Síntese, liberação e ação da insulina

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Diabetes
SÍNTESE DE INSULINA
A insulina é sintetizada no pâncreas (principal glândula exócrina) dentro das células (que constitiu 60-80% de todas as células) das ilhotas de Langerhans (parte endócrina do pâncreas).
A molécula precursora pré-proinsulina (110 aa), produzida no Retículo Endoplasmático Rugoso, é lisada no Complexo de Golgi, formando a proinsulina (86 aa). Esta proinsulina, pela ação de endopeptidases, sofre remoção da porção central da molécula (C- peptídeo), a partir das extremidades C-e N-terminal, formando 02 polipeptídeos, chamados de cadeias B e A. Estas, por fim, são unidas por pontes dissulfeto formando a insulina (51 aa).
LIBERAÇÃO DE INSULINA
A glicose da circulação sanguínea entra nas células  por interação com transportador de glicose GLUT 02. Ao entrar, esta passa no ciclo glicolítico, produzindo, por oxidação enzimática (com hexoquinases), várias moléculas de ATP.
Com a alta concentração de ATP intracelular, ocorre abertura dos canais de K+ ATP-dependente, causando despolarização celular. Nesta, os canais de Ca2+ voltagem-dependentes abrem, aumentando o influxos do cálcio para o meio intracelular.
A maior quantidade de cálcio, por sua vez, provoca a liberação da insulina previamente sintetizada, armazenada em vesículas secretoras no citoesqueleto celular.
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DE INSULINA
A secreção de insulina é regulada por:
Nutrientes (principalmente glicose) na circulação sanguínea: estímulo.
Hormônios gastrintestinais, como peptídeo gastrointestinal inibitório (GIP), peptídeo glucagon-like (GLP1), gastrina, secretina, colecistocinina, VIP: estímulo
 Sistema nervoso autônomo:
 • Colinérgico: estimulo.
 • Adrenérgico alfa 2: inibe.
 • Adrenérgico beta 2: estimulo.
RECEPTORES DE INSULINA
A ação da insulina inicia-se pela sua ligação ao receptor de membrana plasmática. Este receptor está presente em praticamente todos os tecidos dos mamíferos, mas suas concentrações variam desde 40 receptores nos eritrócitos circulantes até mais de 200.000 nas células adiposas e hepáticas.
O receptor é uma glicoproteína heterotetramérica constituída por 2 sub-unidades alfa e duas β, unidas por ligações dissulfeto. A sub- unidade alfa é inteiramente extracelular e contém o sítio de ligação da insulina. A sub-unidade β é transmembrânica e possui atividade tirosina quinase intrínseca, sendo responsável pela transmissão do sinal.
SINALIZAÇÃO DA INSULINA
A autofosforilação do receptor de insulina (pela atividade quinase intrínseca), faz com que ocorra a fosforilação de substratos protéicos intracelulares, como o substrato-1 do receptor de insulina (IRS-1). IRS-1 fosforilado associa-se a enzima PI3-quinase, transmitindo, desta maneira, o sinal insulínico.
Desta forma, a fosforilação desses substratos permite a interação com diversas proteínas adaptadoras ou com atividade enzimática, caracterizando o efeito pleiotrópico da insulina.
TRANSPORTE DE GLICOSE
Após a ligação da insulina com o seu receptor, ocorre indução da fosforilação de substratos, como a IRS-1 e ativação da PI3-quinase. Esta enzima provova a fosforilação do transportador de glicose GLUT 4, presente no citoplasma da célula.
GLUT 4, após fosforilação, se movimenta até a membrana, permitindo a captação e entrada de glicose do meio extra para o intracelular.
GLUT 4 está presente no músculo esquelético, tecido adiposo e músculo cardíaco.
PRINCIPAIS AÇÕES DA INSULINA
Rápidas: captação de glicose tecido adiposo e músculo esquelético;
Intermediárias: 
aumento da síntese de proteínas; 
inibição da degradação de proteínas; 
ativação da glicogênio sintase e de enzimas da via glicolítica;
 inibição da gliconeogênese.
