal do organismo. 
 Com base nos conhecimentos adquiridos e em literatura apropriada, 
elabore um mapa mental relacionando a presença dos eicosanoides com os 
mecanismos de resposta inflamatória. 
FINALIZANDO 
 Nesta aula, vimos que, quando o organismo sofre uma lesão ou dano 
tecidual, a primeira linha de defesa é a resposta inflamatória, que é caracterizada 
por envolver componentes vasculares, celulares e uma diversidade de 
substâncias solúveis, além de induzir sinais clínicos bastante característicos, 
como rubor, calor, edema, dor e prejuízo funcional. Entretanto, para que a 
 
 
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resposta seja possível, há a ativação de inúmeros sistemas bioquímicos, como 
a cascata do sistema complemento, a cascata da coagulação, a via de 
metabolização do ácido araquidônico e o sistema cinina-calicreína, havendo a 
formação e/ou liberação dos mediadores da resposta inflamatória. Entre os 
mediadores da resposta inflamatória estão os eicosanoides, uma classe formada 
a partir do ácido araquidônico, e cujos produtos são capazes de influenciar uma 
série de processos biológicos, entre os quais a inflamação e a hemostasia. Estas 
substâncias são formadas por duas vias distintas: a via da cicloxigenase 
(prostaglandinas e tromboxanos) e a via da lipoxigenase (leucotrienos e 
lipoxinas). A partir da síntese e/ou liberação destes mediadores, podem ser 
observados os fenômenos inflamatórios, que seguem uma ordem específica, 
que evolui para a cura da lesão ou necrose. E, ao mesmo tempo, o organismo 
responde aos fenômenos inflamatórios com uma série de reações que induzem 
a uma resposta inflamatória, a qual pode evoluir para cura ou para a necrose 
celular ou tecidual. 
 
 
 
17 
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