 Lentas: 
síntese de ácido nucléicos, crescimento e diferenciação celular; 
 aumento de enzimas lipogênicas e outras enzimas.
AUTOATIVAÇÃO AUTÓCRINA POSITIVA
A insulina liga-se aos receptores na superfície das células beta e induz a fosforilação em resíduos tirosina destes dos substratos IRS- 1/2 (34) e PHAS-I.
Sob estímulo de concentração máxima de glicose, a produção do fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato (PIP3), o principal produto de ativação da PI 3-quinase, coincide com a fase inicial do pico de secreção de insulina em ilhotas e células β clonais secretoras de insulina.
Assim, parece haver ativação autócrina pela própria insulina secretada nas células β.
DIABETES
 É um grupo de doenças metabólicas caracterizadas por hiperglicemia e associadas a complicações, disfunções e insuficiência de vários órgãos, especialmente olhos, rins, nervos, cérebro, coração e vasos sanguíneos.
Pode resultar de defeiros da secreção e/ou ação da insulina, resistência a insulina, distúrbios da insulina, destruição das células beta do pâncreas, entre outros.
SINTOMAS CLASSICOS 
DIABETES TIPO 1
 Doença autoimune das células do pâncreas, levando a sua destruição (tipo 1A): anticorpos contra componentes das células  (anti-ilhotas).o Perda das células o Deficiência absoluta de insulina Causa grandes transtornos metabólicos com brusca instalação de sintomas. Pré-disposição genética. Desencadeada por fatores ambientais.
ASPECTO CLÍNICO
Início acontece antes dos 20 anos; Pacientes apresentam peso normal; Ocorre:  Diminuição da produção de insulina;  Presença de anticorpos anticélulas das ilhotas;  Cetoacidose comum;  Sintomas clássicos: polidipsia, poliúria, polifagia, perda de peso e fraqueza.
DIABETES TIPO 2
Resistência à insulina:  redução do número de receptores;  comprometimento da sinalização pós-receptor;  redução da síntese e translocação de GLUT 4 nos músculos e tecido adiposo. Secreção de insulina inadequada após as refeições; Deficiência leve a moderada de insulina com a progressão da doença.
ASPECTO CLÍNICO Pode ter início em pacientes acima de 30 anos; Está diretamente relacionado com a obesidade; A concentração de insulina pode estar normal ou aumentada, podendo diminuir com a progressão da doença; Tem ausência de anticorpos anti-ilhota (não é doença autoimune); Tem cetoacidose rara; Os sintomas clássicos são menos freqüentes.
DIABETES GESTACIONAL
Na gestação normal, ocorre secreção de hormônios contra- insulínicos (lactogênio placentário humano, GH, ACTH, progesterona) e, para a manutenção da glicemia normal, são necessárias diversas adaptações metabólicas. Quando esta adaptação não acontece, ocorre uma resistência à insulina, causando hiperglicemia. Dentre as principais complicações, tem-se:  pré-eclâmpsia e eclâmpsia;  risco de diabetes tipo 2 na mãe;  óbito perinatal.
DIABETES SECUNDÁRIA
É sempre causada por outra condição (que não a genética) ou evento, por exemplo: 
 Doenças severas: fibrose cística, neoplasia maligna do pâncreas, pancreatectomia;
 Imunossupressão; 
Distúrbios Hormonais: GH, tireoidianos, cortisol, catecolaminas;
 Uso de fármacos hiperglicemiantes: bloqueadores de canais de cálcio, glicocorticóides, clonidina, diuréticos tiazídicos, bloqueadores H2, agonistas adrenérgicos β 2, etc.
FATORES DE RISCO
 Idade > 40 anos;  Obesidade; 
 Dislipidemias (HDL < 35 mg/dL e TRI > 250 mg/dL); 
 Antecedentes familiares; 
Enfermidade coronariana;
Hipertensos;
 Sedentarismo; 
Portadores de nefropatias, neuropatias e retinopatias; 
Gestantes (filhos > 4kg) ou antecedentes de partos patológicos .